While a relatively limited number of known oncogenes underlie a large percentage of cancers, a variety of new genes have emerged as low-frequency cancer drivers. Each of these new oncogenes represents a frontier for targeted therapy. However, the discovery of low-frequency targetable oncogenic drivers is challenging. This study focuses on the poorly understood Tyrosine kinase non-receptor-1 (TNK1), which has been reported to have both oncogenic and tumor suppressive functions. TNK1 has been identified to promote cancer cells survival and promote chemoresistance in multiple independent studies. On the other hand, whole-body constitutive deletion of TNK1 in mice caused an increase in spontaneous carcinomas and lymphomas. All in all, with no known regulatory mechanism and substrates of TNK1, the precise biological role of TNK1 is still unclear. To understand how TNK1 is regulated, we employed a proteomic approach to identify TNK1 interactors. We found out that TNK1 interacts with the phospho-binding protein 14-3-3 and this interaction is mediated by a cluster of MARK-mediated phosphorylations within the proline-rich domain. 14-3-3 binding retains TNK1 in the cytosol and maintains TNK1 in an inactive state. Release of TNK1 from 14-3-3 binding drives TNK1 to a heavy membrane fraction, where it becomes highly active. One unique feature of TNK1 is an ubiquitin association domain (UBA) on its C-terminus. Our data suggest that the UBA domain of TNK1 binds to poly-ubiquitin chains in nondiscriminatory manner. Remarkably, point mutations within the UBA that disrupt ubiquitin binding abolish TNK1 activation and oncogenic signaling, suggesting, to our knowledge, a unique UBA-centric mechanism of tyrosine kinase regulation. Finally, we used a structure-guided approach to identify a small molecule inhibiting TNK1 with high potency and selectivity. Such compound, TP-5801, inhibits TNK1 dependent STAT3 phosphorylation. TP-5801 also prolongs the survival of mice injected via tail vein with TNK1-driven Ba/F3 cells and reduces tumor burden in a subcutaneous xenograft model. In conclusion, our data reveal a mechanism of TNK1 regulation that controls its oncogenic tyrosine kinase activity and a potential strategy for TNK1 inhibition.

This diploma thesis is occupied with analysis of the keys to the maps of Landscape Atlas of the Czech Republic and the Landscape Atlas of the Slovak Republic with emphasis on their mutual comparison. This thesis based on the published general theoretical principles of cartographic production. The theoretical part concludes with a chapter that engages in the key in detail, its types, procedures, etc. Then come critical analysis and classification keys to the maps of Landscape Atlas of the CR and subsequent comparison with Landscape Atlas of the SR using objective cartographic criteria. There is observed mainly the overall clarity, completeness, graphical representation and last but not least the overall look of the keys.

Self-awareness is a complex of abilities where empathy, theory of mind (ToM) and episodic memory are attributed to a higher level. Developed for demonstrating mirror self-recognition (MSR) in chimpanzees, mirror mark test has later been commonly used to demonstrate self-awareness in animals. Self-awareness is vital in issues about animal welfare, therefore examining methods of measurement for self-awareness is relevant for improving our understanding of this welfare. Pigs make suitable candidates by representing a species of great economic importance and because knowledge about how animals experience their life and their welfare has great ethical relevance. Consequently, the aim of this study is to illustrate self-awareness in animals and methods of measurement for this, using pigs as an illustrative example. To accomplish this research was conducted using Web of Science. When mirror mark test was applied on cleaner wrasse it was concluded that it passed the test but its relation to self-awareness and ToM was denied. In Pigs knowledge about the MSR is lacking, however they have showed more complex abilities like episodic-like memory and tactical deception, the latter being related to ToM. Cleaner wrasse here represents a species possessing a morphological disability in the mirror mark test, contributing to interpretation difficulties of its demonstrated behavior. Consequently, using the test as a standardized test for self-awareness is being questioned. A gradual perspective on self-awareness can entail better knowledge about which cognitive abilities are shared among species and possibly contribute to more justifiable assessments concerning the welfare of pigs and other farm animals.

Mitt förslag till det nya badhuset i Västertorp inkluderar och programmerar parken, och gör den till en plats som är tillgänglig och välkomnande, och som på samma gång skyddar mot ljud och buller från motorvägen. Ett bullerskydd i form av en jordvägg reser sig bredvid det befintliga cykelstråket som går parallellt med E4:an. Norr om denna breder sig ett taklandskap med växtlighet ut, med möjlighet för fotgängare att korsa platsen hur man vill, i alla riktningar. En basketplan och ett utomhusgym förväntas ge mer liv till parken, tillsammans med gröna ytor för picknick och fika med skydd från bullret. I landskapet höjer sig anonyma volymer med fasader av träpanel. Volymerna skapar rum i taklandskapet som besökare rör sig emellan. De kan användas till att luta sig emot, användas som bollplank, ryggstöd men de väcker också nyfikenhet och frågor kring vad som finns därinne. Den glasade fasaden på en av byggnaderna välkomnar besökaren till ett café, och det är också entrén från taket till badhuset.   Badhuset är delvis nedgrävt och ansluter till den gångbana som ligger bakom byggnaden, då byggnaden följer de befintliga höjdkurvorna kommer gångbanan längst norr att hamna i samma nivå som byggnaden.  Detta skapar en koppling mellan skogen, taklandskapet och till sist den befintliga parken. Detta stråk går tvärs över byggnaden.   Under marken i den södra delen av byggnaden finns två idrottshallar, med mindre omklädningsrum, gym och en sal för gruppträning. Badhuset har en 25-metersbassäng för tävlings-, och träningssimning. Det finns även en undervisningsbassäng, en motionssimningsbassäng samt en spaavdelning med pooler inspirerade av turkiska bad, hammam, som erhåller olika temperaturer. Samt karbad som skapar en privat del om så önskas.   Det befintliga utomhusbadet kopplas samman med det nya badhuset genom en trätrall som går ut från byggnaden och ut till bassängen. Byggnaden inhyser även omklädningsrum i bottenplan särskilt tilltänkta för utomhusbadets gäster.   Tre av de volymer som höjer sig ur taklandskapet har formen av de tre största bassängerna. Förhoppningen är att om man som besökare på badhuset har badat i bassängerna, ska känna till de volymer som har dess form. Detta ger en igenkänning av var man befinner sig i badhuset fast man står i taklandskapet. De rum som bassängerna är placerade i har dubbel takhöjd precis ovanför bassängen. I taket är takfönster placerade för att leda in dagsljus, och skapa en skillnad i vart det är en bassäng och inte. Det finns en öppning till i taket, och det är en oas som inleder spaavdelningen. Även takfönster i en del av idrottshallarna leder ner dagsljus i dessa. / My suggestion to the new bathhouse in Västertorp, Stockholm, is to partly bury it in the park to give the park the possibility to continue to be a place where pedestrians and bikers can continue to pass by the park without being stopped and irritated by a building. Even though it is partly buried, it connects with a path, which is important today in this area, to combine the beginning of the park with the connecting Telefonplan. The volumes, which rise from the park, create spaces to hang out in, and makes people want to know what is in there. The building embodies two big halls for sports, together with changing rooms and a smaller hall for a gym. The bathhouse features a 25-meter swimming pool for training and competitions, a pool for education, and one for slower exercise swimming. There are also a section for spa and sauna. The existing outdoor pool is connected with a wooden deck from the new building, and it contains the new changing rooms for the outdoor pool.   The three pools inside the new building under the park have double ceiling height above the pools. For a visitor the wish is to get them to recognize the volumes from outside to reflect on where they are located on the roof. These volumes also have glass in the roof, which leads the daylight in the spaces where the pools are located.

Abstract Purpose – The purpose of this thesis is to give the investors a better understanding on how to interpret the costs of funds with performance fee with high-water mark and give some guidelines when comparing funds with different fee structures, i.e. mutual funds and hedge funds. Mathematical approaches – Two mathematical approaches are used in the study. The first approach is to describe the high-water mark contract as a partial differential equation, which has the characteristics of Black-Scholes equation. The second approach is to numerically simulate the evolution of a fund’s value. During the development of the fund’s value the cost of the fees are calculated and discounted. Findings – It is found that the expected cost of the performance fee with high-water mark, vary a lot. An example is when the volatility increases the expected cost of performance fee drastically raises while the management fee is unchanged. Another interesting finding is that the order of when the fees’ are charged affects the expected cost of the performance fee. Conclusion – The guidelines for the investor is to invest in a fund with a performance fee in low volatile markets and a fund with just the management fee in high volatile markets. Another impact is the time step which the high-water mark level is controlled. The investor wants these controls as infrequently as possible. If the controls are done at a daily basis the expected cost of the performance fee is higher than in a monthly control. It is also concluded that the Normanbelopp of a fund with a performance fee should not be trusted. Key-words:

Every manufactured product has an environmental impact, a social impact, and an economic impact. As engineers, we should do our best to understand how our design decisions influence these impacts (the three pillars of sustainability), and at the same time make decisions that collectively lead to maximum positive impacts, or minimum negative impacts on the economy, environment, and society. Many times, engineers show interest and want to design for all three pillars of sustainability but are often constrained to focus on the environmental and economic aspects, leaving out social sustainability due to lack of understanding and resources. In practice, this leaves the social dimension of sustainability out of sight and reach for many engineers. So to assist engineers to consider and improve the social impacts of their products, we have created two methods. The first method is focused on meeting customers' unmet needs through the use of collaborative products (a product created by temporarily combining physical components from two or more products to perform new tasks) and the second method is to be used throughout the product development process in order to increase the potential social impacts of the product being designed. It will assist engineers to become aware of social impact categories sometimes overlooked, especially when designing for global engineering. If engineers are able to focus on all three pillars of sustainability early in the design process, including social sustainability, they can add social impact indicators along with technical performance measurements during the product development process and design a product that better meets the requirements for environment, economic, and social sustainability. This is why it is important for engineers to know how to handle the complexity and uncertainty associated with design parameters when creating products for social impacts aimed at global development. In this dissertation, the two methods are outlined and explained. The demonstration of the first method showed that by using the method of collaborative product design to create a brick press, the task-per-cost ratio was improved by 30%. The demonstration of the second method showed that a redesign of the cup seal in the India Mark II/III hand pump system (a product used by approximately 10% of the world's population) could extend the service interval with 12% by replacing the cup seals. Lastly, conclusions related to improving social impacts when engineering for global development and suggestions for future research are outlined.

Bokaler med park på taket på Hornsbruksgatan.

Betongplattor på mark är en ofta använd grundläggningsmetod. Trots detta är sprickbildning ett vanligt problem där kraven på maximala sprickvidder ofta inte uppfylls. De sprickor som bildas i plattorna uppkommer bl.a. till följd av dess uttorkning, och då olika fuktförhållanden råder på var sida om plattan utvecklas en krympning som varierar med en gradient över tvärsnittet. Vid dimensionering av armeringen för denna inre last och sprickbildningen den orsakar, finns endast otillräckliga analysermetoder att tillgå i normer. Att analysera det tvång som uppstår vid krympningen är mycket svårt, speciellt då betongen spricker och lastfallet blir statiskt obestämt. I detta arbete undersöks sprickbildningen i krympande betongplattor på mark så att noggrannare dimensionering av den sprickfördelande armeringen skall kunna utföras. Analyserna har utförts med numeriska simuleringar i FEM-programmet Atena 2D där ett antal olika plattor med varierande betongklass, armeringsinnehåll och platthöjd undersökts. Arbetet omfattar en jämförelse av de erforderliga sprickfördelande armeringsinnehållen samt de analytiskt beräknade sprickvidder som erhålls dels enligt huvuddokumentet för Eurokod 2 och dels enligt huvuddokumentet och den tyska nationella bilagan. Armeringen har då dimensionerats utifrån en spänningsfördelning som varierar linjärt över tvärsnittet, på samma sätt som krympningen varierar. Studien behandlar även en jämförande undersökning av sprickutvecklingen vid inre respektive yttre last för att påvisa skillnader i sprickbeteendet. De numeriska simuleringarna visade att en ökad sprickfördelande förmåga och en minskning av sprickvidder erhålls då armeringsinnehållet i en platta ökas. Av de undersökta plattorna nås armeringens flytspänning inte i något fall, vilket tyder på att mängden armering kan minskas ytterligare utan att s.k. single cracks uppstår. Även vid underarmering, då armeringen minskas till 64 % av vad Eurokods huvuddokument anger, behålls den sprickfördelande funktionen. Undersökningarna visade att den sprickbildning som sker av den inre lasten vid krympning är beroende av uppsprickningen, till skillnad från sprickbildning vid yttre last. Den jämförande studien över armeringsinnehåll enligt Eurokod 2 visar att dimensionering enligt tyska nationella bilagan under verkan av inre last ger en reducerad erforderlig armeringsarea med 20 % i förhållande till huvuddokumentet. De analytiska beräkningarna över sprickvidder tyder på att beräkningsmetoden enligt Eurokod 2 ger större sprickvidder än den som beräknats enligt den tyska nationella bilagan.

Kunskapen om markföroreningar från före detta handelsträdgårdar har historiskt varit låga hos tillsynsmyndigheter. Miljöenheten på Ekerö kommun misstänker därmed att markföroreningar från denna bransch har förbisetts i bygglovsprocessen och att kommunmedborgare därför beviljats bygglov för bostad på potentiellt förorenad mark. Denna studie har analyserat bygglovshandlingar samt förhandsbesked för 18 fastigheter med egen vattenbrunn på f.d. handelsträdgårdar för åren 2000–2020 i syfte att studera om kommunen omnämner att marken är potentiellt förorenad samt om de omnämner Sveriges miljökvalitetsmål Giftfri miljö. Totalt har 40 ärenden studerats. Analyserna påvisade att det finns en omfattande brist i beaktandet av förorenad mark i bygglovsprocessen från denna bransch då kommunen inte i något av de studerade ärendena har omnämnt varken förorenad mark eller Sveriges miljökvalitetsmål Giftfri miljö. Kommunen har i ett pågående projekt skickat ut ett informationsbrev till fastighetsägare på f.d. handelsträdgårdar i syfte att ombe dem genomföra miljötekniska undersökningarför att kunna utesluta att marken och vattnet är så pass förorenat att fastigheten behöver saneras. Det är ett stort antal fastighetsägare som har kontaktas av kommunen (347 fastigheter) och denna studie har därmed studerat möjligheten att utarbeta ett prioriteringsverktyg baserat i GIS som kan separera och prioritera bland dessa potentiellt förorenade fastigheter som kan behöva efterbehandlingsstöd av kommunen. Prioriteringsverktyget är grundat i sex omgivningsfaktorer: Om fastigheten är belägen inom ett vattenskyddsområde, vilken typ av vattenförsörjning fastigheten har, vilken jordart som finns på fastigheten, om fastigheten är belägen inom ett område med höga naturvärden, om det föreligger en översvämningsrisk på fastigheten samt om fastigheten är bebodd. En viktad överlagringsanalys utfördes som identifierade de fastigheter som rekommenderas att prioritera högre med hänsyn till att det på dessa fastigheter finns en högre risk för spridning av potentiella markföroreningar till människa och miljö. Prioriteringsverktyget skapade 347 klasser som därefter aggregerades ihop till sex prioriteringsintervall. Prioriteringsverktyget har kvalitetstestats och anses kunna prioritera bland fastigheterna som kan behövaefterbehandlingsstöd.

Purpose: This work investigates the load-bearing capacity of a foundation built out of cross-laminated timber. The foundation is built with the same principles as a slab on grade made out of concrete. The purpose is also to account for the different operating principles of a wooden slab on grade with, and without, an edge beam. Method: To answer the issues at hand, a literature study was used to collect relevant information. Calculations were made with data from an example house which is presented with various drawings that illustrate the building’s size and form. Data from the example house is used to determine the loads. Thereafter, calculations were made both by hand and with the computer software FEM-design which uses the finite element method. Results: The main principle of shallow foundation design is contact pressure. The calculations show a range of contact pressure applied to the underlying soil and insulation of the foundation. Load combinations according to Eurocode 1 are used to determine the sum of loads affecting the foundation. All load combinations result in a higher contact pressure when using a foundation without an edge beam. Calculations done by hand presents the maximum value of contact pressure of the two separate foundations and highlights the difference between the two. The results from hand calculations and computer software regarding contact pressure varies. Calculations performed in FEM-design use three variations of the modulus of subgrade reaction to investigate the impact of said modulus. FEM-design also calculates the deflection which is significantly larger without an edge beam. The Conclusions of this work include a reduction in contact pressure when the wooden foundation is constructed with an edge beam. Calculations done by hand may overestimate the stiffening ability of the wooden edge beam. The modulus of subgrade reaction affects the magnitude of deflection in a larger extent than the contact pressure. It is suitable to design a wooden foundation with an edge beam with the purpose of keeping deflection to a minimum.