Contexte: L'obésité chez les jeunes représente aujourd’hui un problème de santé publique à l’échelle mondiale. Afin d’identifier des cibles potentielles pour des stratégies populationnelles de prévention, les liens entre les caractéristiques du voisinage, l’obésité chez les jeunes et les habitudes de vie font de plus en plus l’objet d’études. Cependant, la recherche à ce jour comporte plusieurs incohérences. But: L’objectif général de cette thèse est d’étudier la contribution de différentes caractéristiques du voisinage relativement à l’obésité chez les jeunes et les habitudes de vie qui y sont associées. Les objectifs spécifiques consistent à: 1) Examiner les associations entre la présence de différents commerces d’alimentation dans les voisinages résidentiels et scolaires des enfants et leurs habitudes alimentaires; 2) Examiner comment l’exposition à certaines caractéristiques du voisinage résidentiel détermine l’obésité au niveau familial (chez le jeune, la mère et le père), ainsi que l’obésité individuelle pour chaque membre de la famille; 3) Identifier des combinaisons de facteurs de risque individuels, familiaux et du voisinage résidentiel qui prédisent le mieux l’obésité chez les jeunes, et déterminer si ces profils de facteurs de risque prédisent aussi un changement dans l’obésité après un suivi de deux ans. Méthodes: Les données proviennent de l’étude QUALITY, une cohorte québécoise de 630 jeunes, âgés de 8-10 ans au temps 1, avec une histoire d’obésité parentale. Les voisinages de 512 participants habitant la Région métropolitaine de Montréal ont été caractérisés à l’aide de : 1) données spatiales provenant du recensement et de bases de données administratives, calculées pour des zones tampons à partir du réseau routier et centrées sur le lieu de la résidence et de l’école; et 2) des observations menées par des évaluateurs dans le voisinage résidentiel. Les mesures du voisinage étudiées se rapportent aux caractéristiques de l’environnement bâti, social et alimentaire. L’obésité a été estimée aux temps 1 et 2 à l’aide de l’indice de masse corporelle (IMC) calculé à partir du poids et de la taille mesurés. Les habitudes alimentaires ont été mesurées au temps 1 à l'aide de trois rappels alimentaires. Les analyses effectuées comprennent, entres autres, des équations d'estimation généralisées, des régressions multiniveaux et des analyses prédictives basées sur des arbres de décision. Résultats: Les résultats démontrent la présence d’associations avec l’obésité chez les jeunes et les habitudes alimentaires pour certaines caractéristiques du voisinage. En particulier, la présence de dépanneurs et de restaurants-minutes dans le voisinage résidentiel et scolaire est associée avec de moins bonnes habitudes alimentaires. La présence accrue de trafic routier, ainsi qu’un faible niveau de prestige et d’urbanisation dans le voisinage résidentiel sont associés à l’obésité familiale. Enfin, les résultats montrent qu’habiter un voisinage obésogène, caractérisé par une défavorisation socioéconomique, la présence de moins de parcs et de plus de dépanneurs, prédit l'obésité chez les jeunes lorsque combiné à la présence de facteurs de risque individuels et familiaux. Conclusion: Cette thèse contribue aux écrits sur les voisinages et l’obésité chez les jeunes en considérant à la fois l'influence potentielle du voisinage résidentiel et scolaire ainsi que l’influence de l’environnement familial, en utilisant des méthodes objectives pour caractériser le voisinage et en utilisant des méthodes statistiques novatrices. Les résultats appuient en outre la notion que les efforts de prévention de l'obésité doivent cibler les multiples facteurs de risque de l'obésité chez les jeunes dans les environnements bâtis, sociaux et familiaux de ces jeunes. / Background: Childhood obesity currently poses a major public health challenge worldwide. In an attempt to identify potential targets for population-based prevention strategies, neighbourhood environments are increasingly being investigated in relation to childhood obesity and its behavioural precursors. However, research to date is largely beset by inconsistencies in findings. Purpose: The overarching goal of this thesis is to investigate the contribution of different features of neighbourhood environments in relation to obesity and antecedent behaviours in children. Specific objectives are: 1) To examine associations between children’s residential and school neighbourhood food environments and their dietary intake and behaviours; 2) To examine shared exposure to features of residential neighbourhoods in relation to obesity among family triads (child, mother, and father) and among individual family members; 3) To identify specific combinations of individual, familial, and neighbourhood risk factors that best predict obesity in children, and determine whether these risk factor profiles also predict 2-year changes in obesity. Methods: Data were drawn from the QUALITY Cohort, a Quebec-based study of 630 children aged 8-10 years at baseline with a parental history of obesity. Baseline residential neighbourhood environments of 512 participants living in the Montreal Metropolitan Area were characterised using: 1) geographically linked census and administrative data computed for road network buffers centered on the residential and school locations; and 2) in-person neighbourhood observations conducted within the participants’ residential neighbourhoods. Neighbourhood measures included characteristics of the built, social, and food services environments. Obesity was determined using the body mass index (BMI) computed from measured weight and height at baseline and at follow up. Diet was measured using three 24-hour diet recalls at baseline. Different types of analyses were used including generalised estimating equations, multilevel regressions, and recursive partitioning. Results: Findings point to specific neighbourhood features that are associated with childhood obesity and diet. Most notably, increased availability of convenience stores and fast food restaurants within residential and school neighbourhoods is associated with poorer diets among children. High street-level traffic and low neighbourhood prestige and urban development in residential neighbourhoods are associated with obesity among family triads. Lastly, findings suggest that obesogenic neighbourhood environments characterised by socioeconomic disadvantage, fewer parks, and more convenience stores jointly predict childhood obesity within unique combinations of individual and familial risk factors. Conclusion: This thesis contributes to the literature on neighbourhood environments and childhood obesity by considering the influences of both residential and school neighbourhoods as well as familial environments, by objectively characterising neighbourhoods, and by using innovative statistical approaches. Findings furthermore support the notion that obesity prevention efforts should target multiple risk factors of childhood obesity within the built, social, and family environments of children.

Objectif. Décrire les attitudes et habitudes de Canadiens relativement à la préparation des aliments à la maison et au repas familial, afin de saisir les motivations à exploiter lors de la promotion de ces habitudes. Méthodes. Un sondage électronique de 39 questions à choix multiples a été placé sur le site des Diététistes du Canada du 16 novembre au 22 décembre 2006. Les énoncés analysés abordent la perception des bénéfices associés à la cuisine maison, à la planification des soupers et au repas familial, les obstacles à cuisiner, le temps de préparation et la planification des soupers, l’apprentissage de la cuisine, les sources d’idées recettes et la consommation des repas familiaux. Résultats. Au total, 4080 individus ont complété le questionnaire. Bien qu’ils croient que la cuisine maison puisse améliorer la qualité de l’alimentation et les comportements alimentaires, les répondants rencontrent plusieurs obstacles à la préparation des aliments au quotidien, parmi lesquels le manque de temps, d’énergie, d’idées et de planification. Bien qu’une majorité de Canadiens soupent en famille, il existe des écarts selon les groupes d’âge et les régions canadiennes. Conclusion. Cette étude souligne la pertinence d’élaborer des stratégies de communication pour informer les consommateurs sur les bénéfices de la cuisine maison et du repas en famille, afin de les aider à surmonter les défis associés à ces habitudes. Si les nutritionnistes sont des intervenants de choix, des collaborations interdisciplinaires sont proposées pour promouvoir une cuisine maison saine, bien planifiée, simplifiée et savourée en famille. / Objective. To describe Canadians' attitudes and habits with regard to home food preparation for family meals in order to seize the motivations to be exploited during the promotion of these habits. Methods. An electronic poll of 39 multiple-choice questions was posted on the Dieticians of Canada's website from November 16th till December 22nd, 2006. The analyzed statements cover the perception of the benefits associated with home cooking, supper planning and family meals, the barriers to cooking, the preparation time and supper planning, the development of cooking skills, sources of recipes ideas and consumption of family meals. Results. A total of 4080 individuals completed the questionnaire. Although they believe that home cooking can improve the food quality and eating habits, the participants meet several barriers to food preparation in everyday life, among which the lack of time, energy, ideas and planning. Although a majority of Canadians have family suppers, there are gaps according to age groups and Canadian regions. Conclusion. This study highlights the relevance of elaborating communications strategies to inform consumers of the benefits of home cooking and family meals in order to help them to deal with the challenges associated with these habits. If nutritionists are the best interveners, interdisciplinary collaborations are proposed to promote a healthy, well planned home cooking enjoyed with the family.

Cette thèse propose une analyse des transformations postcommunistes en Roumanie à partir d’une étude de la structuration de trajectoires familiales. La réflexion sur les itinéraires très variés de ces trajectoires familiales met en valeur les pratiques développées par les familles dans la construction de leur mode de vie quotidienne après la chute du communisme. L’approche utilisée privilégie deux axes d’analyse. Le premier vise les aspects socio-structurels concernant les cadres de la vie incluant les aspects matériels, alors que le deuxième, l’axe socio-symbolique, concerne les aspects subjectifs liés au vécu des acteurs en corrélation avec le contexte social en mutation. L’analyse est fondée sur des éléments issus de la théorie de la structuration qui ont contribué à la construction du cadre conceptuel. Elle s’appuie aussi sur la méthodologie qualitative qui comprend des récits de vie obtenus à partir des entretiens semi-dirigés réalisés avec les membres de 11 familles. Les thématiques retenues après l’analyse du corpus de données nous ont permis d’identifier des stratégies que les familles ont mises en place et les projets familiaux qui ont orienté leur parcours de vie durant la période de transition postcommuniste. Ces deux concepts révèlent des éléments liés à l’ordre général permettant ainsi la mise en évidence des tendances structurelles de la société postcommuniste. / This thesis presents an analysis of the process of post-communist transformation in Romania, through a study of the structure of family trajectories. An examination of the wide variety of family trajectories highlights the practices developed by families in rebuilding their way of life after the fall of communism. The approach adopts two axes of analysis. The first is the socio-structural framework for life including material aspects, while the second axis, the socio-symbolic axis addresses subjective aspects related to the experiences of actors within their changing social context. The analysis draws on the theory of structuration in its conceptual framework. It is also based on qualitative methodology which includes life stories obtained from semi-structured interviews conducted with members of 11 families. The themes selected after analysis of the data corpus allows us to identify strategies that families have put in place and family plans that have shaped their life course during the post-communist transition. These two concepts reveal elements related to the general order allowing the identification of structural trends of post-communist society in Romania.

La recherche des facteurs de longévité gagne en intérêt dans le contexte actuel du vieillissement de la population. De la littérature portant sur la longévité et la mortalité aux grands âges, un constat émerge : bien que les déterminants associés à la survie humaine soient multiples, l'environnement familial aurait un rôle déterminant sur la mortalité et sur l'atteinte des âges avancés. Dès lors, l'objectif de cette thèse est d'évaluer les déterminants de la survie exceptionnelle et d'examiner le rôle des aspects familiaux, en début de vie et à l'âge adulte, dans les différentiels de durée de vie. Plus spécifiquement, elle vise à : (1) examiner la similarité des âges au décès entre frères, soeurs et conjoints afin d'apprécier l'ampleur de la composante familiale de la longévité; (2) explorer, d'un point de vue intrafamilial, les conséquences à long terme sur la survie des variables non partagées issues de la petite enfance tels l'âge maternel à la reproduction, le rang de naissance et la saison de naissance; et (3) s'interroger sur le rôle protecteur ou délétère de l’environnement et du milieu familial d'origine dans l’enfance sur l'atteinte des grands âges et dans quelle mesure le statut socioéconomique parvient à médiatiser la relation. Cette analyse s'appuie sur le jumelage des recensements canadiens et des actes de décès de l’état civil québécois et emploie des données québécoises du 20e siècle issues de deux échantillons distincts : un échantillon aléatoire représentatif de la population provenant du recensement canadien de 1901 ainsi qu’un échantillon de frères et soeurs de centenaires québécois appartenant à la même cohorte. Les résultats, présentés sous forme d'articles scientifiques, ont montré, en outre, que les frères et soeurs de centenaires vivent plus longtemps que les individus appartenant aux mêmes cohortes de naissance, reflétant la contribution d'une robustesse commune, mais également celle de l'environnement partagé durant la petite enfance. Ces analyses ont également témoigné d'un avantage de survie des conjoints des centenaires, soulignant l'importance d'un même environnement à l'âge adulte (1er article). De plus, nos travaux ont mis de l'avant la contribution aux inégalités de longévité des variables biodémographiques issues de l'environnement non partagé telles que l'âge maternel à la reproduction, le rang de naissance et la saison de naissance, qui agissent et interagissent entre elles pour créer des vulnérabilités et influer sur l'atteinte des âges exceptionnels (2e article). Enfin, une approche longitudinale a permis de souligner la contribution du milieu social d'origine sur la longévité, alors que les individus issus d’un milieu socioéconomique défavorisé pour l'époque (milieu urbain, père ouvrier) vivent moins longtemps que ceux ayant vécu dans un environnement socioéconomique favorable (milieu rural, fermier), résultat d'une potentielle accumulation des avantages liée à la reproduction du statut social ou d'une programmation précoce des trajectoires de santé. L’influence est toutefois moindre pour les femmes et pour les frères de centenaires et s'exprime, dans ce cas, en partie par l'effet de la profession à l'âge adulte (3e article). / A growing body of literature has documented the multiple and complex factors and pathways through which longevity and mortality in old age may be shaped. It appears indeed that surviving to a very old age is modulated by a familial component, whether it arises from environmental or genetic confounds. The scientific debate on longevity and its determinants has put considerable interest in studying the centenarians and the role of shared early life conditions have been addressed extensively in the literature, but those two elements have rarely been mixed together. The main objective of my research thesis is to discuss some of the key factors involved in aging and longevity with a focus on the role of family determinants and shared frailty. More specifically, it aims to (1) highlight the central importance of family on exceptional longevity by examining similarity in age at death among siblings and between spouses; (2) examine whether there is a persisting effect of maternal age and birth order on exceptional survival when both variables are considered and adjusted for season of birth; and (3) investigate whether early life factors, such as the socioeconomic background, shape the course of aging and longevity and whether this association is mediated by the socioeconomic status in adulthood. Our analysis rest upon family-based samples of siblings of centenarians and controls born in Québec at the end of the 19th and the beginning of the 20th century which compile information from the Canadian Census and Quebec vital statistics registers. The results, in the form of scientific articles, have shown that siblings of centenarians lived longer compared to members of their birth cohort suggesting the existence of a genetic component to longevity. However, there is also a survival benefit for spouses of centenarians compared to the general population which implies that longevity is also modulated by the shared environment in adulthood (1st article). Furthermore, the within-family analysis has shown that elements of the unshared early life environment, such as maternal age at reproduction, birth order and season of birth, not only have an independent impact on exceptional survival but also interact with one another to create vulnerabilities for later-life mortality (2nd article). Finally, the use of a longitudinal framework engaging both biodemographic and socioeconomic factors emphasize the contribution of early life conditions in longevity inequalities both directly and indirectly through adult profession. The influence of socioeconomic conditions in childhood were stronger for men of the general population compared to brothers of centenarians and early life origin showed almost no effect for women (3rd article).

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique. / In this thesis, the impact of rs3846662 polymorphism on the alternative splicing of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) was investigated in vivo, in patients with familial hypercholesterolemia (FH) or Alzheimer disease (AD). The first manuscript addresses the issue of normalization in relative quantification of mRNA by quantitative PCR. The findings presented in this manuscript have allowed us to determine with a high level of certainty the appropriate reference genes to use for the relative quantification of HMGCR mRNA levels in blood samples (third manuscript) and postmortem brain tissues (fourth manuscript). In the second manuscript, we demonstrate through the use of three independent cohorts, namely the French Canadian population of Quebec and the two North American populations named "Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)" and "Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) ", that the AA genotype at locus rs3846662 confers significant protection against AD. Women carrying this genotype decrease their risk of AD by about 50%, and delay their age of onset of 3.6 years. For their part, individuals carrying both the APOE4 risk allele and the AA genotype have decreased levels of senile plaques and neurofibrillary tangles compared to individuals carrying both the APOE4 and HMGCR G alleles. Finally, individuals suffering from mild cognitive impairment and carrying both the APOE4 risk allele and the protective AA genotype see their risk of converting to AD drop from 76% to 27%. In the third manuscript, contrary to the model described in normal subjects, we discovered that individuals with FH carrying the AA genotype have higher levels of total cholesterol and LDL-C before treatment compared to the carriers of the G allele. This latter association is observed only in non-carriers of the APOE4 risk allele. Furthermore, women carrying the AA genotype have both an increase in total HMGCR mRNA levels and a decrease response to statin treatment. These results suggest the AA genotype has an impact not only on the alternative splicing, but also on the transcription of HMGCR. Since an exhaustive review of the literature has reveal no studies corroborating this hypothesis, our results suggest the existence of yet unknown players influencing the relationships between the AA genotype, alternative splicing and the mRNA levels of HMGCR. In the fourth manuscript, we uncovered no association between the AA genotype and Δ13 mRNA or HMGCR protein levels. This strongly suggests that the rs3846662 polymorphism is not functional in the CNS affected by AD. A thorough study of the literature enabled us to support this hypothesis since the levels of HNRNPA1, the ribonucleoprotein influenced by the allele status at rs3846662 locus, are significantly reduced in AD and aging. Accordingly, we propose that the protective effects of the AA genotype against AD may be mediated through indirect effects on the physiopathology of the disease.

Norrin is a secreted cystine-knot growth factor that plays critical roles in vascular development in the brain, retina, and cochlea, as well as the uterus. Although Norrin is unrelated to the lipid-modified morphogens Wnts, Norrin activates the canonical Wnt/β-catenin pathway by binding to receptor Frizzled4 cysteine-rich domain (Fz4-CRD) and co-receptors of low density lipoprotein receptor related protein 5/6 ectodomain (Lrp5/6-ECD) in conjunction with Tetraspanin-12 (Tspan-12). Like Wnts, Norrin has limited extracellular diffusion properties as a result of associating with heparan sulfate proteoglycans (HSPGs). Mutations lead to inherited disordered retinal vascularization diseases such as Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy and coats' disease. However, the molecular mechanism of how Norrin initiates signalling by engagement with Fz4, Lrp5/6, and HSPGs has remained unresolved. Here, novel strategies for protein production of recombinant human Norrin and Fz4-CRD as well as the complex are developed. The crystal structures of Norrin and its complex with Fz4-CRD, plus complex bound with the heparin mimic sucrose octasulphate, and unliganded structures of Fz4-CRD are presented. These structural data together with biophysical and cellular assays not only reveal the Fz4 and Lrp5/6 binding sites on distinct patches of the Norrin surface, but also indicate the HSPGs binding site on Norrin and Fz4-CRD as well as providing a framework to explain numerous disease-related mutations. Structural comparison with Xenopus Wnt8 in complex with mouse Fz8-CRD provides molecular insights for our understanding of ligand-receptor binding specificity and promiscuity, which has important implications for developing therapeutic strategies against Norrin dependent retinal disorders, and cancers caused by abnormal Wnt signaling.

Ce travail de recherche prend sa source dans mes diverses expériences professionnelles, sur plus de dix ans, en tant que psychologue clinicienne et psychanalyste en formation, exerçant avec des enfants, des adolescents, leurs familles ainsi qu’avec des adultes. Il s’agit d’une clinique particulière puisqu’elle a été recueillie au Liban, un pays qui a une histoire difficile à cerner, ponctuée de guerres et parsemée de violences. Un pays qui est marqué par un système de résonance et d’écho entre les traumas individuels et les rapports aux traumas collectifs. Cette recherche porte plus précisément sur une population bien définie puisqu’elle est exclusivement constituée d’ex-enfants, puis ex-adolescents de la guerre de 1975 à 1991 ayant vécu dans l’ex-Beyrouth-Est, puis devenus désormais adultes. Elle est aussi caractérisée par le fait qu’une fois le travail de la cure est bien avancé, j’ai pu comprendre que j’avais durant mon enfance puis mon adolescence, partagé, des tranches de vie avec mes patients. Ces moments étaient des vécus de guerre traumatiques. En effet, mes patients adultes, les parents des petits en cure et moi-même, nous-nous sommes trouvés aux mêmes endroits, et nous avons vécu aux mêmes moments, seuls, loin des adultes, les mêmes événements de guerre. Il s’agit d’une réflexion qui englobe au final, quatre générations. Je m’interroge sur la qualité du lien qui existerait entre la question des particularités du travail d’élaboration de situations de traumatismes personnels et de traumatismes familiaux au sein de thérapies d’enfants. Mon interrogation porte également sur le type d’intéraction qu’il y aurait entre le trauma spécifique du parent ex-enfant de la guerre et celui du trauma collectif propre à un pays en guerre. Comment ceci se joue-t-il dans la cure et avec le thérapeute de l’enfant (génération 1) né après la guerre ? Je m’interroge, d’une part, sur les modalités défensives des parents (génération 2) et les particularités des traumatismes personnels internes qui survenaient en écho avec des traumatismes familiaux entremêlés et emboîtés aux traumatismes cumulatifs collectifs/sociaux. D’autre part, je me questionne à propos de la psyché parentale qui me semblait figée, envahie, prisonnière d’un « entre-deux intérieur/extérieur-non-humain, fantasme/réalité », aux liens forts et inapparents qui semblaient inexistants mais desquels ils ne pouvaient pas se libérer à l’âge adulte. Je me demande si les enfants (génération 1) nés après la guerre, ne seraient pas pour leurs parents (génération 2), réduits à un symptôme ; symptôme que ces derniers n’auraient pas eu la possibilité de porter durant leur vécu infantile. L’enfant (génération 1) ne serait-il pas le porteur du « clivé parental » ? Je me demande finalement si les parents (génération 2) pourraient avoir accrédité, lors de l’entretien qui fixe le cadre, le contrat muet ou pacte suivant : « nous savons/vous savez ce que nous avons/vous avez vécu dans notre/votre enfance : on le pose là et on n’en parle pas ». Même si ce pacte n’a pas été explicité verbalement, la transmission s’établissait d’une autre manière : au-delà du langage. C’est pour cette raison qu’en confiant leur enfant, ces parents (génération 2) parvenaient enfin et pour la première fois, à confier l’enfant en eux à une personne qui « saurait », qui « serait passée par là » et qui a « les mots pour l’exprimer ». Pour essayer de répondre à mes interrogations, je tente d’introduire et d’expliquer une modalité particulière de vivre le cadre analytique : il s’agirait d’une co-construction, avec le patient d’un cadre. Ce cadre serait comme une piste de danse propice à la mise en place d’une « chorégraphie de la cure » qui permettrait à l’analyste et son patient de « danser avec la cure ». Ceci sous-entend un mouvement de rythmicité, un rapproché, un va et viens nécessaire à l’évolution.... / This research is rooted in my various professional experiences over more than a decade as a clinical psychologist and psychoanalyst in training, dealing with children, adolescents, their families as well as adults. This relates to a particular type of clinical work since the data for this study was collected in Lebanon, a country that has an elusive history, punctuated by wars and scattered violence; a country that is characterized by a resonating and echoing system between individual trauma and collective traumas. This study refers more precisely to a well-defined population, consisting exclusively of former children and adolescents of the 1975-1991 Lebanese war having lived and grown up in the former East Beirut. The study is also characterized by the fact that, once the analytic cure was well advanced, I was able to understand that I experienced, during my childhood and my adolescence, similar shared moments with my patients pertaining to traumatic experiences resulting from the war. In fact, my adult patients, the parents of the children in psychotherapy as well as myself, found ourselves as children and adolescents in the same places, experiencing the same epoche, alone, and away from adults (our parents or teachers), the same violent and destructive war events. This is a reflection that pertains to four generations. I wonder as to the quality of the links that exist between the peculiarities of the elaborative work of personal traumatic experiences and family traumas within the context of child psychotherapy. My interrogations also relate to the possible type of interaction existing between the specific trauma of the parent who is an ex-child (and ex-adolescent) of the war and the collective trauma that is specific to a country at war. I question in part the nature of the defense modalities of parents (generation 2) And the particularities of inner personal traumas that occur as an echo to family’s trauma, intertwined and interlocked with cumulative and collective social trauma. Moreover, I question why the parental psyche seems frozen, as if invaded, a prisoner “in a “no man’s land”, an undefined territory internal/external- non-human, fantasy/reality”, I also wonder about the strong, hidden links that seemed to glue up the members of a family. Those links or particular ways to live the attachment seemed, at first, apparently nonexistent but paradoxically they were extremely present in the sessions. The adults seamed unable to free themselves from this chain. I wonder if the children (generation 1) born after the war, are not, in the parental psyche (generation 2) reduced to a symptom – a symptom that the parents (generation 2) could not have had the opportunity to carry during their own childhood. Therefore, the child (generation 1) would be the bearer of "parental splitting"? I finally question the setting and wonder if the parents (generation 2) may not have accredited during our first encounter the « psychoanalytic » framework with the following dumb contract or agreement: "we know/you know what we/you have lived in our/ your childhood: we leave it aside and we do not talk about it at all. " Although the pact has not been explained verbally, transmission seemed to have been established in a « non-verbal communication. It may be for this reason that, the parents (generation 2) felt sufficiently at ease to try and place, for the first time in their lives, the suffering “child in them” in what they might have felt as being the securing, healing and soothing arms of “someone” who can be there for them; “someone” who has known what they have encountered because he is not a total stranger to their childhood experiences, “someone” who has the words and the capacity to talk about these unpleasant things; someone who may be able to express the “unspeakable experiences” with simple words ....

La transplantation d’hépatocytes représente une alternative à la transplantation hépatique pour le traitement de certaines maladies métaboliques dont l’hypercholestérolémie familiale. Les cellules souches embryonnaires (ES) et les cellules souches pluripotentes induites (iPS) humaines représentent de nouvelles sources de cellules hépatiques. Nous avons mis au point une approche de différenciation des cellules souches humaines en cellules hépatiques et généré ainsi des cellules dérivées de cellules iPS de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale. / Hepatocyte transplantation represents an alternative to liver for the treatment of metabolic diseases including familial hypercholesterolaemia. Embryonic stem cells (ES) and induced pluripotent stem cells (iPS) represent new sources of hepatic cells. We have developed an approach to differentiate human stem cells into hepatic cells and thus we have generated hepatic cells derived from iPS of familial hypercholesterolaemia patients.

La thérapie cellulaire pourrait représenter une alternative à la transplantation hépatique dans certaines pathologies comme les maladies métaboliques sévères. Toutefois, la pénurie de donneurs d’organes implique la nécessité de trouver de nouvelles sources de cellules hépatiques comme les cellules souches pluripotentes qui peuvent être amplifiées extensivement et différenciées en tout type cellulaire. Les cellules souches embryonnaires humaines (hESC) et les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSC) générées à partir des cellules somatiques de patients puis différenciées en hépatocytes représentent une source potentielle d’hépatocytes. Ces cellules permettent en outre d’envisager la transplantation d’hépatocytes autologues génétiquement modifiés comme alternative à la transplantation hépatique pour le traitement de certaines maladies génétiques du foie. L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie autosomale dominante due à des mutations dans le gène codant le Récepteur aux Low Density Lipoproteins (RLDL) qui est à l’origine d’un taux élevé de cholestérol sanguin de patients HF. Les patients homozygotes doivent épurer leur sérum par LDL-aphérèse en moyenne deux fois par mois dès le plus jeune âge pour éviter les infarctus mortels survenant dès l’enfance. Les hépatocytes différenciées à partir des iPSC de patients et leur correction in vitro, permettent d'évaluer la faisabilité de la transplantation d'hépatocytes autologues génétiquement modifiés pour le traitement de l’hypercholestérolémie familiale.Au cours du développement du foie, des hépatocytes et des cholangiocytes, les deux types de cellules épithéliales hépatiques, dérivent de progéniteurs hépatiques bipotents (les hépatoblastes). Bien que les cholangiocytes formant les canaux biliaires intrahépatiques ne représentent qu'une petite fraction de la population cellulaire totale du foie (3%), ces cellules régulent activement la composition de la bile par réabsorption des acides biliaires, un processus qui est important dans des maladies choléstatiques du foie. Dans la première partie de cette étude nous avons mis au point une approche de différenciation des cellules souches pluripotentes (hESC et hiPSC) en cholangiocytes fonctionnels. Ces cellules serviront à la modélisation des maladies génétiques touchant les cholangiocytes formant des canaux biliaires. Dans la deuxième partie, nous avons généré des iPSC spécifiques de patients HF (HF-iPSC), différenciées en hépatocytes et corrigé le défaut phénotypique par transfert lentiviral de l’ADNc codant le LDLR dans les HF-iPSC. / Cell therapy can be an alternative to liver transplantation in some cases such as severe metabolic diseases. However, the shortage of organ donors implies the need to find new sources of liver cells such as hepatocytes derived from pluripotent stem cells that can be amplified and differentiated extensively into any cell type. Human embryonic stem cells (hESC) and human induced pluripotent stem cells (hiPSC) generated from somatic cells of patients and then differentiated into hepatocytes represent a potential source of transplantable hepatocytes. These cells now make it possible to consider the transplantation of genetically modified autologous hepatocytes as an alternative to liver transplantation for the treatment of genetic diseases of the liver.Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder caused by mutations in the gene encoding the receptor for Low Density Lipoproteins (LDLR), which is the cause of high blood cholesterol in these patients. Homozygous patients should purify their serum LDL-apheresis on average twice a month starting at a young age to avoid fatal myocardial infarction occurring in childhood.Human hepatocytes differentiated from patient’s induced pluripotent stem cells (iPSCs) allow assessing the feasibility to transplant genetically modified autologous hepatocytes as treatment of familial hypercholesterolemia.During the liver development, hepatocytes and cholangiocytes, the two types of hepatic epithelial cells, derive from bipotent hepatic progenitors (hepatoblasts). Although cholangiocytes, forming intrahepatic bile ducts, represent a small fraction of the total liver cell population (3%), they actively regulate bile composition by secretion and reabsorption of bile acids, a process that is important in cholestatic liver diseases. In the first part of this study we developed an approach to differentiate pluripotent stem cells (hESC and hiPSC) into functional cholangiocytes. These cells could be used for the modeling of genetic biliary diseases. In the second part, we generated FH patient specific iPSCs (HF-iPSC), differentiated them into hepatocytes and tried to correct the disease phenotype by lentiviral introduction of LDLR cDNA cassette in HF-iPSC.

La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité aux infections virale dans des populations générales exhaustives endémiques est une approche originale en épidémiologie génétique. Nos travaux de thèse nous ont permis d’établir, dans une population endémique pour deux virus oncogènes MCPyV et HHV-8 au Cameroun et dans une population endémique pour le VHC en Egypte, plusieurs arguments forts en faveur d’une susceptibilité génétique aux infections par les virus oncogènes humains définies par la séropositivité/ séronégativité vis-à-vis du virus impliqué. Concernant l’infection par le MCPyV, dont les modes de transmission sont peu connus, nous avons mis en évidence l’existence de fortes corrélations familiales mère-enfant et entre enfants pour la séropositivité au virus, en faveur d’une transmission virale par contacts proches. Ces résultats sont similaires à ceux observés pour l’HHV-8, dans la même population, virus pour lequel la transmission par voie salivaire est l’hypothèse la plus forte. Concernant l’infection par l’HHV-8, nous avons identifié un locus majeur de prédisposition à l’infection par une analyse de ségrégation mettant un gène majeur mendélien autosomique récessif prédisposant à l’infection, suivie d’une analyse de liaison paramétrique utilisant le modèle de l’analyse de ségrégation. Concernant l’infection par le VHC, nous avons identifié par une analyse de liaison génétique un locus majeur de prédisposition à l’infection. Nous avons ensuite identifié, par une analyse d’association en génome entier sur une grande cohorte de plus de 6500 individus, trois signaux associés avec l’infection par le VHC. Par ailleurs, nous avons également réalisé une étude fine des variants du locus du gène IL28B, associés à la clairance du VHC, cohérente avec les résultats publiés au cours de nos travaux. L’identification de facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité aux infections virales oncogènes et aux cancers associés permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse à ces infections et les mécanismes intervenant depuis l’exposition virale jusqu’au développement de cancers. / The identification of genetic variants predisposing to viral infection in highly endemic general populations is an original approach in genetic epidemiology. Our work suggests a genetic control of the susceptibility to human oncogenic viruses infection, in a population in Cameroon in which MCPyV and HHV-8 are highly endemic and in an Egyptian population in which HCV is endemic. MCPyV is thought to be the etiological agent of Merkel cell carcinoma, but little is known about its distribution and modes of transmission. We provided evidence for familial aggregation of MCPyV infection status suggesting that MCPyV infection is acquired through close contact, possibly involving saliva and/or the skin, especially between young siblings and between mothers and their children. Infection with HHV-8 has been shown to display strong familial aggregation, in countries in which HHV-8 infection is endemic. Our segregation analysis provided strong evidence for a recessive major gene conferring predisposition to HHV-8 infection. The following linkage analysis identified a single region on chromosome 3p22 significantly linked to HHV-8 infection. This study provides the first evidence that HHV-8 infection in children in endemic areas has a strong genetic basis. Concerning HCV infection, we performed a linkage analysis that mapped a major locus predisposing to HCV infection in an Egyptian cohort. We then performed a genome-wide association study in more than 6500 individuals, identifying three signals associated with HCV infection. Finally we investigated the role of several IL28B SNPs in HCV spontaneous clearance in an Egyptian population. The results confirm the major role of IL28B variants in the spontaneous clearance of HCV genotype 4 infection in an Egyptian population. The identification of genetic variants predisposing to viral infection should greatly improve our understanding of the molecular mechanisms involved in the response to these infections and may also unravel new pathways for investigation in viruses-associated diseases, such as cancer.