Evidências sugerem o envolvimento de mecanismos de resiliência celular, estresse e de alterações epigenéticas na patofisiologia dos transtornos de humor, como o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior. Os estudos apresentados nesta tese tiveram como objetivo explorar esses mecanismos de forma translacional, partindo da avaliação da morte e sobrevivência celular até a correlação dos achados com a resposta ao tratamento. O primeiro capítulo se propôs a revisar dados da literatura com relação à progressão do TB, os quais apontam para uma série de alterações biológicas envolvendo resiliência celular em pacientes com diferentes estágios do transtorno. O segundo capítulo teve como objetivo avaliar parâmetros de morte celular em pacientes com TB, onde um aumento na frequência de células em apoptose inicial foi detectado em comparação a controles. Em seguida, considerando os efeitos potenciais dos glicocorticóides na indução de apoptose, o terceiro capítulo avaliou a atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) em pacientes com TB, seus irmãos e em controles saudáveis, além de mecanismos moleculares associados ao eixo. Nossos resultados sugerem uma disfunção do eixo HPA em pacientes associada a uma hiporresponsividade do receptor de glicocorticóide, maiores níveis da proteína ligante de FK506 de 51 kDa (FKBP51) e um aumento da metilação do gene FKBP5. Nós ainda observamos que os pacientes com maior número de episódios apresentaram uma disfunção do eixo mais pronunciada do que aqueles em estágio inicial. No quarto e último capítulo nós realizamos um estudo para verificar os mecanismos moleculares pelos quais o estresse pode induzir alterações epigenéticas envolvendo a metilação do DNA, onde descrevemos o efeito oposto das cochaperonas FKBP51 e FKBP52 sobre a fosforilação da enzima DNA metiltransferase 1 (DNMT1). Além disso, a redução da fosforilação da DNMT1 correlacionou-se com uma melhor resposta clínica ao tratamento em pacientes com transtorno depressivo maior. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a resiliência celular, a resposta ao estresse e a metilação do DNA desempenham importantes papéis na patofisiologia, progressão e resposta ao tratamento de pacientes com transtornos de humor. Novos tratamentos com alvo em mecanismos epigenéticos, na modulação do receptor de glicocorticóide e no aumento da resiliência celular devem ser priorizados em estudos futuros. / Evidence suggests the involvement of cellular resilience mechanisms, stress, and of epigenetic alterations in the patophysiology of mood disorders, such as bipolar disorder (BD) and major depressive disorder. The studies presented in this thesis aimed at exploring these mechanisms in a translational fashion, going from the assessment of cellular death and survival to the correlation of findings with the response to treatment. The first chapter aimed at reviewing data from the literature regarding the progression of BD, which point to a series of biological alterations involving cellular resilience in patients at different stages of the disorder. The second chapter aimed at assessing cell death parameters in patients with BD, in which a higher frequency of cells in early apoptosis was detected when compared to controls. In addition, considering the potential effects of glucocorticoids in the induction of apoptosis, the third chapter assessed the activity of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with BD, their siblings, and in healthy controls, in addition to the molecular mechanisms associated with the axis. Our results suggest a dysfunction of the HPA axis in patients associated with a hyporesponsiveness of the glucocorticoid receptor, increased FK506-binding protein of 51 kDa (FKBP51) levels, and increased methylation levels at the FKBP5 gene. We also noted that patients with a greater number of previous episodes presented a more pronounced dysfunction of the axis when compared to early-stage patients. In the fourth and last chapter we performed a study to verify the molecular mechanisms by which stress can induce epigenetic alterations involving DNA methylation, where we describe opposing effects of the cochaperones FKBP51 and FKBP52 on DNA methyltransferase 1 (DNMT1) phosphorylation. In addition, the reduction of DNMT1 phophorylation was correlated with a better clinical response to treatment in patients with major depressive disorder. In summary, the results of this thesis suggest that cellular resilience, response to stress and DNA methylation play key roles in the pathophysiology, progression and response to treatment in patients with mood disorders. Novel treatments targeting epigenetic mechanisms, the modulation of the glucocorticoid receptor, and enhancing cellular resilience should be prioritized in future studies.

A síndrome pós-parada cardiorrespiratória é o estado fisiopatológico pós-reanimação em pacientes que sofreram parada cardíaca, consequente do estresse oxidativo gerado pela isquemia-reperfusão. A hipotermia terapêutica leve pode reduzir o dano aos tecidos sofrido pelos pacientes pós-parada. Porém, os mecanismos pelos quais a hipotermia pode reduzir estes danos ainda precisam ser elucidados. Este estudo foi realizado em duas partes. Síndrome pós-parada cardiorrespiratória em modelo animal: 26 ratos sofreram 6 min de parada cardíaca em fibrilação ventricular e foram depois reanimados. Os animais reanimados foram eutanasiados 2, 4 e 72-h pós-parada, e comparados ao grupo controle. O volume de ejeção do ventrículo esquerdo foi reduzido 2 e 4 h pós-reanimação, e recuperado após 72 h. Os níveis de troponina-T cardíaca altamente sensível, isoprostanos e 8-hidroxiguanosina no tecido miocárdico aumentaram 2 e 4 h pós-reanimação, e foram recuperados após 72 h. No miocárdio, isoprostanos estão correlacionados positivamente aos níveis de troponina-T e inversamente com o volume de ejeção do ventrículo esquerdo. Os níveis de 8-hidroxiguanosina no miocárdio também estão correlacionados positivamente aos níveis de troponina-T e inversamente ao volume de ejeção do ventrículo esquerdo. Os resultados evidenciam que a peroxidação e o dano oxidativo ao DNA no tecido miocárdico podem estar relacionados ao dano e à disfunção do miocárdio durante as primeiras horas pós-parada cardíaca. Hipotermia terapêutica em pacientes durante a síndrome pós-parada cardiorrespiratória: Foram incluídos pacientes vítimas de parada cardíaca intra- e extra-hospitalar, internados em unidade de terapia intensiva de 2011 e 2012, para receber o tratamento padrão (n= 31) ou hipotermia terapêutica (n= 11). A hipotermia leve (32-34°C) foi induzida 4-5 h pós-reanimação durante 24 h. Dados clínicos e amostras de sangue venoso foram coletadas 6, 12, 36 e 72 h pós-parada. Os níveis séricos de malondialdeído (marcador de peroxidação lipídica), e os níveis de grupos carbonila (marcador de oxidativo em proteínas) no plasma, foram significativamente reduzidos pela hipotermia terapêutica. A atividade antioxidante das enzimas superóxido dismutase, glutationa peroxidase e glutationa-S-transferase está significativamente aumentada em eritrócitos no grupo hipotérmico. A atividade da paraoxonase está diminuída no soro de pacientes tratados com hipotermia. A atividade da enzima geradora do radical ânion superóxido xantina oxidase está diminuída 36 e 72 h pós-parada no grupo hipotérmico. Os dados mostram que a hipotermia reduz significativamente o dano oxidativo pós-parada cardiorrespiratória e, ao menos em parte, restaurou a redução das defesas antioxidantes durante a síndrome pós-parada cardiorrespiratória. / The post-cardiac resuscitation syndrome is a pathophysiologic state after the successful cardiopulmonary resuscitation in cardiac arrest patients, consequent of oxidative stress after ischemia-reperfusion. The mild hypothermia treatment may improve the tissue damage in post-cardiac arrest patients. The mechanisms involving cardiac arrest pathophysiology and hypothermia treatment are not well elucidated. The study presents two parts. Post-cardiac resuscitation syndrome in animal model: Untreated ventricular fibrillation for 6 min was induced in 26 rats followed by cardiopulmonary resuscitation. Resuscitated animals were sacrificed at 2, 4 and 72 h, and were compared to a control group. Left ventricular ejection fraction was reduced at 2 and 4 h following resuscitation, while it was similar at 72 h. Inversely, high sensitivity cardiac troponin T, isoprostanes and 8-hydroxyguanosine levels increased at 2 and 4 h post-resuscitation, while returned to baseline 72 h later. Myocardial isoprostanes were directly related to high sensitivity cardiac troponin T levels and inversely related to left ventricular ejection fraction. Myocardial 8-hydroxyguanosine, biomarker of DNA damage, were also directly related to high sensitivity cardiac troponin T levels and inversely related to left ventricular ejection fraction. The results provide evidence that lipid peroxidation and DNA oxidative damage in myocardial tissue are closely related to myocardial injury and dysfunction during the initial hours following cardiac arrest. Hypothermia treatment for post-cardiac resuscitation syndrome patients: Intensive care unit patients admitted in 2011 and 2012, victims of in-hospital or out-of-hospital cardiac arrest were screened for the study. Patients were assigned for standard care (n= 31) or therapeutic hypothermia (n= 11). Mild hypothermia (32-34°C) was induced 4-5h after successful cardiopulmonary resuscitation for 24 h. Clinical data and venous blood samples were collected 6, 12, 36 and 72 h post-cardiac arrest. Serum malondialdehyde levels (lipid peroxidation biomarker) and plasma carbonyl levels (oxidative protein damage biomarker) were decreased in hypothermic group at all time-points. The enzymatic antioxidant activities of superoxide dismutase, glutathione-S-transferase and glutathione peroxidase were increased in the hypothermic group at all time-points. Differently, the paraoxonase activity, a high-density lipoproteins antioxidant enzyme, was decreased in hypothermic group. Presented data show hypothermia treatment decreased oxidative damage and, at least in part, reduced the impairment of antioxidant defenses during post-cardiac resuscitation syndrome.

Fatores ambientais em períodos precoces do desenvolvimento podem levar a alterações persistentes no sistema nervoso central e no sistema endócrino-metabólico. O período pré-púbere é uma fase crítica do desenvolvimento, quando o encéfalo passa por diversos processos fundamentais, e intervenções ambientais durante essa fase de intensa maturação cerebral podem influenciar a susceptibilidade a doenças ou a resiliência na idade adulta. O estresse por isolamento social destaca-se como um dos mais potentes estressores durante o desenvolvimento e pode levar a alterações a longo-prazo no comportamento social e cognitivo. O estresse também pode prejudicar o metabolismo oxidativo. Outro fator ambiental importante são os alimentos ricos em carboidratos simples, os quais, por um lado, são “alimentos confortantes”, ou seja, redutores dos efeitos do estresse, mas também podem desencadear alterações no metabolismo periférico e celular neural. Com base no exposto acima, o objetivo desta tese foi investigar os efeitos do estresse por isolamento social com acesso ou não a um alimento palatável no período pré-púbere (durante o 21-28 dia pós-natal) sobre aspectos metabólicos e neuroquímicos, e investigar memória espacial e possíveis alterações celulares no córtex pré-frontal e no hipocampo de ratos juvenis e adultos. Para alcançar esse objetivo, foram avaliados consumo calórico, parâmetros metabólicos, e o neuropeptideo Y hipotalâmico em ratos jovens e adultos, verificando possíveis mudanças sexo-específicas. Também foram analisados parâmetros do metabolismo energético, do estresse oxidativo, índice de fragmentação do ADN celular e morte celular no hipocampo e no córtex pré-frontal de ratos machos juvenis e adultos. A fim de tentar verificar se as alterações encontradas no metabolismo celular poderiam afetar o comportamento, foram avaliadas a memória espacial e a atividade motora apenas de ratos adultos. Os resultados mostraram que as fêmeas, mesmo antes da puberdade, foram mais propensas a utilizar alimentos confortantes quando expostas ao estresse. Já ratos machos foram mais propensos à programação metabólica a longo-prazo, induzida pela exposição precoce ao alimento palatável, possivelmente relacionada à hipoadiponectinemia. Ambas as estruturas encefálicas estudadas, apresentaram uma programação no metabolismo celular neural a longo-prazo. O isolamento social induziu desequilíbrio entre os sistemas antioxidantes, e induziu uma redução da atividade da enzima Na+,K+-ATPase no córtex pré-frontal. A exposição precoce à dieta palatável não foi capaz de prevenir esses efeitos a longo-prazo. No hipocampo de ratos jovens, o isolamento social induziu desequilíbrio oxidativo, aumentou o potencial mitocondrial, o índice de fragmentação ao ADN e a apoptose. Diferentemente dos achados no córtex pré-frontal, o consumo da dieta palatável aumentou atividade de enzimas antioxidantes e preveniu diversos dos efeitos do estresse no hipocampo de ratos jovens. Nos ratos adultos, o isolamento social aplicado no período pré-púbere levou ao desequilíbrio oxidativo a longo-prazo. Houve também, um aumento no número de células necróticas no hipocampo desses animais. A ingestão de alimento palatável durante a exposição ao estresse atenuou alguns efeitos do estresse, incluindo as alterações nas atividades dos complexos respiratórios, no índice de fragmentação do ADN celular e no número de células necróticas. Esses efeitos podem estar relacionados com o aumento no imunoconteúdo de receptores de glicocorticoides no hipocampo, que observamos ter sido induzido pela dieta palatável. No entanto, a essa dieta induziu algumas alterações no metabolismo celular neural, per se, aumentando o índice de fragmentação ao ADN celular, o número de células em apoptose inicial e diminuindo o número de células vivas. De modo interessante, não houve diferenças com relação à memória espacial ou à atividade motora. De uma forma geral, esta tese mostrou que intervenções precoces durante o desenvolvimento do animal podem programar o metabolismo ao longo da vida. Os machos foram mais susceptíveis aos efeitos induzidos pelo consumo precoce de alimento palatável quando avaliados parâmetros do metabolismo a longo-prazo. Com relação aos achados no metabolismo neural, diferenças em resposta à exposição ao estresse e à dieta palatável foram observadas no hipocampo e no córtex pré-frontal. O hipocampo mostrou-se mais susceptível a influências de fatores ambientais precoces. Houve claros efeitos sobre o equilíbrio oxidativo e a função mitocondrial mesmo na idade adulta, muito tempo após as intervenções terem cessado; a dieta palatável foi capaz de prevenir vários dos efeitos do estresse no período pré-púbere. / to persistent changes in the central nervous system and in the endocrine-metabolic system. The pre-puberty is a critical stage of development, because the brain is undergoing many fundamental processes and functional organization. Environmental interventions during these periods of intense brain maturation may influence disease susceptibility or resilience in adulthood. Social isolation is one of the most potent stressors during development, and can lead to long-term changes in social behavior, cognitive behavior, and also changes in metabolic parameters. Another important environmental factor that may affect development are foods rich in simple carbohydrates, which are known as comfort foods, since they are able to reduce the effects of stress, however they may as well change peripheral and neural metabolism. Based on the above, the aim of this thesis was to investigate the effects of stress by social isolation in the pre-puberty (during 21-28 postnatal day), with or without the access to a palatable food, on metabolic and neurochemical aspects, and to investigate possible spatial memory and cellular changes in the prefrontal cortex and in the hippocampus of juvenile and adult rats. To achieve this goal, we evaluated caloric intake, metabolic parameters and hypothalamic neuropeptide Y in juvenile and adult rats, verifying possible sex-specific differences. Were also analyzed parameters of energy metabolism, oxidative stress, DNA fragmentation index and cell death in the hippocampus and prefrontal cortex of male juvenile and adult rats. In order to verify whether the possible alterations in cellular metabolism could affect behavior we assessed spatial memory and motor activity. With respect to metabolic parameters, we observed that females, even before puberty, were more likely to use comfort foods when exposed to stress. Male rats were more prone to the long-term metabolic programming induced by early exposure to palatable food, possibly related to hypoadiponectinemia. Both brain structures studied presented long-term alterations in neural cell metabolism. Social isolation induced imbalance between antioxidant systems, and a reduction of Na+, K+-ATPase activity in the prefrontal cortex. The palatable diet was not able to prevent these long-term effects. In the hippocampus of juveniles, social isolation induced oxidative imbalance, increased the mitochondrial potential, the DNA fragmentation index and apoptosis. Unlike the findings in the prefrontal cortex, in hippocampus the consumption of palatable diet increased activity of antioxidant enzymes and prevented many of the effects of stress in juvenile rats. In hippocampus of adult rats, social isolation in the prepubertal period led to long-term oxidative imbalance, and increased number of necrotic cells. The intake of palatable food during exposure to stress attenuated some of the effects of stress, including changes in the activities of respiratory complexes, the index of cellular DNA fragmentation and the number of necrotic cells. These effects may be related to the increased immunocontent of glucocorticoid receptors in the hippocampus induced by the palatable diet. However, this diet also induced changes per se in neural cell metabolism, including increased DNA fragmentation and apoptosis, and reduced number of live cells. Interestingly, there were no differences on spatial memory and motor activity. Generally, this thesis has shown that early interventions during the pre-pubertal period can program metabolism throughout life. Male rats were more susceptible to consumption of palatable food when long-term metabolic changes were evaluated. Differences in response to stress exposure and palatable diet were observed in hippocampus and prefrontal cortex. The hippocampus was shown to be more susceptible to influences of early environmental factors. There were clear effects on mitochondrial function and oxidative balance in the adulthood, long after the intervention had ceased; the palatable diet was able to prevent many of the effects of stress in the prepubertal period.

A menopausa leva à depleção paulatina, porém efetiva dos níveis dos hormônios sexuais – progesterona e estrogênio - na corrente sanguínea de maneira que a comunicação celular pré-existente que dependa destes hormônios se torna prejudicada. Com a menopausa as mulheres apresentam uma maior propensão a distúrbios fisiológicos decorrentes do envelhecimento. Situações de estresse oxidativo similares às observadas em mulheres durante o declínio da função hormonal do ovário podem ser obtidas experimentalmente pela ovariectomia bilateral de ratas. A busca por tratamentos alternativos que possibilitem uma melhora na qualidade de vida da mulher durante a menopausa é realmente de grande importância clinica. Entre os compostos antioxidantes mais aplicados em terapias antioxidantes está a curcumina. Objetivo geral: analisar os efeitos do tratamento com curcumina por 30 dias (nas doses de 50 e 100 mg/Kg/dia) sobre parâmetros de estresse oxidativo, bioquímicos, morfológicos e comportamentais em modelo de ovariectomia bilateral em ratas Wistar. Resultados: A ovariectomia induziu aumento no ganho de peso e gordura visceral além da atrofia uterina. Ratas OVX apresentaram elevados níveis de IL-6, LDL, colesterol total, bem como o aumento atividade da enzima AST no soro. A curcumina atenua o acúmulo de gordura visceral e IL-6 bem como as alterações do perfil lipídico. A cirurgia causou um ambiente pró-oxidante em diferentes tecidos nos animais como mostrado pelos danos a lipídios (TBARS) e a proteínas: níveis aumentados de carbonilação proteica e redução no conteúdo SH (proteico e não proteico) em soro, sangue, fígado e também nas estruturas do SNC (córtex frontal, hipocampo e estriado) foram quantificados em ratas operadas. Foram observadas alterações dos sistemas antioxidantes como nas atividades das enzimas antioxidantes SOD, CAT e GPx, sendo o potencial antioxidante não enzimático (TRAP) o parâmetro que sofreu impacto mais pronunciado pela ovariectomia. O tratamento com curcumina melhorou a capacidade antioxidante das ratas OVX, participando de maneira mais pronunciada no potencial antioxidante não enzimático de todas as estruturas analisadas. Entre as mudanças comportamentais, as ratas OVX executaram um menor número de rearings durante o teste de CA e percorreram uma distância total menor no ensaio de LCE com uma preferência de exploração pelos braços fechados em relação aos abertos. Esses resultados indicam que o modelo induziu alterações relacionadas à ansiedade em roedores. Por outro lado, ratas OVX tratadas com curcumina não apresentaram diferenças nos parâmetros acima citados quando comparadas aos animais sham, sugerindo um papel ansiolítico da curcumina durante a menopausa experimental aqui desenvolvida. Conclusão: O trabalho sugere a contribuição que o tratamento com curcumina pode exercer sobre parâmetros lipídicos, de estresse oxidativo e comportamentais de ratas OVX e sugere também a necessidade de uma maior investigação dos benefícios da curcumina para mulheres menopáusicas. / Menopausal women are more susceptible to physiological disorders due to aging. Oxidative stress situations similar to those observed in women during menopause can be obtained experimentally by bilateral ovariectomy in rats. The search for alternative treatments that enable an improvement in women's quality of life during menopause is really of great importance clinic. Among the antioxidants applied more antioxidant therapy is curcumin. Overall objective: to analyze the effects of treatment with curcumin for 30 days (at doses of 50 and 100 mg/kg/day) on parameters of oxidative stress, biochemical, morphological and behavioral model of bilateral ovariectomy in female rats. Results: ovariectomy caused an increase in weight gain and visceral fat beyond the uterine atrophy. OVX rats had elevated IL-6 levels, LDL, total cholesterol, as well as increased activity of enzyme AST in serum. Curcumin attenuates the accumulation of visceral fat and IL-6 as well as changes in the lipid profile. Surgery caused a pro-oxidative environment in various tissues in animals as shown by damage to lipids (TBARS) and proteins: increased levels of protein carbonylation and reduced SH content (protein and nonprotein) in serum, blood, liver and also in CNS (frontal cortex, hippocampus and striatum) assessed. Impaired activities of antioxidant enzymes SOD, CAT and GPx, and in TRAP were observed. TRAP was the parameter that suffered more pronounced effect by ovariectomy impact. Curcumin improved the antioxidant capacity of OVX rats, participating in a more pronounced way in the non-enzymatic reducing potential of all analyzed structures. Among behavioral changes, OVX rats performed a smaller number of rearings in the open field test and a smaller total distance traveled in EPM assay with a preference for the enclosed arms operating in relation to open. These results indicate that the model induced changes related to anxiety in rodents. OVX rats treated with curcumin showed no differences in behaviors tests when compared to sham animals, suggesting an anxiolytic role of curcumin during experimental menopause developed here. Conclusion: The work explains the contribution that treatment with curcumin may have on lipid parameters as well as oxidative stress and behavioral OVX rats, and suggests that greater investigation on the benefits of curcumin for menopausal women are claimed.

Esta tese descreve problemas relacionados com a atividade da tradução profissional de textos técnico-científicos, com destaque para os modos de percepção de profissionais e de aprendizes sobre causas e efeitos do estresse sobre sua produção. Ao enfrentar o todo do texto a traduzir, dependendo do perfil do profissional, uma série de elementos estressores pode contribuir para falhas no trabalho e até para o abandono da profissão por parte de novatos. Buscando reconhecer e descrever como profissionais e aprendizes reconhecem a natureza e a ação desses elementos estressores sobre suas atividades e como elas se manifestam, primeiro são revisados trabalhos sobre competências tradutórias, funcionalismo em tradução, linguagens e textos especializados. Após essa revisão, são trazidos dados coletados com tradutores profissionais e estudantes universitários de tradução que correspondem a traduções realizadas sob a ação de diferentes fatores de estresse, de modo a verificar efeitos concretos no texto produzido, o que torna este trabalho um estudo de caso. Os resultados obtidos mostram a percepção de um espectro múltiplo de fatores estressores que recaem sobre a atividade de tradução. Entre os fatores de estresse percebidos pelo tradutor e pelo aprendiz, a atenção intensa a vários detalhes simultaneamente e a atenção a prazos são os mais reconhecidos. A maioria dos fatores estressores subjetivamente reconhecidos por tradutores confirma-se em efeitos em suas produções examinadas, tanto de profissionais como de aprendizes. O elemento da produção que mais sofre sob o efeito do fator de distresse, conforme se observa nos desempenhos de tradutores, é a leitura, o que culmina em uma produção igualmente afetada. Ao final desta tese, serão propostas algumas soluções, ainda que parciais, para que profissionais e aprendizes, ainda em formação, possam reconhecer e enfrentar os problemas aqui tratados. Essas podem ser resumidas em: i) ter treinamento de gerenciamento de projetos/gerenciamento pessoal; ii) treinamento de editoração e gerenciamento de microempresas; iii) fazer exercícios físicos regularmente, ter boa alimentação e sono de qualidade, de modo a ter uma boa fisiologia. / This thesis describes problems related to the activity of professional translation of technical-scientific texts with an emphasis on the perception by professionals and apprentices of causes and effects of stress in their production. When facing the whole of the text to be translated, depending on the profile of the professional, a number of stressors can contribute to failures in the assignment and even quitting the profession, as it happens with novices. Seeking to recognize and to describe how professionals and apprentices recognize the nature and the action of those stress elements on their activities and how they come into action, we first review works on translator competence, functionalism in translation and specialized languages/texts. After that review, we bring some data collected with professional translators and college students of translation. Those data are composed of translations done under different stress factors so that we could verify concrete effects in the translated text; that makes this thesis a case study. The results obtained show the perception of a multiple spectrum of stressing factors that influence the production of translation. Among the stress factors perceived by translators and apprentices, the intense simultaneous attention to many details and the attention to deadlines are the most recognized factors. Most of the stressing elements subjectively recognized by translators are confirmed by effects in the examined productions both by professionals and by apprentices. The element of the production that is most influenced by distress, as can be observed in the performance of translators, in reading, which culminates in an equally affected production. At the end of this thesis, we offer some partial solutions to professionals and apprentices, who are still training, so that they can tackle the problems addressed here. Those solutions can be summarized as follows: i) having project/personal management training; ii) having desktop publishing and small business managing training; iii) practicing physical exercise regularly, feeding and sleeping well in order to have a good physiology.

Os transtornos mentais comuns (TMC) são estimados como a terceira causa mais frequente de morbidade em adultos. Estudos epidemiológicos têm demonstrado altas prevalências entre trabalhadores brasileiros, o que demonstra que os TMC são um problema de saúde pública e precisam ser melhor investigados em nosso meio. A presente tese foi desenvolvida com o objetivo de investigar a associação entre estresse no trabalho e TMC e seus sintomas em adultos da faixa etária de 35 a 74 anos. A amostra foi composta por 11755 trabalhadores civis da linha de base do ELSA-Brasil (2008-2010). Informações sobre as características sociodemográficas, hábitos de vida, autopercepção em saúde, saúde mental e características do trabalho foram referidas pelos participantes durante as entrevistas padronizadas nos Centros de Pesquisa do ELSA. Para analisar a associação entre estresse no trabalho e os desfechos em saúde mental foram utilizados modelos de regressão de Poisson com variância robusta. A prevalência observada de TMC nos homens com baixo apoio social foi de 33.2% entre aqueles com alta exigência no trabalho (alta demanda e baixo controle), 27.8% naqueles com trabalho ativo (alta demanda e alto controle), 24.3% nos com trabalho passivo (baixa demanda e baixo controle) e 14.7% nos com baixa exigência (baixa demanda e alto controle). Já entre as mulheres, esses valores foram de 52.9%. 42.5%, 39.2% e 26.6%, respectivamente. Em todas as características analisadas, os TMC foram mais frequentes entre as mulheres. Após ajustes, associações independentes foram encontradas entre os participantes com alto nível educacional e baixo apoio social combinados com alta exigência (RP = 1.95; IC 95%: 1.67-2.28), trabalho ativo (RP = 1.82; IC 95% 1.57-2.11) e trabalho passivo (RP = 1.24; IC 95% 1.05 -1.47). O trabalho ativo e a alta exigência realizados com baixo apoio social no trabalho, foram associados aos TMC em ambos os sexos. Em relação aos sintomas que constituem os TMC, os mais comuns nessa amostra foram preocupação, fadiga e distúrbio do sono, com prevalências de 37.5%, 21.8% e 28.6%, entre os homens, e 46.9%, 48.7% e 38.2%, entre as mulheres, respectivamente. As dimensões alta demanda e baixo apoio social e os quadrantes com alta exigência e trabalho ativo foram associados com os sintomas mentais comuns em ambos os sexos. Baixo controle e trabalho passivo apresentaram resultados distintos, onde os homens, em geral, não estiveram associados aos desfechos e as mulheres tiveram associações fracas. Os achados do presente estudo sustentam a hipótese de que o estresse no trabalho, avaliado a partir de características psicossociais, está associado aos transtornos mentais comuns e seus sintomas. / Common mental disorders (CMD) are estimated as the third most frequent cause of morbidity in adults. Epidemiological studies have shown high prevalence among Brazilian workers demonstrating that CMD are a public health problem and need to be further investigated in our midst. The present thesis has been developed in order to investigate the association between job strain and CMD (and its symptoms) in adults between 35-74 years old. The sample consisted of 11755 current civil workers from ELSA-Brasil baseline (2008-2010). Information about sociodemographic characteristics, lifestyle habits, self-rated general health, mental health and work characteristics were reported by the participants during standardized interviews in ELSA Research Centers. Poisson regression models were performed in order to estimate the association of job strain and mental health outcomes. The observed prevalence of CMD in men with low social support was 33.2% among those with high job strain (high demand and low control), 27.8% in those with active work (high demand and high control), 24.3% in those with passive work (low demand and low control) and 14.7% in those with low strain (low demand and high control). Among women, these values were 52.9%. 42.5%, 39.2% and 26.6%, respectively. In all characteristics, CMD were more common among women. After adjustment, independent associations were found between participants with high educational level and low social support job combined with high strain (PR = 1.95; 95% CI: 1.67 to 2.28), active job (PR = 1.82 95% CI: 1.57 to 2.11) and passive job (PR = 1.24; 95% CI: 1.05 -1.47). The high strain and the active job, performed with low social support were associated with CMD in both sexes. Regarding CMD symptoms, the most common in our sample were worry, fatigue and sleep disturbances, with prevalence of 37.5%, 21.8% and 28.6% among men and 46.9%, 48.7% and 38.2% among women, respectively. The high demand and low social support dimensions and the high strain and active job quadrants were associated with the common mental symptoms in both sexes. Low control and passive job showed distinct results where men had no associations with outcomes and women had weak associations. The findings of this study support the hypothesis that job strain, evaluated based on psychosocial characteristics, is associated with common mental disorders and its symptoms.

No presente estudo nós investigamos o efeito in vivo da injeção intraestriatal de ácido quinolínico (AQ) sobre proteínas do citoesqueleto de astrócitos e neurônios de ratos jovens 30 minutos após a infusão. Injeção intraestriatal de AQ é um modelo excitotóxico da doença de Huntington (DH). Nossos resultados mostraram que o AQ (150μmol/0.5μL) aumentou significativamente a fosforilação in vitro da subunidade de baixo peso molecular dos neurofilamentos (NF-L) e da proteina glial fibrilar ácida (GFAP) de neurônios e astrócitos, respectivamente. Este efeito foi mediado pela proteína quinase AMPc-dependente (PKA), proteina quinase C (PKC) e proteina quinase Ca2+/calmodulina-dependente II (PKCaMII). Em contraste, proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK) não foram ativadas pela infusão com AQ. Além disso, o pré-tratamento com MK-801 (0.25 mg/kg i.p), antagonista específico dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA); com o antioxidante L-NAME (60 mg\kg\day) e com o difenildisseleneto (PheSe)2 (0.625 mg\kg\dia) preveniram totalmente a hiperfosforilação induzida pelo AQ. Nós também observamos que o sítio de fosforilação Ser55 localizado no domínio N-terminal da NF-L, descrito como um sítio regulatório da associação dos NF in vivo, foi alvo da hiperfosforilação induzida pelo AQ. Este efeito foi totalmente prevenido por MK801, pelo inibidor de PKA, H89 e pelo (PheSe)2, enquanto que staurosporina, um inibidor de PKC, preveniu apenas parcialmente a fosforilação da Ser55. O inibidor de PKCaMII (KN93) e o antioxidante L-NAME não preveniram a hiperfosforilação da Ser55 pelo AQ. Portanto, nós presumimos que a hiperfosforilação da NF-LSer55 pode representar os primeiros passos na cascata fisiopatológica dos eventos deletérios exercidos pelo AQ no estriado de ratos. Nossas observações também indicam que os eventos mediados pelo receptor NMDA e por estresse oxidativo podem estar relacionados com a hiperfosforilação das proteínas do citoesqueleto observadas, com importantes implicações para as funções cerebrais. / In the present study we investigated the effect of in vivo intrastriatal injection of quinolinic acid (QA) on rat cytoskeleton proteins in astrocytes and neurons of young rats at early stages (30 min) after infusion. Intrastriatal QA injection is an excitotoxic model of Huntington´s Disease (HD). Results showed that QA (150μmol/0.5μL) significantly increased the in vitro phosphorylation of the low molecular weight neurofilament subunit (NF-L) and the glial fibrillary acidic protein (GFAP) of neurons and astrocytes, respectively. This effect was mediated by cAMP-dependent protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC) and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (PKCaMII). In contrast, mitogen activated protein kinases (MAPK) were not activated by QA infusion. Furthermore, the specific N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK-801 (0.25 mg/kg i.p), the antioxidant L-NAME (60 mg\kg\day), and diphenyldiselenide (PheSe)2 (0.625 mg\kg\day) injected prior to QA infusion totally prevented QA-induced hyperphosphorylation of cytoskeletal proteins. We also observed that QA-induced hyperphosphorylation was targeted at the Ser55 phosphorylating site on NF-L head domain, described as a regulatory site for NF assembly in vivo. This effect was fully prevented by MK801, by the PKA inhibitor H89 and by (PheSe)2, whereas staurosporine (PKC inhibitor) only partially prevented Ser55 phosphorylation. The PKCaMII inhibitor (KN93) and the antioxidant L-NAME failed to prevent the hyperphosphorylation of Ser55 by QA infusion. Therefore, we presume that QA-elicited NF-LSer55 hyperphosphorylation of the neural cytoskeleton achieved by intrastriatal QA injection could represent an early step in the pathophysiological cascade of deleterious events exerted by QA in rat striatum. Our observations also indicate that NMDA-mediated Ca2+ events and oxidative stress may be related to the altered protein cytoskeleton hyperphosphorylation observed with important implications for brain function.

Pesquisadores têm demonstrado que o estresse por contenção produz danos hipocampais e corticais, levando a consequências adversas no cérebro, como o aumento da sua vulnerabilidade a insultos. As alterações nos neurônios de córtex e hipocampo induzidas pelo estresse incluem, por exemplo, alterações nos espinhos dendríticos e na conectividade sináptica. Grande parte dos estudos que envolvem os efeitos do estresse foram conduzidos em machos, mas a resposta e adaptação ao estresse parece ser diferentes nas fêmeas. A cafeína é o estimulante mais amplamente consumido no mundo e está presente em várias fontes alimentares consumidas mundialmente, como bebidas à base de cola, barras de chocolate e refrigerantes. Estudos indicam que os efeitos agudos da cafeína e do estresse podem aumentar a expressão da citocromo oxidase, uma enzima da cadeia transportadora de elétrons mitocondrial. Por outro lado, anormalidades na cadeia respiratória têm sido identificadas em diversas doenças neurodegenerativas, e o local destes defeitos varia de acordo com os mecanismos patogênicos envolvidos em cada doença. Visto que alterações mitocondriais podem estar associadas com doenças neurodegenerativas, o objetivo deste estudo foi verificar o efeito da cafeína (1g/L) e da exposição ao estresse crônico (contenção, 5 dias por semana/ 40 dias) em parâmetros mitocondriais em hipocampo, córtex cerebral e estriado de ratos Wistar machos e fêmeas. Além disso, nós avaliamos os efeitos destes tratamentos crônicos no conteúdo de sinaptofisina e MAP2 em hipocampo. No presente estudo foi encontrado que o conteúdo de sinaptofisina e MAP2 não foi afetado pelo estresse crônico e/ou cafeína, talvez devido à adaptação. Por outro lado, o estresse e a cafeína causaram alterações sexo e estrutura-específicos nos parâmetros mitocondriais analisados neste estudo. Visto que a cafeína apresentou pequenas alterações nos parâmetros mitocondriais analisados, acreditamos que o mecanismo da neuroproteção provocado pelo consumo crônico de cafeína não está relacionado com alterações na atividade das enzimas da cadeia respiratória. / Researchers have reported that restraint stress produces hippocampal and cortical damage leading to adverse consequences on brain function which can increase the brain vulnerability to insults. The stress alterations in neurons from cortex and hippocampus include, for example, changes in dendritic spines and synaptic connectivity. Most studies on stress effects were conducted in males but the response and adaptation to stress appear to be different in females. Caffeine is the most widely consumed stimulant in the world and is present in a number of dietary sources consumed worldwide, i.e., tea, cocoa beverages, chocolate bars and soft drinks. Studies indicate that acute caffeine and stress can increase the expression of cytochrome oxidase, a mitochondrial protein. On the other hand, abnormalities of mitochondrial respiratory chain have been identified in several neurodegenerative disorders and the locus of these defects probably varies according to the pathogenic mechanisms involved in each disorder. Since mitochondrial alteration can be associated with neurodegenerative disorders, the aim of the present study was to verify the effect of caffeine (1g/L) and stress (restraint stress 5 days week/ 40 days) chronic exposition in mitochondrial parameters in hippocampus, cortex and striatum of male and female Wistar rats. Also, we evaluated the effects of these chronic treatments on synaptophysin and MAP2 content in hippocampus. We found that synaptophysin and MAP2 content was not affected by chronic stress and/or caffeine, perhaps due to adaptation. On the other hand, stress and caffeine caused a sex and structure-specific alterations in mitochondrial parameters analyzed in this study. Since caffeine presented small changes in the analyzed mitochondrial parameters, we believe that the mechanism of neuroprotection provoked by caffeine chronic consumption is not related to alterations in respiratory chain enzymes activity.

Novos tratamentos para a esquizofrenia são desejados devido a baixa resposta terapeutica dos fármacos atuais. Através de revisão sistemática da literatura e estudos anteriores realizados pelo Programa de Demências e Esquizofrenias da UFRGS, os adamantanos (memantina e amantadina), vêm mostrando-se como moléculas promissoras principalmente para pacientes refratários aos uso convencional de neurolépticos. Inicialmente são abordados os principais mecanismos neurobiológicos e fármacológicos possivelmente responsáveis pelo funcionamento da amantadina no cérebro dos pacientes tratados. O primeiro destes estudos realizados teve como objetivo avaliar o uso da amantadina em pacientes gravemente enfermos em episodio catatônico, que não foram candidatos ao tratamento através de eletroconvulsoterapia por restrição familiar. A amantadina foi capaz de, em altas doses, reverter a maioria destes quadros. Em outra fase da tese, foi realizado tratamento de ratos Wistar com amantadina, em um modelo animal de esquizofrenia. A amantadina foi capaz de reverter parcialmente os sintomas esquizofreniformes causados pelo modelo de cetamina, apesar do aumento de atividade dos complexos mitocondriais. Tambem foi realizado um estudo piloto do uso de amantadina para pacientes com esquizofrenia e predominio de sintomas negativos, como boa resposta dos pacientes selecionados. Este estudo inicial deu origem a um ensaio duplo cego randomizado controlado com placebo, que atualmemente esta em curso, com previsão de término em 2012. Como conclusões temos que a amantadina mostra-se um fármaco de propriedades únicas, que deve ser melhor investigada, tendo um papel importante para um grupo de pacientes que são refratários às medicações mais clássicas, sendo uma esperança futura para prevenir a degeneração neuronal e curso para demência nestes indivíduos refratários. / New treatments for schizophrenia are desired due to poor therapeutic response to drugs in current use. A systematic review of the literature and previous studies of our group at UFRGS discovered that the adamantanes (amantadine and memantine), are promising molecules, mainly for patients refractory to conventional use of neuroleptics. Initially in this thesis we explain the neurobiological and pharmacological mechanisms that may be responsible for the mechanism of actyon of amantadine in the brain. In the first of these studies, the objective was to evaluate the use of amantadine in critically ill patients in catatonic episode, which were not candidates for electroconvulsive treatment. Amantadine was able to reverse most of these catatonic episodes. In another phase of the thesis, we conducted a trial in Wistar rats treated with amantadine, in an animal model of schizophrenia. The Amantadina was able to partially reverse the symptoms caused by ketamine, despite an increase in mitochondrial complexes, with the significance remains unclear. It was also carried out a pilot study of the use of amantadine in patients with schizophrenia and predominantly negative symptoms, and we achieved a good response of selected patients. This initial study led to a double-blind randomized placebo controlled trial which is under way with expected completion in 2012. Finally, our findings have shown that amantadine is a drug of unique properties that should be better investigated because it has an important role in a group of patients who are refractory to more traditional medications. Amantadine could also be a future hope to prevent neuronal degeneration and a course for dementia in these refractory patients.

β–alanina é um β-aminoácido derivado da degradação da pirimidina uracila. Em altas concentrações desenvolve uma desordem muito rara da via de degradação das pirimidinas, conhecida como β–alaninemia. O acúmulo do β–aminoácido pode causar consequências bioquímicas como: depleção dos níveis de taurina, aumento de espécies reativas e excreção aumentada de GABA. Essas alterações levam a um distúrbio no desenvolvimento neurológico, contribuindo para a patologia da doença. A β–alanina também é utilzada como suplemento nutricional por atletas visando melhor desempenho físico. Em nosso estudo avaliamos o efeito in vitro e in vivo da β–alanina sobre alguns parâmetros de estresse oxidativo em córtex cerebral e cerebelo de ratos Wistar de 21 dias de idade. Os animais receberam três injeções subcutâneas de β–alanina (300 mg/Kg de peso corporal) e os controles receberam o mesmo volume de solução salina (NaCl 0.85%) em intervalos de três horas. Nos experimentos in vitro verificamos a influência de diferentes concentrações de β–alanina (0,5 e 1.0 mM), onde observamos que o β–aminoácido possui capacidade de alterar a homeostasia das enzimas antioxidantes CAT e SOD, pois em ambos tecidos estudados a atividades da CAT foi inibida e da SOD aumentada na concentração mais alta (1,0 mM). Verificamos que a β–alanina in vitro diminui a oxidação do DCFH em cerebelo e aumenta o conteúdo total de GSH em cortéx cerebral, não alterando os outros parâmetros analisados, entretanto, não foi o observado na administração aguda de β–alanina. Nos experimentos in vivo observamos que o DCFH juntamente com o conteúdo total de tióis aumentaram nos dois tecidos estudados. Não observamos diferença significativa quanto aos níveis de GSH e TBARS. O mecanismo de ação da β–alanina sobre a atividade das enzimas antioxidantes foi diferente nos dois experimentos, pois no modelo agudo a atividade da CAT aumentou, no entanto, a atividade da SOD foi inibida pela β–alanina em cortéx cerebral e cerebelo. Portanto, observamos que a β–alanina altera a atividade das enzimas antioxidantes, aumentando com isso o conteúdo de espécies reativas e gerando possivelmente estresse oxidativo. Esses achados podem contribuir em partes com as alterações neurológicas encontrada em pacientes com β–alaninemia. Além disso, os possíveis efeitos secundários da suplementação nutricional de β-alanina necessitam de mais atenção. / β–alanine is an β-amino acid derived from the degradation of pyrimidine uracil. In high concentrations develops a very rare disorder of pyrimidine degradation pathway, known as β-alaninemia. The accumulation of β-amino acid can cause biochemical consequences such as: depletion of taurine levels, increase of reactive species and increased excretion of GABA. These conditions may cause neurological disturbances, contributing to the pathology of the disease. The β-alanine is also used as a nutritional supplement by athletes seeking to improve physical performance. In this study we evaluated the in vitro and in vivo effects of β-alanine on some parameters of oxidative stress in cerebral cortex and cerebellum of 21-day-old rats. The animals received three peritoneal injections of β-alanine (300 mg /Kg of body weight) and the controls received the same volume of saline solution (NaCl 0.85%) at 3 hours intervals. In vitro experiments verified the influence of different concentrations of β-alanine (0.5 and 1.0 mM), where we observe that the β-amino acid has the ability to alter the homeostasis of enzymes SOD and CAT antioxidant, since in both tissues studied was inhibited activities of CAT and SOD increased at the highest concentration (1.0 mM). We found that the in vitro β-alanine decreases the oxidation of DCFH in cerebellum and increases the total content of GSH in cerebral cortex, without altering other parameters, however, was not observed in the acute administration of β-alanine. In vivo experiments we observed that the DCFH along with the entire content of thiols increased in both tissues studied. No significant difference in the levels of GSH and TBARS. The mechanism of action of β-alanine on the activity of the antioxidant enzymes was different in the two experiments, in acute model of CAT activity increased, however, SOD activity was inhibited by β-alanine in cerebral cortex and cerebellum. Therefore, we found that β-alanine alters the activity of enzymes antioxidants, thus increasing the content of reactive species and possibly generating oxidative stress. These findings may in part contribute to the neurological alterations found in patients with β-alaninemia. Besides, possible side effects of the nutritional supplementation of β-alanine need more attention.