A efetividade do provimento jurisdicional é a mais importante das atividades da jurisdição. A simples declaração de um direito não é suficiente, se não for possível usufrui-lo. No caso de ações coletivas, a efetividade é a resposta para a pacificação de conflitos sociais de grandes dimensões. Todavia a efetividade de uma demanda coletiva é um dos maiores desafios tanto do Poder Judiciário como dos legitimados à ação coletiva, em vista das dificuldades que se apresentam na legislação, ensejando interpretações divergentes e que, por vezes, provocam o detrimento da tutela coletiva. O presente trabalho, a partir de dados empíricos sobre a experiência de uma espécie de legitimado à ação coletiva associação civil e mediante pesquisa estruturada da jurisprudência que se forma sobre o assunto, pretende levantar pontos sensíveis para a baixa efetividade dos provimentos jurisdicionais proferidos em ações coletivas. Os pontos sensíveis enfatizados são objeto de discussão e teorização, com o objetivo de apresentar caminhos e pontuar profundas dificuldades para a efetividade da tutela coletiva, sem a pretensão de dar solução para tais problemas, mas a ideia de alguns encaminhamentos, buscando a experiência no Direito Comparado. Conclui-se, essencialmente, que o caminho para a efetividade da demanda coletiva passa pela execução coletiva e pela tutela mandamental, que precisam ser melhor trabalhadas pelos legitimados e melhor apreciadas e compreendidas pelo Poder Judiciário. / The effectiveness of the jurisdictional provision is the most important activity of jurisdiction. The simple declaration of a right is not enough, if you can not enjoy it. In the case of class actions, the effectiveness is the answer to the pacification of large range social conflicts. Nonetheless, the effectiveness of a class action is a major challenge both the judiciary as the public and private entities those can file a class action, in view of the difficulties that arise in the legislation, allowing for different interpretations and that, sometimes, cause the detriment of collective defense. This paper, based on empirical data on the experience of a kind of private entity that can file a class action non-governmental organization and through structured research that establishes the cases on the subject, aims to raise sensitive issues for the low effectiveness of courts judgments in class action. Tender points emphasized are the subject of discussion and theorizing, with the goal of presenting paths and deep trouble for the effectiveness of collective defense, without claiming to provide solutions to such problems, but the idea of some referrals, seeking experience in Comparative Law. It is concluded, essentially, that the path to the effectiveness of collective class action goes through the collective enforcement by supervisory writ, that need to be worked by public and private entities those can file a class action and better appreciated and understood by the judiciary.

A piplartina (PPT) ou piperlongumine é um produto natural da classe dos alcaloides encontrada em espécies da família Pipereaceae. Devido a sua alta potência e seletividade na inibição de diversas linhagens de células tumorais, a PPT têm sido investigada como um potencial candidato à fármaco. Neste contexto, estudos relacionados à sua toxicidade e segurança devem ser realizados, incluindo a determinação do papel das enzimas do Citocromo P450 (CYP450) sobre o metabolismo da PPT. Esta família de enzimas é responsável pela biotransformação de cerca de 75% dos fármacos presentes no mercado. Os estudos pré-clínicos que visam avaliar o metabolismo podem ser realizados empregando modelos in vitro como uma ferramenta para predição de características farmacocinéticas in vivo. Assim, o presente estudo teve como objetivo a avaliação do perfil metabólico da PPT frente as enzimas do CYP450 empregando-se estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos (HLM) e a posterior predição de parâmetros farmacocinéticos. Estes estudos incluíram a determinação de parâmetros enzimáticos, estudos de inibição da PPT sobre as principais isoformas do CYP450, elucidação estrutural de metabólitos gerados com a reação de metabolismo e, finalmente, estudos de fenotipagem enzimática. A metodologia geral de estudo de metabolismo in vitro envolveu o uso de técnicas cromatográficas acopladas a diversos detectores/analisadores, tais como arranjo de diodos, espectrometria de massa e ressonância magnética nuclear. O metabolismo foi avaliado pela medida da taxa de desaparecimento da PPT do meio microssomal. Após validação da metodologia para quantificação da PPT e determinação das condições de velocidade inicial de reação, um perfil sigmoidal foi obtido, indicando o metabolismo da PPT por enzimas contendo múltiplos sítios ativos e/ou catálise por diversas enzimas concomitantemente. Os parâmetros cinéticos calculados foram Vmax = 5,5 ± 0,5 nmol mg proteína-1 min-1, S50 = 127,70 ?mol L-1 e Coeficiente de Hill (h) = 3. O clearance intrínseco obtido foi de 22,68 ?L min -1 mg -1. A fração não ligada às proteínas plasmáticas e microssomais foi de 0,07 e 0,76, respectivamente. O clearance in vivo predito foi de 19,79 mL min -1 kg -1, o clearance hepático de 1,89 mL min -1 kg -1 e extração hepática de 0,09. Dentre quatro isoformas avaliadas, CYP3A, CYP2C9, CYP2D6 e CYP1A2, a PPT demonstrou um potencial em causar interação produto natural-medicamento apenas sobre a CYP1A2. A PPT é um inibidor competitivo dose-dependente da CYP1A2, apresentando um valor de Ki de 1,5 ?mol L-1. A razão [I]/Ki obtida de 9,1 prediz uma interação relevante in vivo. Além disso, a PPT apresentou uma inibição tempo-dependente sobre a CYP1A2 com valores de KI de 8 ?mol L-1 e kinact de 0,014 min-1. A inibição dose-, ii NADPH- e tempo-dependente confirmam uma inibição baseada no mecanismo em que o modo pelo qual a PPT liga-se à enzima é irreversível. Baseado nos dados obtidos pelas análises por espectrometria de massa e ressonância magnética nuclear, quatro metabólitos gerados após metabolismo da PPT com HLM tiveram suas estruturas propostas. Assim, foram caracterizados os metabólitos M1 (produto de uma desmetilação na posição meta do anel 3,4,5-trimetoxicinâmico), M2 (produzido por uma epoxidação entre o C3 e C4 do anel lactâmico), M3 (gerado através de uma oxidação no C5 do anel lactâmico) e, finalmente, M4 (produto de uma reação transdiidrodiol entre C3 e C4). O metabólito M4 é formado tardiamente (após 40 min de reação) e provavelmente é um metabólito secundário produzido a partir de M2 através de uma reação trans-diidrodiol. O estudo de fenotipagem demonstrou que as principais isoformas que contribuem para o metabolismo da PPT são a CYP1A2 (formação de M1) e a CYP3A4 (formação de M2 e M3). O emprego das isoformas recombinantes demonstrou a formação de M4 a partir da catálise por diversas isoformas, CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6, CYP2B6 e CYP2E1. Portanto, o perfil metabólico do candidato a agente antitumoral PPT frente às enzimas do CYP450 foi demonstrado neste trabalho, proporcionando aspectos relacionados à segurança e eficácia desta substância. Os dados apresentados certamente servirão como guia em estudos clínicos futuros / Piplartine (PPT) or Piperlongumine is a naturally occurring alkaloid found in species of Pipereaceae family. Due its high potency and selectivity of inhibition of several cancer cell lines, PPT has been investigated as a potential drug candidate. In this context, studies related with toxicity and safety should be performed, including the role of the Cytochrome P450 (CYP450) enzymes in PPT metabolism. This family of enzymes is responsible for the biotransformation of 75% of the drugs in the market. The preclinical studies that aim to evaluate the drug metabolism can be performed by employing in vitro models as a tool for prediction of in vivo pharmacokinetic characteristics. Therefore, the aim of this work was to evaluate the metabolic profile of PPT after metabolism by CYP450 enzymes employing in vitro studies with human liver microsomes (HLM) and the ensuing prediction of pharmacokinetic parameters. These studies embraced the kinetic parameters determination, inhibition ability of PPT over the most important CYP450 isoforms, structural elucidation of the produced metabolites after metabolism reaction and, finally, the enzymatic phenotyping study. The general procedure for in vitro metabolism studies consisted of the use of chromatographic techniques coupled to different detectors/analyzers, such as diode array, mass spectrometry and nuclear magnetic resonance. The metabolism was evaluated measuring the rate of disappearance of the PPT from de microsomal medium. After method validation for PPT quantification and determination of initial velocity conditions, the enzymatic kinetics with a sigmoidal profile indicating a metabolism of PPT by enzymes with multiple active sites and/or metabolism by multiple CYP450 enzymes was observed. The following parameters were calculated: Vmax = 5.5 ± 0.5 nmol/mg protein/min, S50 = 127.7 ?mol/L, and Hill coefficient of 3.0. The intrinsic clearance was 22.68 ?L min -1 mg -1. The unbound fraction of PPT on plasmatic and microsomal proteins was 0.07 and 0.76, respectively. The predicted in vivo clearance was 19.79 mL min -1 kg -1, the hepatic clearance was 1.89 mL min -1 kg -1 and the hepatic extraction was 0.09. Among 4 isoforms evaluated, CYP3A, CYP2C9, CYP2D6 and CYP1A2, a potential natural product-drug interaction for only CYP1A2 isoenzyme by PPT was observed. PPT showed to be a competitive and dosedependent inhibitor of CYP1A2, showing a Ki value of 1.5 ?mol L-1. The ratio [I]/Ki of 9.1 predicts an important in vivo interaction. Furthermore, a time-dependent inhibition of CYP1A2 with a KI of 8 ?mol L-1 and a kinact of 0.014 min-1 by PPT was demonstrated. The dose-, time- and NADPH-dependent inhibition confirms an inhibition based on mechanism through an irreversible bond. Based on results obtained from the mass spectrometry analysis and from the nuclear magnetic resonance analysis, four metabolites were identified and characterized. The metabolites characterized were: M1 (product of a demethylation in the 3,4,5-trimethoxyphenyl portion, M2 (derived from an epoxidation between C3 and C4 on the lactone ring), M3 (product of a simple oxidation on C5 of lactone ring), and finally M4 (derived from a dihydrodiol reaction between C3 and C4). The metabolite M4 is produced later (after 40 min of reaction) and probably is a secondary metabolite produced from M2 through a dihydrodiol reaction. The phenotyping study demonstrated that the main isoforms involved in PPT metabolism are CYP1A2 (production of M1) and CYP3A4 (production of M2 and M3). The recombinant isoforms study demonstrated that several isoforms (CYP2C19, CYP2C8, CYP2D6, CYP2B6 and CYP2E1) catalyze the production of M4. In summary, a wide view about the metabolism of the promising drug candidate PPT by CYP450 enzymes was accomplished. These results, certainly, will be a useful guide for further clinical studies of PPT

Este estudo teve por objetivo investigar a associação transtornos de ansiedade e depressão e do uso de medicamentos com o líquen plano oral (LPO). O grupo de estudo compreendeu pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico de LPO, segundo critérios da Organização Mundial de Saúde (WHO, 1978), com ou sem envolvimento cutâneo ou de outras mucosas. Um grupo controle composto por indivíduos sem lesão de líquen plano cutâneo e/ou mucoso, com perfil semelhante ao dos pacientes com LPO em relação ao sexo, idade e cor, foi incluído. Para avaliação de transtornos de ansiedade e depressão foram aplicadas duas escalas de auto-avaliação, respectivamente, o Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE-T) e a Escala de Rastreamento Populacional para Depressão - Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D), ambas as escalas validadas internacionalmente. O uso diário de medicamentos foi analisado de acordo com os seguintes critérios: (1) classificação de medicamentos de acordo com o código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical - classificação pela OMS, versão 2007), (2) quantidade de medicamentos utilizados - monofarmacia: 1 medicamento, polifarmacia menor: 2 a 4 medicamentos, e polifarmacia maior: 5 ou mais medicamentos, e (3) uso de medicamentos com potencial de induzir reação liquenóide a drogas. Sessenta e três pacientes LPO (média de idade = 54,2 anos, relação mulher/homem 6:1) e 35 do grupo controle (média de idade = 53,3 anos, relação mulher/homem 4:1) compuseram a casuística de pacientes avaliados. Os resultados demonstraram que não houve diferenças estatisticamente significantes (P > 0,05) entre o grupo LPO e o grupo controle com relação aos transtornos de ansiedade e depressão e o uso de medicamentos. Em conclusão, transtornos de ansiedade e depressão e o uso de medicamentos parecem não constituir fatores diretos na etiopatogenia do LPO. Todavia, esses fatores devem ser considerados na avaliação geral do paciente LPO, principalmente em termos de tratamento da lesão oral. / This study was aimed at investigating the possible association of the anxiety and depression disorders and the use of drugs with the oral lichen planus (OLP). The study group included patients with clinical and histopathologic diagnosis of OLP, according World Health Organization criteria (WHO, 1978), with or without skin and others mucosal involvement. A control group composed of individuals without skin and/or mucosal lichen planus, with similar characteristics to the OLP patients in respect to the sex, age and skin color, was included. For evaluation of anxiety and depression disorders a two self-administered scale the State-Trait Anxiety Inventory (STAI-T) and the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (CES-D) scales were applied, both internationally validated scales. The daily drug intake was analyzed according to the following criteria: (1) classification of drugs according the ATC code (Anatomical Therapeutic Chemical - classification by OMS, 2007 version), (2) amount of drugs used - monopharmacy: 1 drug, minor polipharmacy: 2 a 4 drugs, e major polipharmacy: 5 or more drugs, and (3) use of drugs with potential to induce a lichenoid drug reaction. Sixty-three patients (mean age = 54.4 years, ratio female/male = 6:1) and 35 individuals of control group (mean age = 53.3 years, ratio female/male = 4:1) composed the sample of patients evaluated. The results showed that there were no statistically significant differences (P> 0.05) between the OLP group and the control group with respect to anxiety and depression and the use of drugs. In conclusion, anxiety and depression disorders and the use of drugs seem to play no direct role in the etiopathogenesis of OLP. However, these factors should be considered for general evaluation of OLP patients, mainly for therapeutic purposes.

A farmacoterapia complexa com múltiplos medicamentos aumenta a probabilidade de interações medicamentosas (IM) e eventos adversos a medicamentos(EAM) em pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI). Este estudo teve como objetivos: analisar e classificar as IM potenciais dos tipos fármaco-fármaco e fármaco-nutrição enteral e os EAM detectados, durante a internação de pacientes, na UTI de um hospital de ensino, identificar os EAM relacionados a IM e investigar os fatores associados com IM e EAM. O estudo transversal, correlacional, retrospectivo investigou 299 prontuários de pacientes internados por cinco ou mais dias na UTI. As IM potenciais foram identificadas e classificadas empregando o software Drug Reax. Investigou-se IM em prescrições de três momentos: 24 horas de internação, mediana da internação e alta. Os EAM foram identificados empregando o método de monitorização intensiva e também critérios de rastreabilidade de EAM. Os EAM foram classificados em relação à causalidade e à gravidade Os dados foram analisados empregando análise descritiva, univariada e regressão logística múltipla. A maioria da casuística era do sexo feminino (50,5%) e com mediana de idade de 57 anos. Em 24 horas a prevalência de pacientes com IM potenciais foi 68,6%. A maior frequência de pacientes com IM potenciais foi 73,9% na mediana da internação. Na alta detectou-se que 69,6% dos pacientes apresentaram IM potenciais. Cerca de 99% das interações era do tipo fármaco-fármaco. As interações fármaco-nutrição enteral foram mais frequentes em prescrições de pacientes em alta. Em relação a gravidade a maioria das IM eram graves e moderadas. O número de medicamentos administrados e o uso de medicamentos do sistema cardiovascular foram os fatores associados com a ocorrência de IM, de forma independente, nos três momentos da internação. Detectou-se que 34,1% dos pacientes apresentaram EAM. Os EAM mais frequentes foram reações adversas a medicamentos (RAM) do Tipo A, de causalidade possível e gravidade moderada. Os pacientes com EAM relacionados a IM corresponderam a 7% da casuística. O tempo de internação e a administração de medicamentos cardiovasculares apresentaram associação com a ocorrência de EAM na regressão logística . Os resultados desta investigação mostraram que apesar da frequência elevada de IM potenciais, o número de EAM relacionados a IM foi reduzido, entretanto envolveu RAM de significância clínica como nefrotoxicidade e sedação excessiva que podem comprometer a segurança do paciente. / Complex pharmacotherapy with multiple medications increases the chances of drug interactions (DI) and adverse drug events (ADE) in patients at intensive care units (ICU). This study aimed to analyze and classify potential drug interactions of the following types: drug-drug and drug-enteral nutrition and also ADE detected during patients\' hospitalization in the ICU of a teaching hospital; to identify drug adverse events related to DI; and investigate factors associated with DI and ADE. This crosssectional, correlational and retrospective study investigated 299 medical records of patients hospitalized for five or more days in the ICU. Potential DI were identified and classified through the software Drug-Reax. Interactions in prescriptions were identified in three occasions: at 24 hours of hospitalization, at median of stay and at discharge of ICU stay . ADE were identified through the method of intensive monitoring and also adverse drug event trigger. ADE were classified regarding causality and severity.Data were analyzed through descriptive analysis, univariate and multiple logistic regression. The majority was female (50.5%) and median age was 57 years. The prevalence of patients with potential DI at 24h was 68.6%. The highest frequency of patients with potential DI was 73.9% in the median of hospitalization. We found that 69.6% of patients presented potential DI at discharge. About 99% were drug-drug interactions. The drug-enteral nutrition interactions were more frequent in patients\' prescriptions at discharge. Most IM were severe or moderate.The number of administered medication and the use of medication for the cardiovascular system were the factors independently associated with the occurrence of DI in the three occasions of hospitalization. The study also detected that 34.1% of patients presented ADE The most frequent ADE were adverse drug reactions (ADR) type A, of possible causality and moderate severity. Patients with ADE related to DI corresponded to 7% of the sample. The multiple logistic regression revealed that time of hospitalization and administration of cardiovascular medication were associated with the occurrence of ADE. This study\'s results revealed that despite the high frequency of potential DI, the number of ADE related to DI was small, however, these involved ADR of clinical significance such as nephrotoxicity and oversedation, which might compromise patient safety.

Propõe-se um conjunto de parâmetros e respectivos métodos para análise de amostras de própolis bruta e tinturas de própolis, com vistas ao seu controle químico. Para amostras de própolis bruta, propõe-se a determinação dos teores de fenóis totais, flavonóides, ácidos fenólicos, ceras, cinzas, substâncias voláteis e resíduo seco. Para a análise de tinturas, propõe-se a determinação dos quatro primeiros ítens acima, acrescidos do teor de álcool etílico e densidade. A adequação dos métodos apresentados para a determinação de fenóis totais, flavonóides e ácidos fenólicos foi avaliada através de sua aplicação a uma mistura contendo quantidades conhecidas de flavonóides e ácidos fenólicos. O percentual das diferenças entre os teores reais e os teores medidos na mistura padrão situaram-se sempre abaixo de 10,0%. O emprego do conjunto de análises propostas é exemplificado, através da determinação dos parâmetros em amostras de própolis bruta, coletadas em distintas localidades do Brasil, e em amostras de tinturas etanólicas e hidroalcoólicas de própolis. Todos os ensaios foram realizados em triplicata, o que permitiu verificar que os métodos propostos apresentam boa reprodutibilidade. As amostras de própolis analisadas apresentam teores de fenóis totais cerca de 30% inferiores à média dos resultados relatados para amostras de origem européia. Os teores de flavonóides encontrados são muito pequenos, se comparados com os valores geralmente reportados para amostras de própolis de regiões temperadas. / A number of parameters and respective methods of analysis for chemical control of samples and tinctures of propolis is presented. It is suggested the determination of the contents of total phenolics, flavonoids, phenolic acids, waxes, ashes, volatile substances and dry residue for chemical control of samples of crude propolis. For propolis tinctures, in addition to the first four parameters it is proposed the determination of the density and the content of ethyl alcohol. The validity of the proposed methods for quantification of total phenolics, flavonoids and phenolic acids was evaluated by means of analysis of a mixture containing known quantities of several flavonoids and phenolic acids. The percentages of the differences between the actual contents and the measured quantities in the standard mixture remained always below 10,0%. The utility of the proposed methods is shown by the determination of the proposed parameters in samples of crude propolis collected in distinct localities of Brasil, and also in samples of ethanolic and hydroalcoholic tinctures of propolis. Because all assays were conducted as triplicates it was possible to demonstrate that all methods present good reproducibility. The samples of crude propolis assayed showed contents of total phenolics 30% below the average of the values reported for samples of propolis from Europe. The contents of flavonoids are also relatively small when compred with the contents generally reported for samples of propolis from temperate regions.

Durante muito tempo, os fármacos quirais de origem sintética foram comercializados predominantemente como racematos. Atualmente, sabe-se que os enantiômeros de um fármaco quiral podem apresentar propriedades farmacocinéticas, farmacodinâmicas e toxicológicas bastante distintas. Assim sendo, técnicas analíticas enantiosseletivas são fundamentais para a pesquisa e para o controle da qualidade desses fármacos. O cetoprofeno e o fenoprofeno são dois fármacos quirais, pertencentes à classe dos agentes antiinflamatórios não-esteróides derivados do ácido propiônico. Seus enantiômeros apresentam significativas diferenças farmacodinâmicas. Por essa razão, pretendeu-se desenvolver, no presente trabalho, métodos de separação enantiomérica para ambos os fármacos. Para tanto, utilizou-se a técnica de cromatografia a líquido de alta eficiência em fase estacionária quiral (coluna Whelk-O 1), nos modos normal e reverso. Abordagens uni- e multivariadas foram utilizadas para desenvolver e otimizar os métodos de separação. Pôde-se observar que a enantiosseletividade exibida pela coluna Whelk-O 1 em fase normal é superior àquela exibida em fase reversa. Empregando a CLAE em fase normal, foi possível desenvolver métodos de separação apropriados para os enantiômeros de ambos os fármacos. Em fase reversa, no entanto, apenas os enantiômeros do fenoprofeno puderam ser separados satisfatoriamente. / For a long time, the synthetic chiral drugs were marketed mainly as racemates. Currently, it is known that enantiomers of chiral drugs may exhibit quite different pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological properties. Therefore, enantioselective analytical techniques are critical to the research and quality control of these drugs. Ketoprofen and fenoprofen are two chiral drugs, belonging to the class of propionic acid-derived nonsteroidal anti-inflammatory agents. Their enantiomers show significant pharmacodynamic differences. For that reason, we aimed to develop, in this work, separation methods for the enantiomers of both drugs. In order to do so, it was used the high-performance liquid chromatography technique and the Whelk-O 1 column as the chiral stationary phase, under normal- and reversed-phase modes. Uni- and multivariate approaches were used to develop and optimize the separation methods. It was noted that the enantioselectivity exhibited by the Whelk-O 1 column under normal-phase mode is higher than that exhibited under reversed-phase mode. Under normal-phase mode, it was possible to achieve an appropriate separation for the enantiomers of both drugs. Under reversed-phase mode, however, only the enantiomers of fenoprofen could be successfully separated.

No Brasil, os medicamentos genéricos e similares devem ser submetidos a ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência para comprovação de sua intercambiabilidade com o medicamento referência. Nestes ensaios, o medicamento genérico, ou similar, é comparado com o medicamento referência em um estudo cruzado, mas não é comparado com outros genéricos ou similares do mercado. Desta forma, podemos afirmar que todo medicamento genérico ou similar é intercambiável com o medicamento de referência, mas não temos informações sobre a intercambiabilidade de um genérico com outro genérico ou com um similar. Entretanto, é comum que os pacientes substituam não apenas medicamento de referência pelo genérico ou similar correspondente, mas também um genérico por outro genérico, ou um genérico por um similar. Assim sendo, a questão que se coloca é se essas substituições entre genéricos e entre genérico e similar, podem gerar problemas de eficácia e/ou segurança para os pacientes. Para tentar responder essa questão foi proposta uma análise estatística, a meta-análise, onde seria possível avaliar a biodisponibilidade relativa/ bioequivalência entre genéricos, entre similares ou genérico e similar a partir dos resultados dos ensaios em que estes medicamentos foram comparados ao referência. Assim, o objetivo do estudo proposto foi aplicar técnicas estatísticas de meta-análise na avaliação da intercambiabilidade entre diferentes medicamentos similares de um mesmo medicamento referência. Amoxicilina foi escolhida como fármaco modelo para este estudo. Foram realizados três estudos de bioidisponibilidade relativa do tipo quantitativo direto, com delineamento aleatório, cruzado e aberto para comparar os produtos (T1, T2, T3) a três diferentes lotes do produto de referência (R1, R2, R3). Os resultados destes ensaios revelaram que os três produtos foram bioequivalentes e intercambiáveis ao produto de referência. A meta-análise foi então aplicada para avaliar a intercambiabilidade entre os produtos T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil ®) e T3 (amoxicilina FUNED) utilizando os parâmetros farmacocinéticos Cmax e ASC0-t obtidos dos estudos clínicos 1, 2 e 3, independentes. Os resultados obtidos na meta-análise demonstraram que os produtos testes T1, T2 e T3 apresentam valores de extensão de absorção semelhantes, pois, na comparação entre a ASC0-t dos três produtos observa-se que os intervalos de confiança 90% encontram-se dentro dos limites de 80 - 125% para todas as comparações (T1xT2, T2xT3 e T1xT3). Porém, na avaliação do parâmetro farmacocinético Cmax, observou-se diferença de velocidade de absorção na comparação entre os produtos T2 e T3, com intervalo de confiança 90% fora dos limites estabelecidos e, conseqüentemente, rejeição da possibilidade de intercambiabilidade entre estes dois produtos. Conclui-se que a meta-análise de ensaios de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência é uma ferramenta valiosa no aperfeiçoamento da política de medicamentos no Brasil. / In Brazil, generic and similar pharmaceutical products must be submitted to bioequivalence assays for evidence of interchangeability with the reference product. In these assays, the generic, or similar product, is compared to the reference one, but it is not compared to other generic or similar product in the market. In such a way, we can affirm that every generic or similar product is interchangeable with the reference product, but we don´t have any information on the interchangeability between generic and similar products. Usually, patients will not only substitute reference products for the generic or similar correspondent, but also a generic for another generic, or a generic for a similar. Thus, the question for discussion is if substitutions between generics or between generic and similar can guarantee effectiveness and security to patients. In order to try to answer this question a meta-analysis procedure was proposed to evaluate the relative bioavailability between generics, similars or generic and similar products from the results of the assays where these medicines had been compared with the reference product. The objective of this study was to apply the meta-analysis procedure to the results of three bioequivalence studies to evaluate the interchangeability between different similar products of the same reference product. Amoxicillin was chosen as the model drug for this study. Three bioequivalence assays, with a quantitative, randon, crossover and open design were conducted to compare three tests products (T1, T2, T3) to three lots of the reference products (R1, R2, R3). Results from these assays showed that all three test products were bioequivalent and interchangeable to the reference product. Meta-analysis was then applied to evaluate the interchangeability between products T1 (amoxicilina IQUEGO), T2 (Hiconcil®) and T3 (amoxicilina FUNED) using pharmacokinetic parameter Cmax, and AUC0-t, from the independent assays. Results demonstrated that test products T1, T2 and T3 present similar values of extension of absorption and 90% confidence intervals for AUC0-t were included in the 80 - 125% limits for all comparison (T1xT2, T2xT3 and T1xT3). However, for the pharmacokinetic parameter Cmax, a difference between products T2 and T3, with 90% confidence intervals outside the established limits and rejection of the possibility of interchangeability between these two products. It was concluded that meta-analysis procedures of bioequivalence assays is a valuable tool to improve brazilian health policy.

Dissertação apresentada como requisito parcial para à obtenção do grau de Mestre em Química no Curso de Pós-Graduação em Química, Setor de Ciências Exatas, Universidade Federal do Paraná. Orientador: Prof. Dr. Patricio G. Peralta-Zamora. 2006 / Submitted by Nilson Junior (nilson.junior@unila.edu.br) on 2016-05-25T20:59:32Z No. of bitstreams: 2 Dissertação Gilcélia Cordeiro.pdf: 1411855 bytes, checksum: 33927381684c7c85ff44e446611d8891 (MD5) Recibo Deposito Legal_TESE_Gilcéia Aparecida Cordeiro.pdf: 229315 bytes, checksum: 6555acb6430c7e757d89b1cb6e13b523 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-25T20:59:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação Gilcélia Cordeiro.pdf: 1411855 bytes, checksum: 33927381684c7c85ff44e446611d8891 (MD5) Recibo Deposito Legal_TESE_Gilcéia Aparecida Cordeiro.pdf: 229315 bytes, checksum: 6555acb6430c7e757d89b1cb6e13b523 (MD5) Previous issue date: 2006 / Este trabalho é um exemplo do uso de ferramentas de calibraçăo multivariada(regressăo dos mínimos quadrados parciais, PLSR) na quantificaçăo desulfametoxazol (SMZ) e o trimetoprim (TMP) em formas farmacęuticas, utilizando-se espectroscopia de absorçăo no ultravioleta-visível (UV-Vis) e espectroscopia no infravermelho por refletância difusa (DRIFTS). Estudos preliminares permitiram constatar a inconvenięncia dos processos decalibraçăo univariados, em razăo da interferęncia espectral observada naespectroscopia UV-Vis e da extrema complexidade dos sinais de DRIFT. Modelos multivariados foram desenvolvidos a partir de espectros originais(UV-Vis), registrados entre 190 e 330 nm, e pré-processados por derivaçăoalisamentoe autoescalonamento. Os melhores resultados foram conseguidos commodelos desenvolvidos a partir de espectros originais, envolvendo o uso de oitovariáveis latentes (VLs). Nestas condiçőes, os parâmetros avaliados na validaçăoforam realizados a partir de cinco misturas sintéticas, evidenciando erros de previsăoinferiores a 3%, para ambas espécies em estudo. Na análise de medicamentos,algumas inconsistęncias foram observadas, principalmente devido á modificaçăo dosinal espectral em funçăo de variaçőes de pH, estas últimas originadas,provavelmente, pela presença de excipientes diferenciados. Nos estudos envolvendo DRIFT, modelos multivariados foram desenvolvidosem diversas regiőes espectrais e utilizando-se diversos sistemas de préprocessamentode sinais. Na fase de validaçăo, os melhores resultados foramconseguidos com modelos elaborados entre 7001 e 399 cm-1, empregando-se 8variáveis latentes e o sistema de correçăo multiplicativa de sinal (MSC). Nestas condiçőes, erros de previsăo inferiores a 5% foram obtidos para ambas espécies emestudo. Na análise de medicamentos, resultados insatisfatórios foram obtidos,principalmente devido á modificaçőes espectrais introduzidas pela presença deexcipientes. O efeito da presença destas espécies foi demonstrado por análise decomponentes principais (PCA).De maneira geral, os resultados demonstram uma boa capacidade preditivados modelos multivariados fundamentados em ambos tipos de espectroscopia. Paraa análise de medicamentos, entretanto, há necessidade de se considerar a presençade excipientes, os quais deverăo ser modelados junto com os fármacos de interesse.

Submitted by Leoná Rodrigues (leonarodrigues@id.uff.br) on 2017-07-26T19:44:34Z No. of bitstreams: 1 O Poder Judiciário - Gisele Alcantara.pdf: 353836 bytes, checksum: 26282fb72b88cc797098182c141a0786 (MD5) / Approved for entry into archive by Biblioteca da Faculdade de Direito (bfd@ndc.uff.br) on 2017-08-17T15:15:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 O Poder Judiciário - Gisele Alcantara.pdf: 353836 bytes, checksum: 26282fb72b88cc797098182c141a0786 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-17T15:15:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 O Poder Judiciário - Gisele Alcantara.pdf: 353836 bytes, checksum: 26282fb72b88cc797098182c141a0786 (MD5) / Versa sobre a atuação do Poder Judiciário na concretização do direito à saúde no Brasil, no campo específico das demandas individuais de fornecimento de medicamentos pelo Estado, ante a perspectiva da escassez dos recursos orçamentários. Partindo da análise das bases jusfilosóficas que norteiam o papel ativo do Poder Judiciário na concretização dos direitos fundamentais, assim como do estudo dos fundamentos e da configuração constitucional da saúde como direito social tutelado pela ordem constitucional de 1988, promove a análise do fenômeno gerado pela proliferação do número de demandas de saúde no Brasil nos últimos anos. Reconhecido tal fenômeno e analisados os impactos e reações que produz, promove uma análise do principal instrumento de racionalização e uniformização da análise judicial no campo do fornecimento de medicamentos: os parâmetros delineados pelo Ministro Gilmar Mendes nos autos da Suspensão de Tutela Antecipada nº 175. Avaliado tal critério e reconhecido que, malgrado sua abrangência, ele não privilegia uma análise aprofundada acerca da escassez dos recursos orçamentários, propõe então, com suporte na Teoria dos Jogos, uma reflexão acerca da macrojustiça envolvida nestas demandas, apresentando, então, o problema do custo dos direitos e os seus reflexos na alocação de recursos escassos na área de saúde. Ante esta perspectiva, propõe então o estudo e avaliação de alguns parâmetros de racionalização propostos pela doutrina e que contemplam a questão da escassez, apontando o critério da “comprovação da hipossuficiência”, proposto por Guilherme Beux Nassif Azem, como o mais adequado para complementar o delineamento proposto por Gilmar Mendes na STA 175, colaborando, assim, para uma mais completa racionalização do problema da chamada “judicialização excessiva” no campo das demandas individuais de fornecimento de medicamentos. / The study argues on the role of Judiciary in concretizing the right to health in Brazil, specifically for State individual demands of drug supplies, considering the scarce budget resources prospect. From the analysis of legal philosophy thought bases that form and guide the active role of Judiciary in the implementation of fundamental rights, as well as the study of foundations and constitutional configuration of health as social right protected by the 1988 constitutional order, it analyses the phenomenon that the increase on demand has generated in the last years. Identifying such phenomenon and arguing on the impacts and reactions it has produced, the study analyzes the main instrument of rationalization and standardization of judicial review in the field of medicine supply: the parameters the Minister Gilmar Mendes outlined in the case of suspension of advance claim rights nº 175. Evaluating this criterion and recognizing that, despite its comprehensiveness, it does not take into account an in depth analysis of the scarcity of budgetary resources, the study proposes from the Theory of Games an account of macrojustice involved in these demands, then presents the problem of rights costs and their reflections in the allocation of scarce resources in public health. Faced with such prospect, it puts forward for consideration the study and evaluation of some rationalization parameters proposed by the doctrine that address the issue of scarcity, pointing to Guilherme Azem Beux Nassif´s criterion of ": hiposufficiency comprobation" as the most suited to complement the design proposed by Gilmar Mendes in STA 175, contributing thus to a more complete rationalization of the so-called "excessive judicialization" of individual demands in the field of drug supply

Os relaxantes neuromusculares não despolarizantes são fármacos indispensáveis nos procedimentos cirúrgicos que requerem entubação endotraqueal, visto que diminuem o tônus muscular. Quimicamente são divididos em derivados isoquinolinicos e derivados de esteróides, esses últimos com maior aplicação clinica e comercialização no Brasil. Assim sendo, é importante a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade com alternativas confiáveis que garantam sua eficácia e segurança. Os brometos de vecurônio, de pancurônio e de rocurônio são fármacos relaxantes neuromusculares não despolarizantes derivados de esteróides. As propriedades farmacológicas destes fármacos são significativamente diferentes entre si, porém, as propriedades químicas são bastante similares. Na presente pesquisa foram desenvolvidos e validados métodos analíticos de separação (cromatografia líquida de alta eficiência e eletroforese capilar) para cada fármaco. Estes métodos foram aplicados a medicamentos comercializados no Brasil. Para todos os métodos cromatográficos foi utilizada uma coluna amino devido a seu caráter polar. Em função da baixa absorção dos três fármacos na região ultravioleta, os métodos eletroforéticos foram aplicados com detecções indiretas utilizando substâncias cromóforas. Comparando-se as técnicas utilizadas para determinação dos fármacos nos medicamentos isoladamente, não houve diferença significativa com nível de confiança de 95,0%. Nos testes de hipótese aplicados (F-Snedecor e t-Student), não foram observadas diferenças na precisão (variâncias) e no valor encontrado dos fármacos contidos nas amostras estudadas (comparação de duas médias). / The non-depolarizing neuromuscular relaxant drugs are essential in surgical procedures requiring endotracheal intubation, as they decrease muscle tonics. These drugs are chemically divided in isoquinolines derivatives and steroid derivatives, this latter group, with greater clinical application and commercialization in Brazil. Therefore, the study and validation of analytical methods are important for quality control with reliable alternatives to ensure their effectiveness and safety. The vecuronium, pancuronium and rocuronium bromides are steroid derivatives presenting non-depolarizing neuromuscular relaxant action. Pharmacological properties of these drugs differ significantly, however, its chemical properties are quite similar. In this research, analytical separation methods (high performance liquid chromatography and capillary electrophoresis), for each drug, were developed and fully validated. The methods were applied to pharmaceutical formulations commercialized in Brazil. For all chromatographic methods, an amino column was used, due to its polar characteristics. Due to the low absorption of the three drugs in the ultraviolet region, electrophoretic methods has been applied with indirect detection using chromophoric substances. When comparing both techniques used for quantitative determination of these drugs in pharmaceutical products, no significant difference was observed using a confidence level of 95.0%. By applying hypothesis tests (F-Snedecor and t-Student), it was not observed difference in precision (variance) and in the found amount of drugs contained in the selected samples (comparison of two means).