L’histoire de la responsabilité des parents du fait de leur enfant entre le XVIe et le XIXe siècle est l’histoire de l’acceptation progressive de cette institution originale durant l’Ancien Régime, sa reconnaissance officielle par le Code civil en 1804, puis sa remise en cause dans les trente dernières années du XIXe siècle. La difficulté à admettre la responsabilité des parents du fait de leur enfant réside essentiellement dans la tradition pénale qui est à l’origine du droit de la responsabilité civile. La responsabilité pénale des enfants ainsi que celle de leurs parents pour un fait commis par eux sont vigoureusement combattues au moment où commence le sujet de cette étude alors pourtant que certaines coutumes admettent déjà la responsabilité civile des parents. Au cours de l’Epoque Moderne, la formulation d’un principe général de responsabilité pour faute, l’acceptation plus large du lien de causalité entre la faute de l’auteur et son dommage et la morale de l’éducation qui souligne le lien entre l’éducation des enfants et leur comportement social, sont autant de facteurs qui poussent à admettre le principe de responsabilité des parents pour faute personnelle. Le principe est confirmé par le Code civil qui en dispose dans son article 1384 alinéa 4. Soutien et sanction d’une puissance paternelle forte, application particulière du principe quasi-délictuel selon lequel chacun est responsable du dommage causé par son imprudence ou sa négligence, la responsabilité civile des parents pour faute personnelle connaît alors son apogée. La remise en cause d’une puissance paternelle forte d’une part et de la responsabilité pour faute d’autre part a conduit à une remise en cause de la responsabilité des parents à la fin du XIXe siècle. / The history of parents’s responsibility between the XVIth and the XIXth century is the history of the progressive acceptance of this institution during the three centuries before the French Revolution, its official recognition by the civil Code in 1804 and its denial at the end of XIXth century. The difficult admission of the responsability of the parents for their children is due to the penal law which is the origin of the civil liability. At the time when our study begins the penal law refuses to charge the children below a certain age and to charge the parents for something done by their children. Despite of that some local custums admit the civil liability of the parents for their children. During the three centuries before the French Revolution this responsability is progressivly accepted due to the better formulation of a general principle charging everybody to pay the consequences of their failures, to the wider allowance of the link between the fault commited and the loss resulting form this fault and at last to the moral of education enhancing the link between the parent’s education and the children behaviour. The responsability of the parents for their children is definitly recognized by the civil Code in 1804. At this stage this principle is the warantie and punishment of the strong paternal power. It is also its specific application of the law charging everybody to pay the consequences of his fault, even the fault in what he has simply neglected or failed to do. The first part of the XIXth Century is the summit of this institution. Both the rejection of a strong paternal power and of the objective fault has caused the rejection of our institution at the end of the XIXth Century.

La réparation internationale de dommages individuels est un sujet assez nouveau et peu réglementé en droit des gens. Chapitre manquant du droit de la responsabilité internationale de l’État tel qu’il a été codifié par la Commission du droit international des Nations Unies dans son Projet d’articles sur la responsabilité de l’État pour fait internationalement illicite (2001), la responsabilité internationale de l’État à l’égard de l’individu trouve dans la jurisprudence de la Cour interaméricaine des droits de l’homme un environnement salutaire à son développement. Jouissant d’une compétence large en matière de réparations conférée par l’article 63§1 de la Convention américaine des droits de l’homme, la Cour interaméricaine a développé une jurisprudence très riche et originale qui fournit un ensemble coordonné de règles et principes permettant de dégager un régime juridique de la réparation de dommages individuels dans le cadre de rapports transétatiques. L’étude du régime de réparations interaméricain permet d’identifier que ses spécificités – liées à la nature transétatique du rapport de responsabilité et à la nature grave des violations qu’on retrouve dans le contentieux régional – n’impliquent pas un détournement des règles classiques de la responsabilité internationale mais plutôt leur complétion : le régime juridique de la réparation qui se dégage de la jurisprudence de la Cour interaméricaine contribue définitivement à combler les lacunes du droit des gens ayant trait à la discipline de la réparation internationale de dommages soufferts par des personnes privées. / The international reparation of damages suffered by individuals is a relatively new subject that hasn´t received the amount of attention it deserves from international law. The international responsibility of the State towards individuals is indeed a topic missing from the Draft articles on responsibility of States for internationally wrongful acts adopted in 2001 by the United Nations International Law Commission, which was mainly featured to discipline the responsibility of a State towards another State. The jurisprudence of the Inter - American Court of Human Rights might considerably contribute to filling this important gap in the law of international responsibility. Taking advantage of its large competence to order reparation measures according to article 63§1 of the American Convention of Human Rights, the Inter-American Court has developed a substantial and original jurisprudence leading to the establishment of a legal regime on the reparation of individual damages on the basis of the international responsibility of the State. From the study of the inter -american regime on reparations, it can be inferred that its specificities – deriving from the particular character of the State responsibility towards the individual and from the seriousness of the human rights violations brought to the Court – do not lead to a diversion from the general rules on State responsibility, but rather to their completion: the legal regime of reparation that comes out from the jurisprudence of the Inter-American Court definitely contributes in filling the lacunas of international law with regards to the discipline of the international reparation of damages caused to private persons.

Le Large Hadron Collider (LHC), située au CERN, Genève, produit des collisions de protons accélérés à une énergie de 3.5 TeV depuis le 23 Novembre 2009. L’expérience ATLAS enregistre depuis des données et poursuit sa recherche de nouvelle physique à travers l’analyse de la cinématique des événements issues des collisions. L’augmentation prévue de la luminosité sur la période s’étalant de 2011 2020 apportera de nouveaux défis pour le détecteur qui doivent être considérés pour maintenir les bonnes performance de la configuration actuelle. Le détecteur interne sera le sous-détecteur le plus affecté par l’augmentation de la luminosité qui se traduira par une augmentation des dommages occasionnés par la forte radiation et par la multiplication du nombre de traces associées à chaque croisement de faisceau. Les dommages causés par l’irradiation intense entrainera une perte d’efficacité de détection et une réduction du nombre de canaux actifs. Un intense effort de Recherche et Développement (R&D) est présentement en cours pour concevoir un nouveau détecteur pixel plus tolérant aux radiations et au cumul des événements générant un grand nombre de traces à reconstruire. Un premier projet de mise-à-jour du détecteur interne, nommé Insertable B-Layer (IBL) consiste à ajouter un couche de détection entre le tube à vide du faisceau et la première couche de silicium. Le projet SLHC prévoit de remplacer l’ensemble du détecteur interne par une version améliorée plus tolérante aux radiations et aux cumuls des événements. Dans cet ouvrage, je présente une étude utilisant la simulation technologique assisté par ordinateur (TCAD) portant sur les méthodes de conception des détecteurs pixels planaires permettant de réduire les zones inactives des détecteurs et d’augmenter leurs tolérances aux radiations. Les différents modèles physiques disponible ont étés étudiés pour développer un modèle cohérent capablede prédire le fonctionnement des détecteurs pixels planaires après irradiation. La structure d’anneaux de gardes utilisée dans le détecteur interne actuel a été étudié pour obtenir de l’information sur les possible méthodes permettant de réduire l’étendu de la surface occupée par cette structure tout en conservant un fonctionnement stable tout au long de la vie du détecteur dans l’expérience ATLAS. Une campagne de mesures sur des structures pixels fut organisée pour comparer les résultats obtenue grâce à la simulation avec le comportement des structures réelles. Les paramètres de fabrication ainsi que le comportement électrique ont été mesurés et comparés aux simulations pour valider et calibrer le modèle de simulation TCAD. Un modèle a été développé pour expliquer la collection de charge excessive observée dans les détecteurs planaires en silicium lors de leur exposition a une dose extrême de radiations. Finalement, un modèle simple de digitalisation à utiliser pour la simulation de performances détecteurs pixels individuels exposés à des faisceau de haute énergie ou bien de l’ensemble du détecteur interne est présenté. Ce modèle simple permets la comparaison entre les données obtenue en faisceau test aux modèle de transport de charge inclut dans ladigitalisation. Le dommage dû à la radiation , l’amincissement et l’utilisation de structures à bords minces sont autant de structures dont les effets sur la collecte de charges affectent les performance du détecteur. Le modèle de digititalisation fut validé pour un détecteur non-irradié en comparant les résultats obtenues avec les données acquises en test faisceau de haut énergie. Le modèle validé sera utilisé pour produire la première simulation de l’IBL incluant les effets d’amincissement du substrat, de dommages dûes aux radiations et de structure dotés de bords fins. / In this work, is presented a study, using TCAD simulation, of the possible methods of designing of a planar pixel sensors by reducing their inactive area and improving their radiation hardness for use in the Insertable B-Layer (IBL) project and for SLHC upgrade phase for the ATLAS experiment. Different physical models available have been studied to develop a coherent model of radiation damage in silicon that can be used to predict silicon pixel sensor behavior after exposure to radiation. The Multi-Guard Ring Structure,a protection structure used in pixel sensor design was studied to obtain guidelines for the reduction of inactive edges detrimental to detector operation while keeping a good sensor behavior through its lifetime in the ATLAS detector. A campaign of measurement of the sensor’s process parameters and electrical behavior to validate and calibrate the TCAD simulation models and results are also presented. A model for diode charge collection in highly irradiated environment was developed to explain the high charge collection observed in highly irradiated devices. A simple planar pixel sensor digitization model to be used in test beam and full detector system is detailed. It allows for easy comparison between experimental data and prediction by the various radiation damage models available. The digitizer has been validated using test beam data for unirradiated sensors and can be used to produce the first full scale simulation of the ATLAS detector with the IBL that include sensor effects such as slim edge and thinning of the sensor.

L'opération de crédit bail est un ensemble contractuel dans lequel plusieurs contrats participent à la réalisation d'un but commun. Il s'agit du financement en vue de l'acquisition ou de la construction d'un bien mobilier ou immobilier. L'opération met en scène un contrat principal autour duquel s'agglomèrent d'autres contrats accessoires. La recherche de la sécurité étant « l'obsession » de l'établissement financier, l'opération se traduit par l'exigence par celui ci de diverses assurances dont chacune couvre un risque bien déterminé. L'assurance apparaît ainsi pour l'établissement financier comme le principal pilier sur lequel repose la sécurité du financement. « L'assurance dans l'opération de crédit bail » vise donc à étudier les différentes assurances exigées par l'établissement financier pour se protéger et protéger les intervenants à l'opération et le bien crédit baillé. Le nombre des protagonistes à l'opération, leurs intérêts souvent communs, parfois opposés, les modes de construction retenus, les techniques d'assurance utilisées complexifient l'opération. Cette thèse juge de l'efficacité de l'assurance dans le crédit-bail en appréhendant les droits et obligations des parties au crédit bail et de l'assureur. Sous le prisme de la couverture des risques de l'opération et de la survenance du sinistre, elle identifie les obstacles auxquels peuvent être confrontées les parties au crédit bail et les remèdes pour les surmonter. L'étude de l'assurance dans l'opération de crédit bail, vise ainsi à servir les intérêts pratiques des opérateurs économiques dans un double souci de sécurité et d'efficacité juridique. / The leasing transaction is a contractual package in which several contracts are involved in achieving a common goal. It is a source of funding for the acquisition or construction of a movable or immovable property. This operation features a main contract around which are established other ancillary contracts. In view of financial institutions "obsession" over security, the operation involves the requirement by the latter of various insurances each covering a specific risk. In fact, the institution considers insurance the main pillar for securing the funding."Insurance in Leasing Transactions" therefore aims to explore the various insurances required by the financial institution to protect itself as well as the other parties involved in the transaction and leased property. The number of stakeholders in the transaction; their often common, and sometimes conflicting, interests; the construction methods adopted and the insurance underwriting techniques used are likely to complicate the operation. This thesis assesses the effectiveness of the insurance in leasing by appraising the rights and obligations of the stakeholders of the leasing transaction and the insurer. In terms of hedging, the risks of the transaction and of the occurrence of the insured event, it identifies the obstacles which may be encountered by the parties to the leasing and provides solutions to overcome them. Thus, the study of insurance in leasing operations aims to serve the practical interests of the economic operators, for the sake of both security and legal efficiency.

La métamorphose du risque professionnel puise ses sources dans la mutation de la représentation du risque professionnel factuel qui a permis la consécration de la notion de maladie professionnelle. Substituée à l’accident du travail comme centre de gravité du droit des risques professionnels, elle devient le point d’impulsion d’une réflexion nouvelle du concept juridique de risque professionnel entraînant la mutation du risque professionnel pris en charge. Cette métamorphose, dans le droit de la Sécurité sociale, permet la réactivation de l’obligation de sécurité de l’employeur qui irradie le droit du travail et entraîne l’affirmation du droit à la santé et à la sécurité des travailleurs. Partant, la réparation des atteintes à la santé du travailleur est considérablement étendue. Néanmoins, cette construction se heurte à des obstacles de taille, et s’accompagne d’incohérences, qu’il faut dépasser. / The metamorphosis of occupational hazard has its sources in the mutation of the representation of factual occupational hazard that led to the consecration of the notion of occupational disease. Substituted for the occupational accident as the centre of gravity of the occupational hazards law, it becomes the impetus for a new reflection about the legal concept of occupational hazard causing the mutation of occupational hazard taken charge of. This metamorphosis in the Social Security law, allows the reactivation of the employer's duty to ensure security that radiates labour law and causes the assertion of the workers’ right to health and safety. Therefore, the compensation of damages to workers’ health is considerably extended. However, this construction is fraught with obstacles, and is accompanied by inconsistencies that must be overcome.

Les lymphocytes constituent un modèle original de cellules somatiques puisqu’ils sont capables de réactiver la télomérase lorsqu’ils sont stimulés. Nous avons montré que les lymphocytes, en culture prolongée et soumis à des stimulations itératives par la PHA, présentent une diminution progressive de l’activité télomérasique interrompue à chaque stimulation par une augmentation transitoire. Ces variations sont corrélées positivement aux variations de hTERT et de la longueur des télomères. Les foyers γ-H2AX et 53BP1 et leur localisation au niveau des télomères augmentent lors du vieillissement cellulaire. Nous montrons un dysfonctionnement des télomères au cours de la sénescence lymphocytaire in vitro résultant d’une érosion accrue des télomères et d’une diminution de l’expression des protéines qui les coiffent. Le mécanisme des variations précoces de l’expression de hTERT lors de l’activation lymphocytaire restaient à comprendre. Les conséquences du traitement des lymphocytes par différents immunosuppresseurs agissant tous de façon directe ou indirecte sur l’activation de NFAT suggéraient le rôle de NFAT dans la régulation transcriptionnelle de hTERT. Nous avons montré i) 5 éléments de réponse potentiels pour NFAT au niveau du promoteur de hTERT, ii) l’activation in vitro du promoteur de hTERT par NFAT essentiellement via un site consensus localisé dans le coeur du promoteur de hTERT en position -40 et une synergie fonctionnelle entre NFAT et SP1, iii) la liaison directe de NFAT sur le promoteur de hTERT via ce site consensus in vivo. Ainsi, NFAT1 régule la transcription de hTERT et est impliqué dans l’activation de la télomérase lors de la stimulation lymphocytaire / Lymphocytes are an example of somatic cells capable to induce telomerase activity when stimulated. We showed that lymphocytes, during long-term culture and repeated PHA stimulations, present a progressive drop in telomerase activity interrupted at each stimulation by a transitory increase. These variations are positively correlated with hTERT and telomere length variations. γ-H2AX and 53BP1 foci and their localization on telomeres increase with cell aging. We show a telomere dysfunction during in vitro lymphocyte senescence resulting from an excessive telomere shortening and a decrease in shelterin content. The mechanism involved in early variations of hTERT expression during lymphocyte activation remained to be understood. Consequences of lymphocyte treatment with different immunosuppressors, all acting directly or indirectly on NFAT activation, suggested a role for NFAT in the regulation of hTERT transcription. Five putative responsive elements for NFAT were identified in the hTERT promoter. We showed that NFAT activates in vitro the hTERT promoter mainly via a consensus site localized in the promoter core at position -40 and a functional synergy between NFAT and SP1. Furthermore, NFAT1 binds directly to the endogenous hTERT promoter via this consensus site in vivo. Thus, NFAT positively regulates the hTERT transcription and we propose its implication in telomerase activation during lymphocyte stimulation

Les systèmes d’imagerie médicale, principalement les systèmes à rayons X, sont devenus incontournables dans le diagnostic et le traitement des maladies complexes. Le générateur à rayons X fait partie des sous-systèmes critiques d’un système à rayons X. La technologie des générateurs à rayons X se complexifie et les contraintes vues par les composants augmentent. L’évaluation de la fiabilité du générateur à rayons X est par conséquent nécessaire afin d’optimiser la durée de vie de ce dernier. Dans ces travaux de thèse, une méthodologie d’évaluation de la fiabilité d’un générateur à rayons X est proposée. La méthodologie repose sur l’évaluation de la fiabilité allant du composant au système. Des essais de vieillissement sont d’abord réalisés au niveau des composants critiques du générateur afin d’identifier les mécanismes de défaillance et de construire les courbes de durée de vie permettant d’effectuer une prévision de fiabilité. Les paramètres du recueil de fiabilité FIDES ont aussi été utilisés pour construire les courbes de durée de vie des composants critiques. Une méthode de prévision de la fiabilité basée sur l’hypothèse du dommage cumulé avec la règle de Miner est proposée pour évaluer la durée de vie des composants critiques sous contraintes thermomécaniques. Cette méthode utilise les règles de comptage rainflow pour obtenir une distribution des différences de température vues par les composants critiques. Une association de fiabilité permet enfin d’estimer la durée de vie de chaque sous système du générateur à rayons X à travers ses composants critiques. / Medical imaging systems, mainly X-rays imaging systems, have become essential in the diagnosis and treatment of complex diseases. X-rays generator is one of the critical subsystems of a medical system. Its technology became more complex and constraints seen by the components increase. An assessment of X-rays generator reliability is therefore necessary to optimize its lifetime. In this thesis, a reliability assessment method of an X-rays generator is proposed. The methodology is based on the assessment of the reliability from component to system. Aging tests are first performed for X-rays generator critical components in order to identify failure mechanisms and build lifetime curves for performing reliability prediction. FIDES guide parameters were also used to construct critical components lifetime curves. A reliability prediction method based on the assumption of cumulative damage with Miner's rule is proposed to evaluate critical components lifetime under thermomechanical stresses. This method uses rainflow counting rules for the temperature cycles distribution of critical components. A reliability block diagram is finally used to estimate the lifetime of each X-ray generator subsystem through its critical components.

La situation environnementale actuelle et les prévisions y afférentes des experts,obligent à questionner l’appréhension du dommage à l’environnement par la responsabilitécivile et plus largement, des atteintes et risques d’atteintes à celui-ci.Cette réflexion porte ainsi sur les outils et mécanismes de ladite responsabilité, afin devérifier leur adaptation à ce dommage. Il s’agit d’identifier les carences du régime, et deformuler des propositions théoriques, techniques, ou pratiques, car d’importants efforts restentà fournir, tous domaines confondus, pour un droit effectif et efficace.Se trouvant à la croisée des problèmes et enjeux abordés, le secteur agroalimentairefait office de secteur-témoin, comme il en va de la responsabilité relative singulièrement à lasanté humaine, sans préjudice d’impacts autres des pollutions.Ces dommages étant majoritairement très difficiles à constater avec rigueur et àévaluer, en plus d’être onéreux à réparer –lorsqu’ils ne sont pas irréversibles–, leraisonnement suivi consiste à démontrer l’urgence de mieux adapter la responsabilité civile àceux-ci, par l’analyse de ses différents éléments, en tenant compte de la dualité qui lacaractérise. De même, il s’agit de tirer les conséquences des résultats du raisonnement, etpartant, de repenser le droit inadapté à la responsabilité civile environnementale. Il convientalors, entre autres, de tenir compte de la place plus importante à accorder à l’environnementdans nos choix sociaux ; l’approche anthropocentriste retenue tend à remettre en cause lescepticisme à l’encontre des préoccupations environnementales, et à souligner le caractèrefondamentalement transfrontalier dudit dommage. / The present environmental situation, and expert forecasting related to it, compel toquestion how tort law might be a useful vehicle of both redressing harms, offenses and risksof such to the environment, or better, anticipating them into avoiding them or limiting theirconsequences. The following thesis considers the shortcomings and adequacy of tort law’stools and mechanisms for addressing these environmental concerns. Indeed, it is particularlydifficult to even ascertain most environmental offenses and estimate their cost, particularlywith regard to irreversible harms. Thus, the reasoning demonstrates the emergency of a betteradaptation of both corresponding liability and responsibility, through their different elements,including the duality that characterizes them. Here, we then offer theoretical, technical orpractical considerations, which may be of use in navigating this route.In considering these issues, the food proceeding industry serves as a particularly usefulmodel sector for the demonstration, as it has grappled with many of the same problems andstakes, including liability for human health, without prejudice to other pollutions’ impacts.Furthermore, we aim at rethinking the ill-adapted law to consider liability andresponsibility; this requires that we learn lessons from the results of the reasoning, andmanage with the particularities of interests and actors that intervene, or the larger room thatmust be devoted to the environment in social choices. Specifically, the goal of theanthropocentric approach is to enable to overcome skepticism towards environmentalconcerns, and to underline the fact that these offenses are fundamentally borderless.

RESUME A partir de lanalyse des incidents des FSOs de type CALM Soft Yoke de Vietsovpetro aux gisements White Tiger (Tigre Blanc) et Dragon, on saperçoit du besoin de développer des structures offshore (y compris les FPSOs) installées et opérées «en sécurité» dans les conditions spéciales des états de mer du Vietnam, où apparaissent de nombreux vents violents et de fréquents typhons tropicaux. Dans le cadre de cette thèse, une recherche générale sur les systèmes dancrage des FPSO a été réalisée en considérant divers problèmes : efforts hydrodynamiques du second ordre, réponses dynamiques aléatoires des systèmes dancrage des FPSO, analyses du dommage de fatigue aléatoire et estimation de la durée de vie des lignes dancrage. Plus spécialement, une étude plus approfondie avec un nouveau concept a été proposée pour estimer la fiabilité totale dun système de lignes d'ancrage des FSPO. La fiabilité totale a été déterminée selon les conditions de mer extrêmes (ULS), elle diminue avec le temps à cause de la prise en compte de l'accumulation du dommage en fatigue des lignes d'ancrage (FLS). Dans la dernière part de thèse, cette méthode a été appliquée aux conditions de mer sévères du Vietnam, surtout dans les états limites extrêmes, prenant en compte l'accumulation du dommage en fatigue. En application numérique, deux FSOs existants au Vietnam ont été analysés. Le contenu principal des études de la thèse a également contribué à réaliser un Projet National de Recherche du Vietnam (intitulé code KC.09.15/06-10), dont lun des membres est lauteur de cette thèse./ ABSTRACT From analyzing incidents of the CALM Yoke FSOs of Vietsovpetro in the White Tiger and Dragon fields, we can identify the need to develop offshore structures (including FPSO) installed and operated in safety in most severe Vietnamese sea states, with many and frequent strong winds and tropical typhoons. In this thesis, a general research on the FPSO mooring systems has been carried out by considering various problems: second order hydrodynamic efforts, random dynamic responses of the FPSO mooring systems, analyzing random damage of fatigue and estimating the durability of the mooring lines. In particular, a thorough study with a new concept was proposed to estimate the total reliability of FSPO mooring line systems. The total reliability was estimated for extreme sea conditions (ULS), which decreases with the time due to the accumulation of the damage by fatigue of the moorings lines (FLS). In the last part of thesis, this method was applied to the severe sea conditions of Vietnam, especially considering the ultimate limit states and taking into account the accumulation of the fatigue damage. For numerical application, two FSOs existing now in Vietnam were analyzed. The main studies in this thesis have also contributed to develop a National Research Project in Vietnam (entitled code KC.09.15/06-10), in which the author acts as a research team member.

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale la plus commune et létale chez l’adulte. Malgré les avancés fulgurantes dans la dernière décennie au niveau des thérapies contre le cancer, le pronostique reste inchangé. Le manque de spécificité des traitements est la cause première de la récurrence de cette tumeur. Une meilleure compréhension au niveau des mécanismes moléculaires et biologiques de cette tumeur est impérative. La découverte des cellules souches cancéreuses (CD133+) au niveau du GBM offre une nouvelle opportunité thérapeutique contre cette tumeur. Effectivement, les cellules CD133+ seraient responsables de l’établissement, le maintien et la progression du GBM. De plus, elles sont également la cause de la résistance du GBM faces aux traitements de radiothérapies. Ces cellules représentent une cible de choix dans le but d’éradiquer le GBM. L’oncogène BMI1 a été associé à plusieurs types de tumeurs et est également essentielle au maintien de différentes populations de cellules souches normales et cancéreuses. Une forte expression de BMI1 est observée au niveau du GBM et plus précisément, un enrichissement préférentiel de cette protéine est noté au niveau des cellules CD133+. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer le rôle potentiel de BMI1 dans le maintien et la radiorésistance des cellules souches cancéreuses (CSC), CD133+ du GBM. La fonction principale de BMI1 est la régulation négative du locus INK4A/ARF. Ce locus est impliqué dans l’activation de deux voies majeurs anti-tumorales : P53 et RB. Or, la perte de BMI1 induit in vitro une diminution des capacités prolifératives, une augmentation de la différentiation et de l’apoptose, ainsi qu’une augmentation de la radiosensibilité des CSC du GBM indépendamment de la présence du locus INK4A/ARF. Effectivement, deux tumeurs sur trois possèdent une délétion de ce locus, ce qui suggère que BMI1 possède d’autre(s) cible(s) transcriptionnelle(s). Parmi ces nouvelles cibles ont retrouve la protéine P21, un régulateur négatif du cycle cellulaire. De plus, la perte de BMI1 inhibe l’établissement d’une tumeur cérébrale lors d’études de xénogreffe chez la souris NOD/SCID. Également, une nouvelle fonction de BMI1 indépendante de son activité transcriptionnel a été démontrée. Effectivement, suite à l’induction d’un bris double brin (BDB) de l’ADN, BMI1 est rapidement recruté au niveau de la lésion et influence le recrutement des protéines de reconnaissance du dommage à l’ADN. La perte de BMI1 mène à un défaut au niveau de la reconnaissance et la réparation de l’ADN, alors que sa surexpression induit plutôt une augmentation de ces mécanismes et procure une radiorésistance. Ces résultats décrivent pour la première fois l’importance de BMI1 au niveau du maintien, de l’auto-renouvellement et la radiorésistance des CSC du GBM. Ainsi, ces travaux démontrent que la protéine BMI1 représente une cible thérapeutique de choix dans le but d’éradiquer le GBM, une tumeur cérébrale létale. / Glioblastoma multiform (GBM) is the most common and lethal primary brain tumor found in adults. Despite the advances made in the field of cancer therapy in the last decade, the median survival rate remains less than a year. Therefore, a better understanding of the molecular biology of GBM will reveal the mechanisms responsible for the initiation and progression of the tumor, and allow the development of new therapeutic strategies. GBM contains a minority cell population, characterized by tumor initiating cells expressing the stem cell marker, CD133. The CD133+ GBM cells are responsible for tumor initiation, maintenance, progression and resistance to chemo/radiotherapy. The CD133+ cells represent a valuable and specific therapeutic target against GBM. The Polycomb (PcG) group family of transcriptional repressors have been involved in a vast range of cancers. The PcG protein and oncogene BMI1 is the best-characterized PcG protein. The implication of BMI1 in normal and cancer stem cell survival, self-renewal and maintenance has been thoroughly investigated. BMI1 is highly expressed in GBM and more precisely; it is enriched specifically in CD133+ cell populations. The main goal of this thesis was to elucidate the potential role of BMI1 in GBM CD133 + cancer stem cell (CSC) maintenance and radioresistance. The main function of BMI1 is to repress the expression of the genes encoded by the INK4A/ARF locus, which is implicated in the activation of two major tumor suppressor pathways, P53 and RB. However, BMI1 depletion in vitro induces a reduction in proliferation potential, as well as an increase in differentiation, apoptosis, and radiosensitivity regardless of INK4A/ARF status. Indeed, two-thirds of all tumors posses a deletion of this locus, suggesting that BMI1 regulates other targets. P21, a cell cycle regulator, was identified as a new BMI1 target. Moreover, we have observed that the loss of BMI1 inhibits the establishment of a cerebral tumor in a xenograft mouse model. In addition to transcription related activity, we identified a new transcription independent function of BMI1. After the induction of a DNA double-strand-break, BMI1 is rapidly recruited to the damage site and influences the recruitment of DNA damage response proteins. Furthermore, defects in DNA damage recognition and repair are observed after BMI1 knockdown. Consistent with these results, BMI1 overexpression induces DNA damage response and increases radioresistance potential. These results emphasize for the first time the requirement of BMI1 for the maintenance, self-renewal, and radioresistance in GBM CSC, thus providing a potential target for future therapeutic strategies against GBM.