As imagens de ressonância magnética (RM) ponderadas em Difusão são conhecidas como uma técnica funcional capaz de refletir alterações estruturais e celulares de neoplasias. No câncer de mama, a difusão e sua quantificação através dos valores do coeficiente de difusão aparente (CDA) têm sido utilizados para avaliar resposta tumoral após quimioterapia neoadjuvante (QTN). Os variados desfechos clínicos do câncer de mama, incluindo as diferentes respostas ao tratamento quimioterápico podem estar relacionados à heterogeneidade da doença. A presença das células tronco tumorais (CTT) é uma das hipóteses aceitas para explicar os diferentes comportamentos biológicos dos tumores. Este estudo buscou avaliar uma possível associação entre os valores de CDA nas neoplasias invasivas da mama e a presença de marcadores de CTT e os principais marcadores prognósticos da doença em pacientes tratadas com QTN. Foram avaliadas prospectiva e consecutivamente as imagens de RM pré-tratamento de 27 pacientes com câncer da mama que realizaram QTN seguida de cirurgia. Os valores de CDA média, p10, p25 e p50 foram obtidos através de duas mensurações, uma com único ROI e outra com múltiplos ROIs envolvendo toda extensão tumoral. Esses valores de CDA foram correlacionados: à quantificação por citometria de fluxo de CTT com fenótipos ESA+/CD44+/CD24-, células ESA+ com alta atividade ALDH1 e células ESA+/ABCG2+, à capacidade de formação de mamoesferas, e aos principais fatores prognósticos do câncer de mama, incluindo estágio clínico, doença axilar linfonodal, grau tumoral, receptores de estrógeno (RE), receptores de progesterona (RP) e superexpressão do HER2. Também foi realizada correlação dos valores de CDA com a resposta patológica completa após QTN. A presença de CTT, a capacidade de formação de mamoesferas e a resposta patológica completa não se correlacionaram aos valores de CDA. Para ambas as medidas e todos os parâmetros avaliados de CDA (x10-3mm2/s), os valores foram significantemente menores nos tumores com estágio clínico III e IV vs II (0,90±0,16; 1,02±0,18); com doença linfonodal após QTN vs axila livre (0,89±0,16; 1,01±0,17); RE+ vs RE- (0,90±0,16; 1,00±0,18); RP+ vs RP- (0,91±0,16; 0,98±0,18) e HER2+ vs HER2- (0,92±0,17;0,97±0,18). Tumores grau 1 apresentaram CDA com valores significativamente maiores em relação aos tumores grau 2 (diferença 0,18; CI: 0,03-0,33, p=0,02). Os valores de CDA dos tumores de mama pré-QTN não predizem a presença de CTT, a capacidade de formação de mamoesferas ou a resposta patológica completa, porém se correlacionam com o estágio clínico da doença, doença linfonodal axilar após QTN, grau tumoral e expressão das proteínas RE, RP e HER2, sendo um promissor marcador de agressividade tumoral / The diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWMRI) is a functional technique able to reflect structural and cellular changes in the tumors. In the breast cancer, the diffusion-weighted images and its numeric value known as the apparent diffusion coefficient (ADC) has been applied to evaluate pathologic response in patients treated with neoadjuvant chemotherapy (NC). The difference in the clinical results after breast cancer treatment, including different rates of responses to the NC has been associated to the heterogeneity of the disease. The presence of the breast cancer stem cells (BCSC) is an accepted hypothesis to explain the different biologic breast cancers behaviors. The aim of this study was to correlate the ADC value of invasive breast cancer with the presence of cancer stem cells markers and the major prognostic factors in patients treated with neoadjuvant chemotherapy. Prospectively, the MRI pre-treatment of twenty-seven consecutive patients with invasive breast cancer posteriorly treated with NC followed by surgery were evaluated. The ADC values mean, 10th percentile, 25th percentile, 50th percentile were obtained from two measurements, one of them with a unique ROI and the other with multiple ROIs encompassing the entire lesion. The ADC values were correlated to: presence of BCSCs (cell surface markers CD44+/CD24-, ABCG2 and ALDH1) identified by flow cytometric analysis, tumor grade, breast cancer staging, lymph nodal involvement, expression of estrogen receptors (ER), expression of progesterone receptors (PR) and expression of HER2. The assay mammospheres (Mammocult ®) were analyzed in 18 samples. Additionally, the ADC values were correlated to the pathologic complete response after QN treatment. There were no correlations between ADC values and breast cancer stem cells markers or mammospheres formation efficiency. For all parameters calculated, the ADC values (x10- 3 mm 2 /s) were lower in: breast cancer stage III and IV than stage II (0,90±0,16; 1,02±0,18), tumors with lymph node metastasis than without lymph node metastasis (0,89±0,16; 1,01±0,17), ER expression than ER negative (0,90±0,16; 1,00±0,18), PR expression than PR 10 negative (0,91±0,16; 0,98±0,18) and HER2 expression than HER2 negative (0,92±0,17; 0,97±0,18). The ADC values were significantly higher in grade-1 tumors (difference 0,18; CI: 0,03-0,33) compared to grade-2 tumors (p=0,02). The tumors values of ADC pretreatment were not correlated to the pathologic complete response after NC. The ADC values in pre-treatment invasive breast cancers are not a predictor of BCSC presence, mammospheres formation efficiency or pathologic complete response to QN. However it is correlated to the tumor grade, breast cancer staging, lymph nodal involvement, expression of ER, PR and HER2 and may represent a promising marker of tumor aggressiveness

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-16T17:25:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoInvitroEfeitos.pdf: 1226021 bytes, checksum: 04d04874e9e2a9c1dc6bb2c6529fdff8 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-10-24T12:47:12Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoInvitroEfeitos.pdf: 1226021 bytes, checksum: 04d04874e9e2a9c1dc6bb2c6529fdff8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-24T12:47:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_AvaliacaoInvitroEfeitos.pdf: 1226021 bytes, checksum: 04d04874e9e2a9c1dc6bb2c6529fdff8 (MD5) Previous issue date: 2011 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A amebíase caracteriza-se como uma doença crônica, não inflamatória, afebril que envolve a parede do intestino grosso podendo invadir a mucosa intestinal e se disseminar para outros órgãos, principalmente o fígado. A infecção por Entamoeba histolytica é tratada pelo metronidazol, mas este apresenta efeitos colaterais, por isso buscam-se medicamentos mais eficazes e que não tragam nenhum efeito adverso ao paciente. Além disso, o teste de novos fármacos pode revelar importantes particularidades do parasito, tais como a descoberta de vias metabólicas ou mesmo possíveis diferenças em sua estrutura. No presente trabalho foi testado o efeito amebicida do metronidazol, da dinitroanilina orizalina, uma droga inibidora de microtúbulos, da aquilfosfocolina miltefosina, que inibe a síntese de fosfolipídios de membrana, e da droga hibrida TC95, que apresenta os grupos funcionais dinitroanilina e alquilfosfocolina. Realizou-se cultura com trofozoítos do protozoário, onde as drogas e o controle com os diluentes foram adicionados após 7 horas de cultivo. Foi feita a contagem dos trofozoítos viáveis após período de 12 horas da adição das drogas e do controle em intervalos de 12 a 60 horas. Após análise das curvas de crescimento, detectou-se que o TC95 foi a droga mais efetiva dos três tratamentos, a miltefosina obteve pouca inibição e a orizalina não foi efetiva. Isso se deve a maior suscetibilidade do parasito a danos de membrana, com pouca efetividade da inibição dos microtúbulos. / Amebiasis is characterized as a chronic, noninflammatory, afebrile which involves the colon wall and can invade the intestinal mucosa and spread to other organs, especially the liver. Entamoeba histolytica infection is treated with metronidazole, but this one presents side effects, so researches have been done to find more effective drugs with no adverse effects to the patient. In addition, testing new drugs may reveal important features of the parasite, such as the discovery of metabolic pathways or possible differences in their structure. In the present study, it was tested the amoebicidal effect of metronidazole, dinitroaniline oryzalin, a microtubule inhibitor, miltefosine, an alkylphosphocholine, that inhibits the membrane phospholipids syntesis, and TC95, a hybrid drug that presents the functional groups dinitroaniline and alkylphosphocholine. It was performed a culture with protozoan trophozoites, where the drugs and the control with diluents were added after 7 hours of culture. It was made a count of the viable trophozoites 12 hours after the addition of the drugs and the control at intervals of 12 to 60 hours. After analyzing the growth curves, it was found that the TC95 was the most effective drug of the three treatments, miltefosine had little inhibition and oryzalin was not effective. This is due to greater susceptibility of the parasite to membrane damage, with little effectiveness on microtubules inhibition.

Transplante de medula óssea (TMO) é um procedimento terapêutico que tem como o objetivo a substituição da medula óssea doente por outra saudável. É utilizado em pacientes oncológicos e pode representar a cura da malignidade hematológica ou o resgate da medula óssea para a continuidade do tratamento antineoplásico. No TMO são empregadas drogas com alta toxicidade que agem ao nível sistêmico e que podem causar severos danos ao organismo. Esses danos resultam em complicações diversas que irão influenciar o prognóstico e sobrevida do paciente. As complicações pulmonares são associadas a altas taxas de mortalidade, sobretudo quando a ventilação mecânica (VM) é necessária. Ainda não há consenso na literatura quanto às causas, os fatores de risco e o tratamento adequado. Este estudo teve como objetivo identificar os fatores preditivos para insuficiência respiratória (IRP) em paciente oncológicos após o TMO autólogo e investigar o impacto da ventilação não-invasiva (VNI) na evolução clínica destes pacientes. Foi realizado o levantamento retrospectivo de 161 pacientes submetidos ao TMO autólogo no Hospital A.C. Camargo entre 1995 e 2005. Houve forte associação de IRP e óbito (p< 0,001) e também observamos associação com mucosite (p=0,016) e etilismo (p=0,036), essa associação permaneceu significante na análise multivariada [mucosite (p=0,004) e etilismo (p=0,02)]. De acordo com a análise de sobrevida encontramos associação com o maior número de regimes de quimioterapia no passado (p= 0.005), mucosite (p= 0.029), etilismo (p= 0.044) e redução da capacidade de difusão de monóxido de carbono (p=0.048). Em nosso estudo a taxa de mortalidade permanece alta para aqueles pacientes que desenvolvem IRP e necessitam de VM. A VNI não demonstrou efeito protetor na sobrevida dos pacientes que evoluíram com IRP. A mucosite mostrou-se um fator de piora no prognóstico destes pacientes devendo ser agressivamente evitada e tratada. O impacto do etilismo na incidência de insuficiência respiratória (IRP) e mortalidade destes pacientes merece destaque especial com necessidade de mais pesquisas. O stress oxidativo parece ter um importante efeito causal para as complicações pulmonares após o TMO podendo ser potencializado pelo etilismo. O maior número de esquemas de quimioterapia no passado aumentou a mortalidade, isso poderia representar pacientes com neoplasias mais resistentes ao tratamento ou pacientes que foram expostos ao efeito cumulativo das drogas. A capacidade de difusão de monóxido de carbono é um teste bastante útil para prever risco de óbito / Bone marrow transplantation (BMT) is a therapeutic procedure to replace unable marrow for another healthy one. Its used in cancer patients to cure or refresh marrow to keep the cancer treatment. Respiratory failure (RF) after BMT is associated with high mortality specially when mechanical ventilation (MV) is needed, it may be due to treatment-related toxicity, infection, or immunologic insufficiency. Many studies have trying to identify causes, predicting factors and response for the usual treatment, but until now there is no agreement in literature. The aim of this study is to identify which factors evaluated in routine anamnesis and exams pretransplant can affect the prognosis of those patients. We retrospectively collected variables in 161 consecutive cancer patients who had undergone autologous BMT. The variables obtained from the in-hospital period were submitted to univariated and multivariated stepwise logistic regression analyses. Survival analysis also was computed in 100 days follow up. There were highest association for respiratory failure (RF) with death (p<0.001) and we also found a significant association with alcohol abuse (p =0.036) and mucositis (p=0.016), and those variables remained statically significant in multivariated analysis [mucositis (p=0.004) and alcohol abuse (p=0.02)]. According to survival analysis we found significance for the major number of chemotherapy regimens received in the past (p= 0.005), mucositis (p= 0.029), alcohol abuse (p= 0.044) and decreased monoxide carbon diffusion (p=0.048). In our study the mortality rate remains high for those patients who develop RF and need MV. It seems not to have impact what kind of ventilatory support is used (invasive or non-invasive ventilation). Mucositis needs special attention because treating it we can be preventing RF and decrease mortality rates. The effect of alcohol abuse in mortality rate and RF deserve a special attention because its socially accepted and his deleterious action its not explained. The oxidative stress seems to have an important main effect over post-transplant complications and it can be increased by alcohol abuse history. The major number of chemotherapy regimens received in the past increase mortality, it could represent patients who had baseline disease more difficult to treat, more resistant, or patients who were exposed to a cumulative side effect of drugs. Monoxide carbon diffusion is a useful test to identify the risk for death

O paclitaxel é utilizado amplamente no carcinoma de ovário, nos casos refratários de carcinoma de endométrio e quimioterapia exclusiva para carcinoma avançado de colo uterino. A associação de paclitaxel a uma nanoemulsião rica em colesterol, denominada LDE, mostrou toxicidade menor e aumento da atividade antitumoral do fármaco em cobaias. No presente estudo, investigou-se os parâmetros farmacocinéticos do oleato de LDE-paclitaxel e a habilidade da LDE de concentrar o fármaco no tumor em oito pacientes com câncer do trato genital feminino. O oleate de paclitaxel associado a LDE é estável na circulação e tem uma meia-vida plasmática maior do que o paclitaxel comercial. A LDE concentra 3,6 mais paclitaxel em tecidos tumorais do que nos tecidos normais. Esta associação parece ser uma alternativa no tratamento dos tumores ginecológicos / A cholesterol-rich nanoemulsion termed LDE concentrates in cancer tissues after injection into the bloodstream. The association of a derivatized paclitaxel to LDE showed lower toxicity and increased antitumoral activity as tested in mice. Here, the pharmacokinetics of LDE-paclitaxel oleate and the ability of LDE to concentrate the drug in the tumor were investigated in eight patients with gynecologic cancers. Fractional clearance rate (FCR) and pharmacokinetic parameters were calculated by compartmental analysis. Also, specimens of tumors and the normal tissues were excised during the surgery for radioactivity measurement. LDE concentrates 3.5 more paclitaxel in malignant tissues than in the normal tissues. Therefore, association to LDE is an interesting strategy for using paclitaxel to treat gynecologic cancers

Aquest estudi avalua els efectes de la musicoteràpia en dones amb càncer de mama que reben tractament de quimioteràpia adjuvant sobre simptomatologia d’ansietat, depressió, qualitat de vida i fa una anàlisi qualitativa basada en els informes de les pacients sobre l’experiència musicoterapèutica. Investigació experimental. Es separa en grups consecutius a tractament de quimioteràpia i musicoteràpia (GE) o tractament de quimioteràpia estàndard (GC) a 88 dones diagnosticades amb càncer de mama en diferents estadis que reben quimioteràpia. És un disseny simple de pre-post test (cicles 1,2 i 3) i seguiment (cicle 4). La musicoteràpia consisteix en tres sessions de musicoteràpia individuals, durant el tractament. Els instruments de mesura són: escales HADS (ansietat i depressió) i EORTC QLQ C-30 (qualitat de vida) en els cicles 1 i 4; termòmetre de distrès i pregunta oberta de manera pre-post en els cicles 1,2 i 3. L’anàlisi qualitativa del discurs es realitza mitjançant el programa Atlas.Ti (5.2). Completen les dades 69 pacients. En distrès psicològic (HADS), l’ansietat es redueix significativament en el GE (p<.0001) i baixa en depressió (p=0.2189). El GC es manté estable o augmenta significativament. La qualitat de vida global (EORTC QLQ C-30) millora en el GE (p=0.1960), amb diferència significativa en subescales de rol (p=0.0073), funcionament emocional (p=0.0006) i cognitiu (p=0.0483), mentre que el GC empitjora significativament. En termòmetre del distrès, el GE frega la diferència significativa en quasi tots els cicles en ansietat i l’assoleix en depressió. L’anàlisi del discurs del GE reflecteix benefici de la musicoteràpia en una major relaxació, tranquil•litat i millora de l’estat d’ànim. La musicoteràpia modifica la percepció del temps durant la sessió. Les pacients del GE reporten menys simptomatologia d’ansietat i depressió post sessió. També més capacitat i recursos d’afrontament actiu, capacitat de fer/crear música i gaudir en l’ara i aquí, que les del GC. La musicoteràpia és percebuda com un recurs per a les pacients del GE i es recomana la seva aplicació. Conclusions: Els nostres resultats recolzen l’ús de la musicoteràpia com a eina de suport i tractament complementari durant el tractament amb quimioteràpia. La combinació de metodologia quantitativa i qualitativa complementa i reforça els resultats. / Este estudio evalúa los efectos de la musicoterapia en mujeres con cáncer de mama que reciben tratamiento de quimioterapia adyuvante sobre sintomatología de ansiedad, depresión, calidad de vida y hace un análisis cualitativo basado en los informes de las pacientes sobre la experiencia musicoterapéutica. Investigación experimental. Se separa en grupos consecutivos a tratamiento de quimioterapia y musicoterapia (GE) o tratamiento de quimioterapia estándar (GC) a 88 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en diferentes estadios que reciben quimioterapia. Es un diseño simple de pre-post test (ciclos 1 a 3) y seguimiento (ciclo 4). La musicoterapia consiste en tres sesiones de musicoterapia individuales, durante el tratamiento. Los instrumentos de medida son: escalas HADS (ansiedad y depresión) y EORTC QLQ C-30 (calidad de vida) en los ciclos 1 y 4; termómetro de distrés y pregunta abierta de manera pre-post en los ciclos 1, 2 y 3. El análisis cualitativo del discurso se realiza mediante el programa Atlas.Ti (5.2). Completan los datos 69 pacientes. En distrés psicológico (HADS), la ansiedad se reduce significativamente en el GE (p<.0001) y baja en depresión (p=0.2189). El GC se mantiene estable o aumenta significativamente. La calidad de vida global (EORTC QLQ C-30) mejora en el GE (p=0.1960), con diferencia significativa en subescalas de rol (p=0.0073), funcionamiento emocional (p=0.0006) y cognitivo (p=0.0483), mientras que el GC empeora significativamente. En termómetro de distrés, el GE roza la diferencia significativa en casi todos los ciclos en ansiedad y la consigue en depresión. El análisis del discurso del GE refleja beneficio de la musicoterapia en mayor relajación, tranquilidad y mejora del estado de ánimo. La musicoterapia modifica la percepción del tiempo durante la sesión en el GE. Las pacientes del GE reportan menos sintomatología de ansiedad y depresión post sesión. También más capacidad y recursos de afrontamiento activo, capacidad de hacer/crear música y disfrutar en el aquí y ahora, que las del GC. La musicoterapia es percibida como un recurso para las pacientes del GE y se recomienda su aplicación. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan el uso de la musicoterapia como herramienta de apoyo y tratamiento complementario durante el tratamiento con quimioterapia. La combinación de metodología cuantitativa y cualitativa complementa y refuerza los resultados. / This study evaluates the effects of music therapy in women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy treatment on symptomatology of anxiety and depression, quality of life, and qualitative analysis based on the patient’s report of music therapy experience. Experimental research with a simple design of pre-post test (cycles 1,2,3) and follow-up (cycle 4). Groups were consecutively completed to chemotherapy treatment and music therapy (EG) or treatment of standard chemotherapy (CG) to 88 women diagnosed with cancer of breast in different stadiums who receive chemotherapy. It is a simple design of pre-post test (cycles 1 to 3) and follow-up (cycle 4). Music therapy consisted of three individual sessions during the chemotherapy treatment. Symptomatology of anxiety and depression measured with HADS and quality of life with EORTC QLQ C-30, at cycles 1 and 4. Pre-post distress (anxiety and depression) measured with Thermometer of Distress) and an open question at cycles 1, 2 and 3. Qualitative data categorized using Atlas.Ti software. 69 patients completed data collection. Experimental group (EG) decreased significant on anxiety (p <.0001) and low depression level (p=0.2189) measured with HADS, whereas control group (CG) kep stable or increased significant. Global quality of life (EORTC QLQ C-30) improved in the GE (p=0.1960) and obtained significant difference in role (p=0.0073), emotional function (p=0.0006) and cognitive function subscales (p=0.0483), whereas the GC deteriorated significant. With Thermometer of distrés, GE rubed the significant difference in almost all cycles in anxiety and obtained it in depression. The narrative of patients in music therapy group related more relaxation, tranquility and improvement of mood. There’s a different perception on time during the session. They reported also less symptomatology of anxiety and depression post session. Compared with patients of control group, patients of music therapy group tended to have more resources of active confrontation, capacity to enjoy making music and being in present (here and now). They emphasized that music therapy had been a useful resource and recommended his application. Conclusions: Our results support music therapy as a helpful tool and a complementary treatment during chemotherapy. The combination of quantitative and qualitative methodology complements reinforce the results.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-18T17:38:37Z No. of bitstreams: 1 ana_c_m_mira_ioc_bcm_0030_2011.pdf: 1715147 bytes, checksum: 54b54aa7c73f82debfcc2d92f0038a0b (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-18T17:38:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ana_c_m_mira_ioc_bcm_0030_2011.pdf: 1715147 bytes, checksum: 54b54aa7c73f82debfcc2d92f0038a0b (MD5) Previous issue date: 2011 / Fiocruz LABioMed/UCLA / Los Angeles Biomedical Research Institute. Molecular Medicine. Torrance, CA, USA / A forma de apresentação mais comum da leishmaniose tegumentar americana (LTA) é o aparecimento de uma úlcera auto-limitada no local da picada do inseto vetor. Embora estas lesões requeiram até 6 meses para atingirem a cura completa, o tratamento com antimoniais pentavalentes pode reduzir significativamente este tempo de cicatrização. Entretanto, a quimioterapia nem sempre apresenta resultados satisfatórios, seja por não resolver a injúria tecidual, seja por permitir a persistência parasitária e desenvolvimento de lesões na mucosa oro-nasal. Desta forma, o presente estudo teve como objetivos principais avaliar fatores envolvidos na cronicidade das lesões cutâneas e na progressão da forma cutânea da leishmaniose para a forma mucosa tardia. A cronicidade de lesões cutâneas de diversas etiologias tem sido relacionada ao desequilíbrio da atividade de algumas metaloproteinases de matriz (MMPs), em especial, das gelatinases MMP-2 e MMP-9. Portanto, decidimos avaliar a participação destas enzimas e de seus moduladores nos danos teciduais causados por LTA. Verificamos que a atividade destas gelatinases atinge extensas áreas das lesões de má resposta, a qual estava associada a um elevado número de células produzindo IFN-γ, TGF-β e IL-10, com preponderância da citocina pró-proteolítica IFN-γ. O oposto foi observado nas lesões de boa resposta, onde, paralelamente aos baixos níveis de atividade gelatinolítica e prevalência da citocina anti-inflamatória IL-10, pôde-se observar altos níveis de mRNA para MMP-2 e elevados valores da razão MMP-2:TIMP-2. Sugere-se então que o perfil imunológico in situ controla o balanço entre MMPs e inibidores, determinando assim, o sucesso ou fracasso da cicatrização. Entretanto, mesmo após a cura clínica, alguns indivíduos progridem para a forma mucosa, fato associado com a disseminação parasitária via células fagocíticas. Considerando a importância de MMP-9 na migração de células imunológicas, decidimos estudar a atividade desta gelatinase em cultura de macrófagos humanos infectados por Leishamnia braziliensis. Observamos que a infecção por L. braziliensis induziu ao aumento de atividade de MMP-9 no sobrenadante das culturas e que os níveis de atividade de MMP-9 são maiores nas culturas de macrófagos de indivíduos que, no passado, desenvolveram a forma mucosa. Estes dados sugerem uma diferença fundamental na imunidade inata do hospedeiro, onde o padrão de ativação de MMP-9 pode ser um indicador de predisposição para o desenvolvimento de leishmaniose mucosa. Além da disseminação parasitária, o sistema imunológico também exerce controle sobre a evolução da forma cutânea para a forma mucosa de LTA. Por isso, a análise do transcriptoma do microambiente da lesão cutânea primária de indivíduos com a forma cutânea localizada e daqueles que desenvolveram a forma mucosa tardia pode auxiliar na compreensão deste quadro. Nossos resultados indicaram uma importante diferença da capacidade de resposta imunológica de ambos grupos, onde o grupo cutâneo mostrou maior eficácia no estabelecimento da resposta imune do tipo T helper 1 (Th1), com participação de células Th2 e forte controle imunotolerigênico. / The most common clinical presentation of American tegumentary leishmaniasis (ATL) is the development of a self-limited ulcer at the site of the insect vector’s bite. Although these lesions require up to 6 months to completely cure, the treatment with pentavalent antimonials can significantly reduce the healing time. Thus, the present study aimed to evaluate the factors involved in the chronicity of cutaneous lesions and in the progression of cutaneous leishmaniasis to late mucosal form. The chronicity of cutaneous lesions from different etiologies has long been associated to an imbalanced activity of matrix metalloproteinases, especially gelatinases MMP-2 and MMP-9. Therefore, we decided to evaluate the participation of these enzymes and their modulators in the tissue damage caused by ATL. We verified that the gelatinase activity was widespread in the lesions from poor responders, and associated to high rates of cells producing IFN-γ, TGF-β and IL-10, with preponderance of the pro-proteolytic cytokine IFN-γ. The opposite was observed in lesions from good responders, where, in parallel to the low levels of gelatinase activity and the prevalence of the anti-inflammatory cytokine IL-10, we observed high levels of MMP-2 mRNA and high MMP-2:TIMP-2 ratios. This suggests that the in situ immunological profile controls the balance between MMPs and inhibitors, thus determining the healing success or failure. Nevertheless, even after clinical cure, some individuals progress to mucosal forms, a fact associated to parasite dissemination via phagocytic cells. Considering the importance of MMP-9 in the migration of immunological cells, we decided to study this gelatinase activity in human macrophage cultures infected with Leishmania braziliensis. We observed that L. braziliensis infection induced the increase of MMP-9 activity in culture supernatants and that the level of MMP-9 activity was higher in cultures from individuals that, in the past, had developed the mucosal form. These data suggest a fundamental difference in the innate immunity of the host, where the MMP-9 activation pattern may be an indicator for the predisposition of mucosal leishmaniasis development. Besides parasite dissemination, the immunological system also controls the evolution from cutaneous to mucosal form in ATL. Therefore, the transcriptome analysis of the primary cutaneous lesion microenvironment from individuals that had localized cutaneous leishmaniasis and from those who developed the late mucosal form can help to understand this state. Our results indicated an important difference in the immune capacity from both groups, where the cutaneous group showed better efficacy in establishing a type 1 (Th1) immune response, with participation of Th2 cells and a strong immune-tolerigenic control.

Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2013-02-21T19:14:04Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Correções Finais versão 16-04-2012.pdf: 879569 bytes, checksum: b59ad634d25689986032558126cd6a9f (MD5) / Made available in DSpace on 2013-02-21T19:14:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação Correções Finais versão 16-04-2012.pdf: 879569 bytes, checksum: b59ad634d25689986032558126cd6a9f (MD5) Previous issue date: 2012 / Instituto Nacional de Cardiologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A hanseníase no Brasil ainda não foi controlada apesar da redução da detecção de casos e da taxa de prevalência. A distribuição geográfica ocorre de forma heterogênea e é influenciada por fatores contextuais. O risco elevado de adoecimento em contatos de pacientes com hanseníase pode ser atribuído a características genéticas, que vêm sendo exploradas através das relações de parentesco. Registros no banco de dados de 7174 contatos de pacientes com hanseníase atendidos no Ambulatório Souza Araújo - Fiocruz, Rio de Janeiro (1987-2010) foram analisados, a fim de investigar fatores domiciliares, individuais e contextuais associadas à hanseníase (incidência e prevalência). Regressões multivariadas, logística e de Poisson foram aplicadas, utilizando estimação robusta que leva em consideração o cluster de contactos relacionados ao caso índice. A significância foi de 5%. As variáveis dos contatos foram: o parentesco com o caso índice, a cor da pele, idade, sexo, escolaridade, presença de cicatriz de BCG e imunização com esta, tipo e tempo de convivência com o caso índice, tempo e município de residência. As variáveis do caso índice foram: diagnóstico clínico, índice baciloscópico (IB) e grau de incapacidade. Análises separadas foram realizadas considerando o município de residência. Quando excluindo o município de residência, a variável parentesco mostrou uma associação significativa com parentes próximos (irmãos e filhos) na prevalência. Nesta mesma análise, na incidência, diferentes riscos significativos foram encontrados para todas as categorias. Na análise de prevalência, que incluiu o município de residência, o parentesco foi associado apenas com parentes consangüíneos, já na análise da incidência houve diferentes riscos associados à hanseníase em todas as categorias de parentesco. IB > 1,0 foi associado com a doença em todas as análises realizadas, no entanto, IB > 3,0 aumentou a chance e o risco de adoecimento. A cor da pele foi associada com a hanseníase, exceto na análise de prevalência quando o município de residência foi considerado. A presença da cicatriz BCG, ao excluir o município de residência, mostrou um efeito protetor de 70% e 37% na prevalência e incidência, respectivamente. Na inclusão do município de residência uma redução da proteção é observada (55% na prevalência, e na incidência não ocorreu associação significativa). Escolaridade menor de 4 anos de duração foi associada com a doença em ambas as análises de prevalência. Tipo e tempo de convivência com o caso índice foram associados com a hanseníase só na análise de prevalência, quando o município de residência não foi considerado. A cidade de Magé foi associada com a doença na análise de prevalência e São João de Meriti na incidência. Nós concluímos que o município de residência pode influenciar o efeito de vários fatores para a hanseníase em contatos, tais como: os subgrupos de parentesco, a vacina BCG aplicada na infância, cor da pele, tipo e período de convivência com o caso índice. Outras variáveis exploradas, índice baciloscópico, baixa escolaridade, também foram associados ao adoecimento. Maiores estudos precisam ser realizados para uma avaliação mais detalhada da influência da genética em associação com o contexto ambiental do contato. / Leprosy in Brazil has not been controlled, despite the reduction of new cases detected and of prevalence rate. The geographical distribution occurs heterogeneously and is influenced by contextual factors. The higher risk of becoming ill present for contacts of leprosy patients can be attributed to genetic characteristics, which are being explored by kinship association. Records in the database of 7174 contacts of leprosy patients treated at Ambulatory Souza Araújo - Fiocruz, Rio de Janeiro (1987-2010) were analyzed, in order to investigate individual, household and contextual factors associated with leprosy (incidence and prevalence). Multivariate regression, logistic and Poisson models, were applied. Robust estimation was used, taking in consideration the cluster of contacts related to the index case. The significance was 5%. The contacts' variables were: kinship with index case, skin color, age, gender, education level, and presence of scar and BCG immunization, type and period of contact with the index case, length of permanence at city of residence. The index case's variables were: clinical diagnosis, bacteriological index (BI) and grade of disability. Separate analyses were performed taken in consideration the city of residence. When excluding city of residence from the analysis, kinship, showed a significant association with close blood relatives (siblings and children) in the prevalence. In this incidence analysis different significant risks were found for blood related categories. In the prevalence analysis, that included the city of residence, kinship was only associated with blood relatives. On the other hand, in the incidence analysis there were different risks associated with leprosy in all categories of kinship. BI > 1.0 was associated with illness in all of the analysis performed; however, BI > 3.0 increased the chance and the risk of illness. The skin color was associated with leprosy, except in the prevalence analysis when the city of residence was considered. The BCG scar, when excluding the city of residence from the analysis, showed a protective effect for leprosy of 70% and 37% in the prevalence and incidence, respectively. When including the city of residence a reduction of the protection is observed (55% of in the prevalence and none in the incidence analysis). Schooling less than 4 years duration was associated with illness in both prevalence analyses. Type and period of contact with the index case were associated with leprosy only in the prevalence analysis when the city of residence was not considered. The city of Magé was associated with illness in the prevalence analysis and São João de Meriti in the incidence. We conclude that the city of residence may influence the effect of several factors in the presence of leprosy in contacts, such as: subgroups of kinship, BCG vaccine applied in childhood, skin color, type and period of contact with the index case. Other variables explored, bacterial index, low formal schooling, were also found to be associated with illness. Further studies need to be performed for a more detailed evaluation of the influence of genetics in association with the environmental context of the contact.

O câncer pediátrico é raro em números absolutos, porém quando comparado às incidências em adultos vem apresentando aumento nas taxas de incidência, exigindo um preparo do sistema de saúde para acompanhamento. Este acompanhamento não pode ser igual ao do adulto, visto que crianças possuem diferenças fisiológicas nas diferentes faixas etárias pediátricas. Sendo assim, estudos de utilização de medicamentos são importantes nesta população, a fim de promover o uso racional dos mesmos, bem como, garantir seu uso seguro e uma terapêutica eficaz. O presente estudo tem por objetivo avaliar as prescrições de antineoplásicos, na unidade de oncologia pediátrica de um hospital universitário de Porto Alegre, identificando os protocolos mais utilizados, e posteriormente contextualizando-os com o preconizado no referencial teórico. Foi realizado um estudo transversal prospectivo envolvendo internações realizadas na unidade de oncologia pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Foram analisadas 274 internações, das quais 40 eram primeira internação e 234 reinternações. A maioria dos pacientes tinha idade de 0 a 10 anos, uma discreta prevalência do sexo masculino, de raça/cor branca, residentes na mesorregião metropolitana. A principal forma de financiamento das internações foi o público, e a principal causa de internação foi o tratamento, sendo o mais frequente o quimioterápico. Foram analisados os protocolos utilizados durante as internações de pacientes com diagnóstico de Leucemia Linfocítica Aguda, Retinoblastoma e Sarcoma de Ewing. Os protocolos são conjunto de regras criadas a partir de grupos cooperativos ou da indústria farmacêutica, permitindo um maior conhecimento sobre os medicamentos utilizados na pediatria. A oncologia pediátrica com sua particularidade de ser uma doença culturalmente ligada ao óbito possui maior facilidade de estudos deste porte. Porém, ainda são necessários mais estudos de utilização destes medicamentos, a fim de agregar conhecimento aos protocolos de tratamento. / Pediatric cancer is rare in absolute numbers, but when compared to the incidence in adults has shown an increase in incidence rates, requiring a prepared system health for following. Pediatrics treatment can’t be the same as that of adults, because children have different physiological differences in pediatric age groups. Studies of medication use in this population are very important in order to promote the rational use of drugs, as well as to guarantee their safe use and effective therapy. The present study aims to evaluate the anticancer prescriptions in pediatric oncology unit of a university hospital in Porto Alegre, identifying the most used protocols, and contextualizing them later with the recommendations in the theoretical framework. A prospective cross-sectional study involving hospital admissions in the pediatric oncology unit of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) was performed. We analyzed 274 admissions, which 40 were first admission and 234 were readmissions. These admissions most patients were aged 0 to 10 years, white race, a slight male prevalence, residing in Metropolitan Mesoregion. The financing the hospital admissions was public, and the maining cause of hospitalization was treatment, the most frequent being the chemotherapy. We analyzed the protocols used during the admissions of patients diagnosed with Acute Lymphocytic Leukemia, Retinoblastoma and Ewing's Sarcoma. Protocols are studies that allow a greater knowledge about medicines for pediatric use. The pediatric oncology with its characteristic of being a disease has culturally linked with death ease of studies of this size. However, more studies of medication use are still needed to use these drugs in order to knowledge to the treatment protocols.

Introdução: O Tratamento Preventivo com Isoniazida (TPI) é indicado para os pacientes com HIV/aids e infecção latente por Micobacterium tuberculosis (ILMTb) para os quais não haja contraindicação à Isoniazida. Entretanto, barreiras de acesso podem impedir que os pacientes realizem este tratamento. Objetivos: O presente estudo avaliou a taxa de acesso à prescrição médica do TPI em sujeitos com HIV/aids e ILMTb em seguimento em um serviço especializado de HIV/aids no período de fevereiro de 2005 a dezembro de 2009. Para os sujeitos que não tiveram acesso à prescrição do TPI, buscou-se, em prontuário, justificativas para esta conduta. Também foi identificado o perfil epidemiológico, clínico e demográfico dos sujeitos com HIV/aids e ILMTb e foi descrita a característica do médico que solicitou o teste tuberculínico (TT) e do que prescreveu o TPI. Métodos: No período de 02 de fevereiro de 2005 a 31 de dezembro de 2009 que estavam em seguimento no SEAP HIV/Aids foram incluídos sujeitos com HIV/Aids e ILMTB, diagnosticada através do Teste Tuberculínico (TT). Informações referentes às variáveis analisadas foram coletadas nos prontuários médicos e através de consulta ao Sistema de Informação e Gestão Hospitalar (SIGH) - Módulo Farmácia. Resultados: Foram incluídos 238 sujeitos dentre os 310 que tiveram TT > 5 mm no período do estudo. Destes, 70,6% (168) eram do sexo masculino; a média de idade foi de 42,6 anos; 88,2% (210) dos sujeitos tiveram acesso à prescrição do TPI. O acesso à prescrição do TPI foi associado à idade, ao tamanho da resposta ao TT, ao nadir de Linfócitos TCD4+ dos sujeitos em TARV e à presença de cicatriz de BCG. Sujeitos mais jovens, com resposta ao TT igual ou maior do que 10 mm e com cicatriz de BCG tiveram maior acesso à prescrição do TPI. Uma das questões a ser explorada em futuros estudos se refere aos fatores que influenciam, ou não, a decisão do profissional de introduzir este tratamento na situação em que o mesmo está recomendado tecnicamente. Conclusão: Os sujeitos mais jovens, com melhor situação imunológica de base, maior valor de resposta ao TT e com presença da cicatriz de BCG, tiveram maior acesso ao TPI. Neste estudo foi evidenciada a necessidade de que as instituições de saúde invistam em educação continuada de seus profissionais para elevarem a cobertura de ações programáticas, como é o tratamento da ILMTB, previsto nos programas nacionais de tuberculose e de HIV/aids. Além disso, é necessário que as equipes interdisciplinares atuem de forma integrada e harmônica, para garantir o acesso às ações de saúde. É possível identificar, porém muitas barreiras que restam para a serem rompidas de modo que os cidadãos que vivem com HIV/aids tenham acesso a este e aos demais tratamentos de que tenham necessidade / Background: Isoniazid Preventive Treatment (IPT) is recommended for patients with HIV/AIDS and Latent Infection by Mycobacterium tuberculosis (ILMTb) and no contraindication to isoniazid. However, access barriers may prevent patients to undergo to this treatment. Objectives: This study evaluated the rate of access to the prescription of IPT in subjects with HIV/aids and ILMTb followed up in a specialized HIV/aids from February 2005 to December 2009. For subjects who did not have access to the prescription of IPT, we sought, on records, justification for this conduct. Also, the epidemiological, clinical and demographic profile of individuals with HIV/AIDS and ILMTb and the characteristic of the doctor who requested the tuberculin skin test (TST) and prescribed IPT were identified. Methods: from 02 February 2005 to 31 December 2009 subjects followed up at SEAP HIV/aids with HIV/aids and ILMTB, diagnosed by Tuberculin Test (TST) were included. Information was collected from the medical records and from the Hospital Information and Management System (SIGH) - Pharmacy Module. Results: 238 subjects were included, among the 310 who had TST > 5 mm during the study period. Of these, 70.6 % (168) were male and the average age was 42.6 years, 88.2 % (210) had access to the prescription of IPT. Access to IPT prescription was associated with age , size of response to TST, nadir of lymphocytes CD4 + in subjects on ART and presence of BCG scar: younger subjects with response to TST equal to or greater than 10 mm and BCG scar had higher access rate to IPT prescription. An issue to be explored in the future refers to variables that influence the professional\'s decision to prescribe this treatment when it is technically recommended. Conclusion: younger subjects with better immune status at baseline, greater response to TST and presence of BCG scar, had more access to IPT. This study highlighted the need of educational programs for health professionals, in order to improve the coverage of activities devoted to reduce morbidity and mortality in HIV/aids patients, as is the treatment of ILMTB, recommended in national tuberculosis and HIV/AIDS programs. Furthermore, it is crucial, for interdisciplinary health teams, to operate in an integrated and harmonious way, to ensure, for HIV/aids patients, a healthy and longer life

O câncer pediátrico é raro em números absolutos, porém quando comparado às incidências em adultos vem apresentando aumento nas taxas de incidência, exigindo um preparo do sistema de saúde para acompanhamento. Este acompanhamento não pode ser igual ao do adulto, visto que crianças possuem diferenças fisiológicas nas diferentes faixas etárias pediátricas. Sendo assim, estudos de utilização de medicamentos são importantes nesta população, a fim de promover o uso racional dos mesmos, bem como, garantir seu uso seguro e uma terapêutica eficaz. O presente estudo tem por objetivo avaliar as prescrições de antineoplásicos, na unidade de oncologia pediátrica de um hospital universitário de Porto Alegre, identificando os protocolos mais utilizados, e posteriormente contextualizando-os com o preconizado no referencial teórico. Foi realizado um estudo transversal prospectivo envolvendo internações realizadas na unidade de oncologia pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Foram analisadas 274 internações, das quais 40 eram primeira internação e 234 reinternações. A maioria dos pacientes tinha idade de 0 a 10 anos, uma discreta prevalência do sexo masculino, de raça/cor branca, residentes na mesorregião metropolitana. A principal forma de financiamento das internações foi o público, e a principal causa de internação foi o tratamento, sendo o mais frequente o quimioterápico. Foram analisados os protocolos utilizados durante as internações de pacientes com diagnóstico de Leucemia Linfocítica Aguda, Retinoblastoma e Sarcoma de Ewing. Os protocolos são conjunto de regras criadas a partir de grupos cooperativos ou da indústria farmacêutica, permitindo um maior conhecimento sobre os medicamentos utilizados na pediatria. A oncologia pediátrica com sua particularidade de ser uma doença culturalmente ligada ao óbito possui maior facilidade de estudos deste porte. Porém, ainda são necessários mais estudos de utilização destes medicamentos, a fim de agregar conhecimento aos protocolos de tratamento. / Pediatric cancer is rare in absolute numbers, but when compared to the incidence in adults has shown an increase in incidence rates, requiring a prepared system health for following. Pediatrics treatment can’t be the same as that of adults, because children have different physiological differences in pediatric age groups. Studies of medication use in this population are very important in order to promote the rational use of drugs, as well as to guarantee their safe use and effective therapy. The present study aims to evaluate the anticancer prescriptions in pediatric oncology unit of a university hospital in Porto Alegre, identifying the most used protocols, and contextualizing them later with the recommendations in the theoretical framework. A prospective cross-sectional study involving hospital admissions in the pediatric oncology unit of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) was performed. We analyzed 274 admissions, which 40 were first admission and 234 were readmissions. These admissions most patients were aged 0 to 10 years, white race, a slight male prevalence, residing in Metropolitan Mesoregion. The financing the hospital admissions was public, and the maining cause of hospitalization was treatment, the most frequent being the chemotherapy. We analyzed the protocols used during the admissions of patients diagnosed with Acute Lymphocytic Leukemia, Retinoblastoma and Ewing's Sarcoma. Protocols are studies that allow a greater knowledge about medicines for pediatric use. The pediatric oncology with its characteristic of being a disease has culturally linked with death ease of studies of this size. However, more studies of medication use are still needed to use these drugs in order to knowledge to the treatment protocols.