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Determina el rol de la vitamina E en los parámetros bioquímicos y antioxidantes en ratas diabéticas. La diabetes es inducida experimentalmente con estreptozotocina (35 mg/kg de peso por v.i.p.). Los animales (n= 24) son divididos en cuatro grupos: Grupo I: Control, Grupo II: Control + Vitamina E (25 mg/día), Grupo III: Diabética y Grupo IV: Diabética + Vitamina E (25 mg/día), durante 8 semanas. Parámetros bioquímicos como glucosa, la hemoglobina glicada y perfil lipídico son evaluados, así mismo se determinan marcadores de daño oxidativo como antioxidantes totales, lipoperoxidación (TBARS) y niveles de ácido úrico. La administración de vitamina E a los animales diabéticos, muestra una reducción estadísticamente significativa (p < 0,05) para la glicemia, hemoglobina glicada y el perfil lipídico, así como también disminuyen los niveles de TBARS en suero. Concluye que el tratamiento de los animales diabéticos con vitamina E redujo la glicemia, hemoglobina glicada y el perfil lipídico, y ejerce un efecto protector contra el daño oxidativo al elevar sus niveles de antioxidantes totales.

Memoria para optar al Titulo Profesional de Médico Veterinario / La exposición de un órgano a situaciones de citotoxicidad moderada o transitoria le otorga protección frente a una nueva exposición citotóxica, lo que ha permitido el desarrollo del preacondicionamiento, proceso biológico que atenúa o elimina el daño inducido en dicho órgano por una acción citotóxica agresiva posterior. En el hígado existen situaciones clínicas, en particular la cirugía hepática bajo exclusión vascular, que involucran la Isquemia/Reperfusión (I/R), fenómeno que gatilla mecanismos que llevan a la injuria hepática, entre ellos el estrés oxidativo. Si bien niveles altos de especies pro-oxidantes derivadas del oxígeno (ROS) o del nitrógeno son deletéreas y generan daño celular, concentraciones moderadas y transitorias de ROS desempeñan un importante papel citoprotector al gatillar vías de señalización intracelular, mediadas por factores de transcripción redox-sensibles que regulan la expresión de proteínas citoprotectoras, permitiendo así reestablecer la homeostasis redox. En consecuencia, condiciones que generen en el hígado un bajo nivel de ROS (estrés oxidativo moderado) pueden gatillar procesos clave en la hepatoprotección contra el daño derivado de la I/R. Al respecto, la hormona tiroídea (L-3,3,,5-triyodotironina, T3) gatilla estrés oxidativo hepático moderado y transitorio, al ser aplicada en protocolos moderados, condición que puede preacondicionar al hígado frente a la I/R, mediante la activación de HSF-1, factor de transcripción redox-sensible que regula la expresión de Hsp-70, proteína citoprotectora. 9 Esta propuesta evaluó el preacondicionamiento hepático, otorgado por la administración de T3 (PHT), en el daño inducido por la I/R. El estudio consideró evaluar la vía de señales regulada por HSF-1 y la expresión de Hsp-70, como mecanismo hepatoprotector, utilizando ratas Sprague- Dawley tratadas con una dosis única de T3 (0.1 mg/Kg. de peso, i.p.) o volúmenes equivalentes de su vehículo (NaOH 0.1 N), y luego sometidas (48 hrs. post-T3 o NaOH) a I/R o a cirugía simulada (Sham). La I/R consistió en 60 minutos de isquemia (oclusión de la tríada hepática), seguido de 20 horas de reperfusión. En todos los grupos se evaluó (a) índices de daño hepático, (histología y niveles séricos de LDH y transaminasas GOT y GPT), (b) parámetros de estrés oxidativo hepático [contenidos totales de equivalentes de glutatión reducido (GSH) y proteínas oxidadas], (c) unión a DNA (actividad) de HSF-1 y (d) expresión de Hsp-70. La I/R no precedida de PHT (NaOH/IR), gatilló incrementos significativos en las actividades séricas de GOT, GPT y LDH, en concomitancia con marcadas alteraciones de la histología hepática (distorsión de la arquitectura, presencia de necrosis e infiltración de neutrófilos) e inducción de estrés oxidativo hepático (aumento del contenido de proteínas oxidadas y disminución del contenido total de GSH). Respecto a este grupo, la injuria hepatocelular gatillada por la I/R, disminuyó en los animales preacondicionados con T3, con normalizaciones de la histología hepática, actividades séricas de LDH y transaminasas y del estado redox hepático, señalando así el papel preacondicionante de T3 frente a la injuria hepática inducida por la I/R. 10 La I/R incrementó significativamente la actividad de HSF-1 y la expresión de Hsp70. Sin embargo, no se observó diferencias significativas entre estos 2 grupos experimentales, por lo cual se concluye que la vía de señalización celular regulada por HSF-1 no participa en la protección hepática conferida por el PHT

Programa de Doctorado en Biotecnología y Biología Experimental / Fondo de Investigaciones Sanitarias de la Seguridad Social (FISS 99/1264)

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La dieta desempeña un papel importante en la prevención de enfermedades (cáncer, enfermedad cardiovascular). El objetivo de la presente investigación fue evaluar la eficacia de un producto rico en compuestos fenólicos antioxidantes, elaborado a partir frutas rojas (uva, cereza y bayas), mediante la realización de estudios in vitro empleando cultivos celulares y estudios de intervención en humanos. El producto mostró claros efectos protectores en los ensayos en cultivos celulares, previniendo el daño oxidativo a lípidos y ADN. Por el contrario, estos efectos no se observaron de forma tan clara en los estudios de intervención en humanos. Así, en un primer estudio en un grupo de ancianos no se observaron cambios en el estado antioxidante tras 2 semanas de intervención. En un segundo estudio en un grupo de individuos jóvenes se observó una mejora del estado antioxidante de los individuos, principalmente mediante la disminución de la oxidación lipídica del suero sanguíneo. / Diet plays a key role in the protection against oxidative stress-related diseases (cancer, cardiovascular disease). The objective of the present research was to evaluate the antioxidant effectiveness of an antioxidant-rich product, made from pigmented fruits (grapes, cherries and berries). For that, cell culture assays and human intervention studies were carried out. In the cell culture assays, the product effectively protected cellular lipids and DNA from oxidative damage. Nevertheless, this protective effect was not clearly observed in vivo. In a first study in elderly subjects, a 2-week supplementation period had no effect on the antioxidant status. A second intervention study in a group of younger subjects achieved a weak improvement in the antioxidant status, which was revealed by a decrease in serum lipid peroxidation.

Los frutos secos contienen grasas insaturadas susceptibles a la oxidación, pero también contienen sustancias antioxidantes, que podrían contrarrestar su efecto pro-oxidativo. Esta tesis muestra que en ratones sanos, el consumo de piensos enriquecidos con nueces enteras o con piel de nueces, no produjo efectos adversos sobre la peroxidación lipídica plasmática, a pesar de la menor capacidad antioxidante plasmática observada, respecto al grupo control. Además, mediante un estudio clínico, aleatorizado y 12 semanas de intervención en adultos con síndrome metabólico, se observó que consumir una mezcla de frutos secos en el contexto de una dieta cardiosaludable, no produjo efectos deletéreos sobre la capacidad antioxidante, la peroxidación lipídica, ni la función endotelial, respecto al consumo de la misma dieta cardiosaludable. Además, los frutos secos podrían reducir el daño oxidativo al ADN, marcador relacionado con algunas enfermedades crónico-degenerativas. Estos resultados sugieren que consumir frutos secos contribuiría a prevenir el riesgo de enfermedades crónico-degenerativas y sus comorbilidades. / Nuts contain unsaturated fatty acids susceptible to oxidation, but also contain antioxidants, which could counteract their prooxidant effect. This thesis shows that in healthy mice, consumption of feed enriched with whole nuts or walnut skins, produced no adverse effect on plasma lipid peroxidation despite the observed lower plasma antioxidant capacity, compared to the control group. In addition, a clinical trial, 12-week randomized intervention in adults with metabolic syndrome was observed that consumption of a mixture of nuts in the context of a healthy diet did not produce deleterious effects on capcidad antioxidant, peroxidation lipid and endothelial function, in comparison with the consumption of the same healthy diet. In addition, nuts could contribute to reduce oxidative damage to DNA, oxidative marker related to the presence of some chronic degenerative diseases. These results suggest that eating nuts in the context of a healthy diet could prevent the risk of chronic degenerative disease and their comorbities.

Los PBDEs son compuestos químicos orgánicos que se usan como retardantes de llama utilizados en una amplia sección de productos industriales y de consumo. Como consecuencia de su uso comercial, los niveles de PBDEs en el medioambiente se han incrementado en las últimas décadas. Uno de los congéneres mayoritarios encontrados en muestras biológicas es el BDE-99.La mayor parte de estudios experimentales realizados hasta el momento han evaluado los efectos de los PBDEs en el desarrollo de las crías tras una exposición prenatal/perinatal pero no en adultos. Todavía falta mucha información acerca de su toxicidad, sobre todo teniendo en cuenta que se ha descrito su comportamiento como disruptores endocrinos.Se desconoce hasta el momento los mecanismos a través de los cuales los PBDEs actúan. El daño celular inducido por algunos tóxicos y/o contaminantes ambientales se manifiesta con cambios en el estado oxidativo. Por ello, los daños a nivel fisiológico derivados de la exposición a BDE-99 podrían deberse a un desequilibrio en el balance de los agentes oxidantes y mecanismos antioxidantes, así como a una interacción en la respuesta hormonal.El objetivo de este trabajo es evaluar los efectos de la exposición oral a BDE-99 sobre la función cognitiva y reproductiva en ratas macho adultas.En general, no se observan variaciones en el estado de los animales ni tampoco se aprecian alteraciones significativas en los tests de comportamiento realizados.En este estudio se observa que la exposición a BDE-99 en la edad adulta produce alteraciones en la morfología y la producción de esperma, así como alteraciones de la espermatogénesis en los túbulos seminíferos. Por otro lado se observa presencia de fagolisosomas en riñón a causa de la exposición a BDE-99. En todos los tejidos estudiados, el BDE-99 ha provocado cambios en los sistemas antioxidantes.El análisis bioquímico de orina revela cambios en actividades enzimáticas renales así como un incremento en la proteinuria. En sangre, las actividades de las transaminasas hepáticas también se alteran a causa del BDE-99. Además, se observa un descenso de los niveles de testosterona y su precursora la progesterona.Los resultados de esta tesis muestran que la exposición oral a BDE-99 provoca efectos tóxicos en ratas macho adultas que se manifiestan a través de un desequilibrio en el estado oxidativo y hormonal. Estas variaciones causan una alteración únicamente en la respuesta fisiológica reproductiva. / Polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) are used as flame retardant additives in a variety of consumer products. Brominated diphenyl ether congener BDE-99 is ubiquitous in the environment and is regarded as one of the most persistent congeners present in wildlife and humans. Experimental studies have evaluated BDE-99 effects on development and reproduction due to pre and perinatal exposure but not in adults. Moreover, previous studies have indicated effects on hormone homeostasis. Although, little is known about their potential toxicological properties.On the other hand, the mechanism through which BDE-99 causes these effects is not well elucidated. This study hypothesized that adverse physiological effects derived from BDE-99 exposure could be due to an imbalance between oxidant agents and antioxidant mechanisms as well as to an hormonal interaction.The aim of the present study was to evaluate the effects of oral BDE-99 exposure on cognitive and reproductive function in adult male rats.In general terms, no alterations on neurodevelopment tests execution were observed. BDE-99 adult exposure caused alterations in sperm morphology, sperm production as well as alterations in seminiferous tubules. Moreover, phagolysosomes in kidney were observed due to BDE-99 administration. In all studied tissues, BDE-99 caused variations in the antioxidant system.Urine biochemical analysis showed changes in renal enzymatic activities and an increase in protein content. In blood, hepatic transaminase activities were also altered by BDE-99 exposure. In addition, testosterone and progesterone levels were decreased.This doctoral thesis shows that oral BDE-99 exposure causes toxic effects in adult male rats that become apparent through an imbalance in oxidative and hormonal status. These variations cause an alteration in the reproductive function.

La utilización de plaguicidas para el cultivo del arroz en campos cercanos a humedales de gran valor ecológico como los Parques Naturales de la Albufera de Valencia y el Delta del Ebro (Tarragona) suponen un riesgo no sólo para los ecosistemas de estos Parques sino también para la pesca y acuicultura que se desarrolla en la zona. La anguila europea (Anguilla anguilla) reside en ambos hábitats y está expuesta a cantidades considerables de herbicidas tiocarbamatos como el molinato y tiobencarb. Estos plaguicidas disminuyen y oxidan los niveles del antioxidante intracelular más importante, el glutatión (GSH). Así, se ha descubierto que el principal mecanismo de toxicidad de los herbicidas tiocarbamatos es la generación de radicales libres, produciendo un estado de estrés oxidativo, que sería responsable de la anemia hemorrágica observada en las anguilas. Además, la tolerancia de las anguilas a los plaguicidas estaría mediada principalmente por la capacidad de mantener e incrementar el estado redox del glutatión. Una excesiva oxidación de éste produciría estrés oxidativo que conduciría, según la intensidad, a una muerte celular programada (apoptosis) o no (necrosis), resultando en una disfunción de los tejidos y finalmente la muerte del organismo. Un patrón similar también se encontró en una población natural de la semilla del pectínido Flexopecten flexuosus, al igual que el mejillón (Mytilus galloprovincialis) cultivado en el Delta del Ebro, que está expuesto a una variación estacional de plaguicidas, siendo el insecticida organofosforado fenitrotión el más abundante. Por otra parte, el antioxidante y precursor del glutatión, N-acetilcisteína (NAC) aumentó la supervivencia de las anguilas expuestas al plaguicida organofosforado diclorvós (que ha sido utilizado extensivamente como antiparasitario de peces) al mejorar el metabolismo del glutatión y disminuir la pérdida y oxidación de éste, además de la inhibición enzimática causada por dicho plaguicida. Mientras que la disminución de glutatión se considera un marcador bioquímico de exposición a la contaminación, el estado redox del glutatión se puede utilizar como biomarcador de efecto y susceptibilidad individual a ciertos plaguicidas u otros contaminantes que inducen estrés oxidativo en vertebrados e invertebrados acuáticos. Asimismo, el tratamiento de anguilas intoxicadas con diclorvós mediante baños de NAC aminoró la disminución y oxidación del glutatión muscular y las actividades acetilcolinesterasa y glutatión reductasa del cerebro, que son biomarcadores de neurotoxicidad y estrés oxidativo, respectivamente. Consecuentemente, la NAC mejora la recuperación de las anguilas envenenadas con plaguicidas, representando un antídoto barato y de fácil administración. / Pesticides used in rice crops near wetlands of high ecological value such as the Natural Parks of the Albufera of Valencia and the Ebro Delta (Tarragona, Spain) represent a risk not only for their ecosystems, but also for the fishing and aquaculture of the area. Thiocarbamate herbicides decreased and oxidised the levels of the most important intracellular antioxidant, glutathione, in the European eel (Anguilla anguilla). Their mechanism of toxicity was mainly through the generation of free radicals, producing an oxidative stress state that would be the responsible of the hemorrhagic anaemia observed in eels. In addition, pesticide tolerance depended principally on the individual capacity of maintaining and enhancing the glutathione redox status. An excessive oxidation produces oxidative stress, which could lead to a programmed cell death (apoptosis) or not (necrosis), depending on the intensity, resulting in tissular impairment and, eventually, the death of the organism. A similar pattern was also found in a natural population of the pectinid spat Flexopecten flexuosus and the mussel Mytilus galloprovincialis exposed to the organophosphorus insecticide fenitrothion, which is the most abundant pesticide detected in the Ebro Delta. The antioxidant and glutathione pro-drug N-acetylcysteine (NAC) improved the survival of eels exposed to the organophosphate pesticide dichlorvos (which has been extensively used against fish parasites) through enhancing the glutathione metabolism and diminishing the loss and oxidation of it, in addition to reducing the enzymatic inhibition caused by the pesticide. Although glutathione depletion is considered as a biochemical marker of exposure to pollution, the glutathione redox status can be used as a biomarker of effect and individual susceptibility to certain pesticides or other pollutants that induce oxidative stress in aquatic vertebrates and invertebrates. Moreover, treatment of dichlorvos-intoxicated eels with baths of NAC ameliorated the depletion and oxidation of muscular glutathione and the brain acetylcholinesterase and glutathione reductase activities, which are biomarkers of neurotoxicity and oxidative stress, respectively. Consequently, NAC enhances the recovery of pesticide-poisoned fish, representing an inexpensive antidote of easy administration.