Dans les sociétés anciennes et modernes, la santé a été et est aujourd'hui encore une préoccupation capitale. Elle est le signe du niveau de bien être de la collectivité et de la personne. Dans le cadre de l’accès à la santé qui constitue un droit pour tous, le médicament occupe une place importante en France et au Japon, deux pays où l’espérance de vie et le niveau de vie sont élevés et ne cessent d’augmenter. C’est au vu de ces considérations que nous nous interrogeons à travers cette thèse sur la véritable place de l'usager dans la régulation du médicament en France et au Japon qui sont deux pays différents par leur culture mais qui convergent à certains moments dans le droit. L'on pourrait valablement soutenir qu’un bon système de santé se reconnaît par le niveau de protection qu'il accorde à l'usager du médicament. Cela n'est pas aussi simple car divers intérêts sont en jeu. Il est aussi important de savoir comment se solde le traitement des conflits d'intérêts dans la régulation du médicament : protection de l'être humain ou protection de la science? S'il est soutenable que la protection d'un "humain scientifique" existe, il nous appartient de rechercher la réalité de l'existence d'un ensemble de règles permettant d'assurer une "Science plus Humaine". Nous savons et il a été reconnu que le monde de la santé, émotionnel, individualiste, structuré en groupes de pressions très forts et souvent très capitaliste, est difficile à appréhender. / In former and modern societies, health has been and still is a crucial concern. It is the sign of the community’s and the individual’s well-being. In the setting of access to health that is a right for all, the drug has an important place in France and in Japan, which are countries where life expectancy and level of life are high and keeps on increasing. It is in consideration of this, that we are asking ourselves, through this thesis, about the drug user's right place in drug regulation in France and Japan which are countries different by their culture but sometimes converging in law.We can validly hold up that a good health system can be recognized by the level of protection given to the drug user. But this is not so easy because various interests are at stake. It is important to know how these kinds of conflicts are solved in drug law: is it human or science which is protected? If we can hold up that the protection of the "scientific human" exists, we have to research the reality of the existence of rules insuring a “more human” science. We know and it has been said that the field of health, emotional, individualistic, structured in strong lobbies and often capitalistic, is very difficult to comprehend.

Les microARN jouent un grand rôle dans la régulation de l'expression des gènes bien que leur mécanisme d'action soit encore sujet à débat. Des premières études chez le vers C. elegans aux différents systèmes in vitro qui ont ensuite été développés, plusieurs modèles ont été proposés, comme l'inhibition de la traduction au niveau de l'initiation ou de l'élongation, et la déstabilisation du transcrit par déadénylation. Cependant, à la lumière des découvertes récentes, un consensus semble apparaître et indique que les miARN inhiberaient d'abord la traduction avant d'induire la déadénylation du transcrit, provoquant ainsi sa dégradation prématurée. D'autre part, le blocage traductionnel semble impliquer à la fois la coiffe en 5' et la queue poly(A) en 3' de l'ARNm ainsi que les facteurs qui s'y lient, c'est à dire le facteur d'initiation de la traduction eIF4F et la Poly(A) Binding Protein (PABP). Ces résultats ont conduit au modèle selon lequel, les miARN seraient capables d'empêcher la liaison entre ces deux facteurs et donc la circularisation du transcrit qui est essentielle à la fois au recrutement de la machinerie traductionnelle et à la stabilité de l'ARNm. Afin de mieux comprendre ce mécanisme, notre laboratoire a développé un système in vitro basé sur l'utilisation du lysat de réticulocytes de lapin qui permet d'étudier l'effet traductionnel des miARN en s'affranchissant de dégradation du transcrit. L'étude de l'effet de drogues et d'enzymes virales, capables de bloquer spécifiquement la fonction de chaque facteur d'initiation dans ce système, a permis de déterminer le rôle clé de eIF4G et PABP dans l'inhibition traductionnelle par les miARN. Cependant, leur interaction n'est pas requise et le blocage s'effectue plutôt au cours de l'étape de balayage de la région 5' non codante par la petite sous-unité ribosomique. En parallèle de cette étude in vitro, un travail sur des lignées cellulaires a permis de déterminer l'influence de la queue poly(A) sur l'effet miARN. De façon très surprenante, l'expression des transcrits non polyadénylés n'est plus inhibée et est même stimulée par les miARN. Cet effet est dépendant de l'association du domaine MIF4G du facteur eIF4G avec le facteur eIF3, ce qui suggère qu'en l'absence de queue poly(A), les miARN seraient capables de stimuler le recrutement de la petite sous-unité ribosomique sur l'ARNm. L'ensemble de ces résultats révèle la complexité de l'effet miARN sur la traduction et ouvre de nouvelles voies / The mechanism by which microRNAs (miRNAs) can control gene expression has been a great matter of debate. From the first studies in worm to the in vitro systems that are used today, many models have been proposed that include regulation at the level of translation or at the level of mRNA stability by controlling 3' deadenylation and decay. Recent studies provided a consensus model of all these discrepancies and suggested that translation inhibition occured first and is followed by deadenylation and further degradation of the target transcript. Moreover, translation silencing seems to occur at the initiation level, and requires eIF4F and PABP initiation factors. This led to the hypothesis that miRNAs could interfere with the interaction between these two factors thus affecting the circularisation of the mRNA, which is essential for translation efficiency. In order to gain insight into this mechanism, we have used an in vitro system based on the rabbit reticulocyte lysate that fully recapitulates miRNA effects on translation with virtually no effect on deadenylation and decay. Using this system and a wide spectrum of translational inhibitors, we have narrowed down the step of initiation at which repression is exerted and we found that miRNAs affect mainly ribosomal scanning. This effect requires the presence of both eIF4G and PABP but does not rely on their physical interaction. Further analysis of miRNA repression in cells revealed that the poly(A) tail was an absolute requirement for miRNA action. To most of our surprise, we observed that removal of the poly(A) resulted in a shift from repression to stimulation of mRNA expression. This effect seems to require the middle domain of eIF4G and the presence of the Ago proteins. Altogether, these results reveal the complexity of miRNA effect and open new prospects on translation regulation

L’objectif de la thèse est de comprendre dans quelle mesure le conflit entre l’Amérique du Nord et l’Europe sur l’utilisation d’hormones de croissance en élevage a participé à l’histoire institutionnelle de la régulation du commerce mondial de denrées alimentaires. Entre 1980 et la période contemporaine (2016), plusieurs épisodes critiques ont mis en évidence la perspective atypique de l’Union européenne à l’égard de l’emploi de ces médicaments vétérinaires ainsi que la contestation suscitée par cette réglementation spécifique dans le cadre de la mondialisation commerciale. Ce conflit se joue sur plusieurs scènes : au sein de la Communauté européenne qui, pendant la décennie 1980, peine à trouver un accord interinstitutionnel quant à une législation commune sur les hormones de croissance ; dans le cadre du General agreement on tariffs and trade (GATT) puis del’Organisation mondiale du commerce (OMC) ; et enfin au sein du Codex Alimentarius, l’organisation internationale chargée d’élaborer des normes alimentaires. Dans chacune de ces instances, la gestion du conflit coïncide avec une phase importante du point de vue institutionnel : création d’organes spécifiques, nouveaux principes et procédures de travail. Dès lors, notre travail visait à détailler l’impact éventuel du conflit sur les hormones de croissance sur chacune de ces institutions ainsi quesur la façon dont, globalement, elles participent à la régulation du commerce international dans le domaine agroalimentaire.Notre travail s’est appuyé sur une enquête socio-historique utilisant un matériau riche et varié permettant de couvrir l’ensemble des institutions identifiées sur la période 1980-2016 : un corpus documentaire a été constitué grâce aux archives des différentes institutions, une trentaine d’entretiens semi-directifs ont été menés. Enfin, plusieurs centaines d’heures d’observationethnographique ont pu être réalisées, la plupart grâce à notre statut de fonctionnaire française du ministère de l’agriculture. Il met en évidence l’évolutivité des fonctions remplies par le conflit sur les hormones de croissance : celui-ci a en premier lieu permis de fédérer l’ensemble des acteurs concernés de la nécessité de renforcer les institutions supranationales, que ce soit à l’échelon européen ou international. Il a ensuite participé à l’élaboration concrète des institutions en permettant d’en tester les instruments au fur et à mesure de leur création, et ainsi, de permettre de réaliser les ajustements jugés nécessaires. De ce point de vue, la gestion du conflit sur les hormones révèle la perception des relations internationales des différents acteurs et sa variabilité temporelle. Enfin, constituant un paramètre pérenne que les acteurs intègrent à leur stratégie de négociationinternationale, le conflit sur les hormones est devenu un point d’ancrage autour duquel s’est structurée une communauté. Il doit ainsi être considéré pour son potentiel socialisateur.Notre enquête apporte également des informations concernant les attentes d’un certain nombre d’acteurs privés en termes de régulation internationale. Le cas des hormones mobilise l’attention des grandes firmes pharmaceutiques qui poussent à l’établissement de normes internationales contraignantes pour le commerce de produits agricoles et concentrent plus particulièrement leur action sur les instances productrices de normes (comme le Codex Alimentarius). Ce comportement semble indiquer que ces acteurs utilisent les instruments de régulation mondiale pour la diffusion de principes d’action publique. / The goal of this work is to understand how deep the commercial war between North America and Europe regarding the use of growth hormones in food-producing animals impacted institutional history of global food trade regulation. Between 1980 and the contemporary period (2016), several crises revealed the atypical nature of the European Union ban. As a result, the European Union views legitimacy was contested in the globalization context. The conflict takes places in several arenas. First of all, it constitutes an issue for Europe, which strived to find an interinstitutional agreement on how to legislate on growth hormones at the European level during the 80ies. Then, it has been one of the most talked about disagreements of the General agreement on tariffs and trade (GATT) and the World trade organization (WTO) negotiations from 1987 onwards. Finally, it involves the CodexAlimentarius Commission, the international organization in charge of setting food standards. In each of these institutions, the beef-hormones conflict management goes with important institutional changes: new specific units, working principles and procedures were created. Thus, my work aimed to precisely describe what consequences the beef-hormones conflict might have had on any of these institutions. As a result, I show how this specific case contributed to the instauration of internationalfood trade regulation.My work relies on a socio-historical inquiry based on diverse and rich empirical data, in order to cover the three aforesaid institutions between 1980 and 2016. I constituted a documentary corpus from institutional archives, and I performed about thirty sociological interviews. I spent several hundreds of hours realizing ethnographing observation, most of which being facilitated by my belonging to the ministry of agriculture’s services. Analysis of this data emphasizes the transforming role of the beef-hormones conflict at an international scale. The conflict first convinced all the stakeholders that it was crucial to strengthen supranational institutions (be it at the European or at the global level). It also allowed to test newly created instruments in their practical functioning. From this prospective, the beef-hormones conflict management reveals the different actors’ internationalrelations perceptions and their evolution during the studied period. Finally, as the beef-hormones conflict has constituted a pattern to the establishment of negotiation strategies, it became a cultural reference structuring an international community. It is therefore a socializing factor.My inquiry also enables a better understanding of private actors’ expectations about international regulation. Veterinary drug industries are actively involved in the institutional discussions surrounding the beef-hormones case, requesting for binding international food trade standards. They are more particularly interested in the activity of standard-setting bodies like Codex. This attitude indicates that those actors use global regulation instruments to advocate for their preferred collective action principles

Cette thèse décrit de façon précise les éléments techniques et les fondements économiques qui permettent de caractériser la problématique de la contrainte de capacité ferroviaire dans son ensemble. Jusqu’à présent, la question de la contrainte de capacité ferroviaire a principalement été étudiée d’un point de vue ingénierie, dans un univers monopolistique où la répartition de la capacité et les ajustements en cas de conflit étaient gérés par des processus internes. Néanmoins, compte tenu d’une ouverture progressive à la concurrence du monde ferroviaire, analyser économiquement cette question devient un enjeu clé pour le gestionnaire d’infrastructure, dans un contexte de plus en plus régulé.Ce manuscrit aborde dans un premier temps, la définition de la contrainte de capacité selon la perspective de l’ingénieur, à travers la conception de l’horaire, un élément majeur de la rencontre entre l’offre et la demande pour les transports programmés. Une meilleure connaissance des méthodes de construction horaire a permis de mettre en évidence les arbitrages implicites entre la capacité offerte et la qualité de service en termes de fiabilité. La vision technique de l’ingénieur combinée à la vision économique développée dans les autres modes de transport, nous a permis d’élaborer dans un second temps, un modèle microéconomique du coût généralisé de l’usager, considérant les spécificités ferroviaires de la construction horaire. Cette modélisation a mis en évidence le double effet d’une fréquence ferroviaire supplémentaire, d’une part sur le coût de « deshorage » (effet Mohring) et d’autre part sur l’espérance du coût du retard, lié à un usage intensif du réseau. Une fois la fonction de coût généralisé spécifique au ferroviaire déterminée, nous avons construit un modèle d’équilibre offre-demande, en considérant le comportement des usagers ainsi que les coûts des opérateurs. Ce modèle décrit les interactions entre l’offre et la demande selon les différentes structures de marché. L’analyse développée démontre que sous certaines conditions, le régulateur peut être amené à valider une tarification de la contrainte de capacité, afin d’internaliser les effets externes générés et d’envoyer les bons signaux-prix aux agents économiques. Néanmoins, dans certains cas, une fréquence additionnelle génère une externalité positive (effet Mohring), justifiant ainsi une subvention pour intensifier l’usage de la ligne et non une tarification complémentaire. / This PhD dissertation addresses the foundations of a detailed characterisation of rail capacity constraints from an economic perspective.Traditionally, railway capacity has been studied from the standpoint of engineering in a monopolistic world where capacity choices were considered as an organisational issue and set out in internal procedures. However, there is now a growing interest in analysing this issue from an economic perspective, specially regarding the ongoing deregulation tendency.Firstly, the definition of railway capacity constraints is presented from an engineering perspective via timetable design, a key element in matching supply and demand for planned transport services. A better understanding of timetable construction methods led to highlighting the implicit trade-offs between the capacity supplied and service quality in terms of reliability in the current graphic timetable construction processes in European infrastructure managers. Secondly, this technical vision of the engineer is combined with the economic vision developed for other modes of transport. It allows us to formulate a microeconomic model of the consumer generalized cost function, specific to the railway services. This model highlights the dual effects for the users of a higher frequency of rail traffic. It impacts the expected scheduled delay cost (Mohring effect) on the one hand, and a congestion effect linked to the intensive use of the network on the other. Once the detailed generalised cost function for train users has been determined, we develop an equilibrium model, by considering users’ behavior, operators’ costs and by describing how supply and demand interact under different market conditions. We analyse the interactions between demand and supply and show that, under some conditions, it is optimal from a welfare point of view to charge the cost of capacity constraints in order to internalize the negative external effects generated, and send the right price signals to economic operators. Nevertheless, in certain cases, an additional frequency generates a positive externality (Mohring effect), thereby justifying a subsidy to encourage using the railway line rather than increases access charges.

Le bus est le moins cher des transports en commun. En contrepartie, il est beaucoup plus difficile à exploiter que le tramway ou le métro qui sont mieux protégés des influences extérieures. Un exemple typique est l’apparition de trains de bus, groupes de véhicules appartenant à la même ligne et arrivant ensemble à un arrêt. Ce phénomène augmente le temps d’attente moyen des usagers aux arrêts et induit un mauvais usage des bus disponibles. Cette thèse développe les outils permettant de garantir la régularité des lignes. Les recherches menées au cours de cette thèse s’articulent suivant deux directions.Un premier constat est que les modèles de lignes de bus existants ne prennent pas en compte les éléments extérieurs que sont les feux de circulation et le trafic environnant. L’absence d’une modélisation mixte intégrant aussi bien les dynamiques internes des lignes que les influences extérieures contraint fortement la diversité des stratégies de contrôle qui ont été proposées jusqu’ici. En effet, les régulations s’appliquent principalement au niveau des arrêts par l’intermédiaire des conducteurs et ne cherchent jamais à réguler le trafic à l’aide des feux de circulation. Un premier axe de recherche développé dans cette thèse est le raffinement des modèles de bus pour prendre en compte le trafic.Plusieurs méthodes d’estimation de temps de parcours sur un boulevard à feu sont proposées. Elles sont basées sur le modèle LWR, compromis fort satisfaisant entre simplicité d’usage et robustesse pour reproduire des situations réelles.Un second constat est que les stratégies de régulation classiques ne sont que rarement basées sur une prévision à court-terme de l'état du système. Elles sont donc souvent actionnées une fois que la situation est trop dégradée, ce qui les rend parfois inaptes à compenser l'instabilité des lignes. Le deuxième axe de recherche consiste à appliquer les modèles raffinés dans un contexte d’exploitation en temps-réel. Le modèle prévoit l'évolution des lignes de bus à court terme, ce qui permet d’actionner préventivement une stratégie de régulation adaptée. En particulier, une méthode de prévision à court terme est développée et testée sur des données réelles. Elle est ensuite combinée à une méthode récente de contrôle des bus. / Bus is cheaper than other transport modes. However, maintaining optimal operations is harder than for streetcars or subways since buses are surrounded by traffic flows. Sometimes, buses of the same route bunch and travel together instead of keeping constant time headways. This phenomenon increases the average waiting time of passengers. As a result, they may tend to shift to other transport modes. This thesis proposes some methods to keep bus routes regular. Two main lines of research are investigated.First, classical models of bus routes do not account for external events like traffic signals and traffic flows. Due to this gap, existing control strategies only apply on buses through their drivers.Traffic flows are not controlled to favor buses compared to cars. Thus, the first area of research consists in refining bus models to account for external events. Several travel time estimation methods on urban arterials are proposed. They are based on the kinematic wave model (LWR). It is known to be a fine trade-off between simplicity and robustness to properly reproduce traffic dynamics.Second, control strategies are often applied once the bus route is too disrupted to be restored to regularity. Predictions of future bus route states could improve the efficiency of regulations. The second area of research consists in using the refined bus models in real time operations. The model forecasts the evolution of buses on their route for short-term. The predictions are evaluated thanks to real data to guarantee their quality. Then it enables regulations to be applied before bunching. In particular, height holding control methods are presented and compared in simulation.

Dans la littérature en contrôle de gestion, plusieurs chercheurs ont exprimé le besoin d’attribuer plus d’attention à l’intégration des problématiques inter-organisationnelles dans l’étude des systèmes de contrôle de gestion depuis l’émergence des nouvelles formes d’organisations qualifiées d’hybrides, de réseaux, ou encore de supply chains. Cette recherche doctorale, de nature exploratoire, consiste donc à étudier le contrôle de gestion supply chain selon une double perspective intra et inter-organisationnelle. Au travers un mode de raisonnement abductif et une méthodologie de recherche qualitative réalisée en trois temps (analyse des descriptifs de profils de 50 contrôleurs de gestion supply chain repérés sur LinkedIn et Viadeo ; 7 entretiens d’experts ; et 19 entretiens semi-directifs avec des informateurs clés), nous proposons une définition du contrôle de gestion supply chain et présentons ses dimensions, ses enjeux, ses axes, ses outils et son périmètre de pilotage. Des facteurs, freins et facilitateurs à sa mise en place, sont aussi repérés. Ils sont regroupés en quatre catégories : intra-organisationnels, inter-organisationnels, techniques/technologiques et humains. Enfin, nous étudions sa dimension interactive à la lumière du levier interactif (Simons, 1995) et la régulation conjointe (Reynaud, 1996) / In the management control literature, several researchers have expressed the need to pay more attention to the integration of inter-organizational issues into the study of management control systems since the emergence of new forms of organization. qualified as hybrids, networks, or even supply chains. This doctoral research, of an exploratory nature, consists in studying supply chain management control from a dual intra and inter-organizational perspective. Through a mode of abductive reasoning and a qualitative research methodology carried out in three stages (analysis of profiles of 50 supply chain management controllers identified on LinkedIn and Viadeo, 7 expert interviews and 19 semi-structured interviews with key informants), we propose a definition of supply chain management control and present its dimensions, its stakes, its axes, its tools and its scope of management. Factors, brakes and facilitators to its implementation, are also identified. They are grouped into four categories: intra-organizational, inter-organizational, technical / technological and human. Finally, we study its interactive dimension in the light of the interactive lever (Simons, 1995) and the joint regulation (Reynaud, 1996).

Parmi les patients souffrant d'épilepsie, particulièrement du lobe temporal (ELT), 30% restent résistants aux médicaments malgré l'administration optimale des traitements pharmacologiques. Le caractère imprédictible des crises est l’un des aspects les plus invalidants de la maladie. De plus, les troubles dépressifs et anxieux sont des comorbidités psychiatriques fréquemment associées à l’épilepsie et impactent encore plus négativement la qualité de vie que les crises. Les approches par biofeedback, ont démontré leur efficacité dans le contrôle des crises. Une thérapie par biofeedback sur la conductance cutanée (GSR biofeedback) a montré son efficacité sur les symptômes psychiatriques. Cependant, les mécanismes sous-tendant l’efficacité sur ces symptômes restent peu connus. L’objectif de cette thèse est de mieux comprendre ces mécanismes. Deux pistes sont explorées : une physiologique dans laquelle il existerait un effet direct du GSR biofeedback sur la régulation physiologique des émotions ; une attentionnelle, dans laquelle il y aurait un effet indirect de l’entraînement sur le contrôle de l’attention. Les études menées ont permis de montrer que les patients avec ELT présentent des réponses électrodermales aux émotions plus faibles que des témoins, mais qu'elles ne sont pas plus élevées après des séances de GSR biofeedback. En revanche, l’amélioration des symptômes anxieux et dépressifs est liée à des modifications du traitement attentionnel des informations menaçantes. Le GSR biofeedback en améliorant le contrôle attentionnel induirait une diminution de la vigilance face à la menace, conduisant à une réduction de la vulnérabilité émotionnelle chez ces patients. / Among patients with epilepsy, particularly temporal lobe epilepsy (TLE), 30% remain drug-resistant despite optimal administration of pharmacological treatments. The unpredictability of seizures is one of the most disabling aspects of the disease. In addition, depressive and anxiety disorders are psychiatric comorbidities frequently associated with epilepsy and have a greater negative impact on quality of life than seizures. Biofeedback approaches have been shown to be effective in controlling seizures. A biofeedback therapy on skin conductance (GSR biofeedback) has shown its efficacy on psychiatric symptoms. However, the mechanisms underlying this efficacy remain poorly understood. The objective of this thesis is to better understand these mechanisms. Two tracks are explored: a physiological one in which there is a direct effect of GSR biofeedback on the physiological regulation of emotions; an attentional one, in which there would be an indirect effect of the training on the control of attention. The studies presented have shown that TLE patients have weaker electrodermal responses than controls but that they are not higher after GSR biofeedback sessions. In contrast, the improvement of anxiety and depressive symptoms is related to changes in the attentional processing of threatening information. GSR biofeedback by improving attentional control would lead to a decrease in alertness to threat, leading to a reduction in emotional vulnerability in these patients.

Cette thèse traite de la formation progressive, à partir des années 1990, d’un tissu associatif dédié à l’eau potable et de la manière dont cette « nébuleuse bleue » contribue à la régulation du secteur. Elle analyse comment des usagers, ayant expérimenté un problème vis à vis du secteur de l’eau, se rassemblent en publics au sens de Dewey (1927) pour mener une enquête sociale à son propos. Ces individus s’indignent, s’engagent et acquièrent des connaissances et des compétences relatives à la gestion du service. Ils exercent, dans des registres à la fois critiques et contributifs, une régulation qui leur est propre et que nous qualifions de civique. Cette régulation civique est constituée de trois composantes complémentaires : la politisation de l’eau qui permet de maintenir une attention publique sur le sujet, l’exercice d’une vigilance sur les responsables du secteur, et la participation dans et hors des arènes prévues à cet effet. Cette régulation civique, qui s’exerce souvent en conflit avec les élus et les opérateurs, va agir sur le secteur de l’eau comme un contre-pouvoir démocratique au sens de Rosanvallon (2006) / This thesis focuses on the progressive creation of a “blue nebula”, an associative network dedicated to drinking water, and how it contributes to the regulation of its sector. It analyses how water users facing a problem gather in publics, as understood by Dewey (1927), in order to lead a social investigation. Those local activists express indignation, commit and proceed to the acquisition of knowledge and competencies for the service management. They exercise their own form of regulation, referred to now on as civic regulation. It consists of two faces, one being corrective and the other projective, and is composed of three complementary components: the politicisation which enables them to keep public attention on drinking water, the use of vigilance over the sector stakeholders, and civic participation. This civic regulation in the field of water management often expresses itself through conflict with local decision-makers and water operators, and can be conceived as a democratic counter-power (Rosanvallon, 2006).

Les noms de domaine sont des objets polymorphes, à la fois techniques et sémantiques. La question de leur régulation, avec l’essor du Domain Name System, est rapidement devenue un défi de taille pour le législateur. Face à une certaine défaillance du droit étatique s’est développé un véritable corpus supplétif de source privée. C’est notamment le cas des procédures extrajudiciaires de résolution des conflits mises en places par l’ICANN. Ces différents mécanismes de nature transnationale forment un ensemble cohérent, en constante évolution, que l’on peut qualifier de véritable lex domainia. Ce concept implique cependant une vision nécessairement pluraliste du droit - où cohabitent systèmes publics, privés et hybrides -, qui invite le juriste à repenser la théorie des sources. Cette thèse contribue à la compréhension de la nature et de l’articulation de ces différentes sphères normatives. Celles-ci ne doivent pas être considérées comme des espaces clos et hermétiques ; il existe entre eux des perméabilités qui dessinent un dispositif de régulation transnational aux sources plurielles. Il s’agit, selon l’auteur, d’une parfaite illustration de la théorie du réseau. / Domain names are polymorphic objects, whose nature is both technical and semantic. The question of their regulation has quickly become, with the rapid growth of the Domain Name System, a major challenge for the lawmaker. A certain default of state law favored the development of what one might call a private supplementary corpus. This is notably the case for extrajudicial domain name dispute resolution mechanisms promoted by the ICANN. These various transnational mechanisms form a coherent whole, in constant evolution, which can be described as a real lex domainia. This concept, however, necessarily implies a pluralistic conception of law - where public, private and hybrid systems cohabit -, which invites legal theorists to rethink the sources theory. This thesis contributes to the understanding of the nature and the articulation of these various normative spheres. These should not be regarded as closed and hermetic spaces ; permeabilities exist between them, that draw a transnational regulation pattern with plural sources. This is, according to the author, a perfect illustration of the mesh theory.

Les petites GTPases de la famille Arf, régulateurs majeurs du trafic membranaire, sont activé par plusieurs familles de facteurs d’échange nucléotidiques (ArfGEFs). Les ArfGEFs jouent un rôle essentiel dans l’intégration des signaux de régulation qui conduisent à l’activation d’Arf au niveau de compartiments cellulaires spécifiques, cependant les mécanismes par lesquels ils ciblent les Arfs activés aux membranes spécifiques et leur coordination avec l’échange de nucléotide reste peu comprise. Nous utilisons ici la cristallographie et la reconstitution des activités ArfGEF sur des membranes artificielles pour analyser ces mécanismes pour un ArfGEF humain atypique, impliqués dans l’endocytose de récepteurs et associé à l’invasion tumorale dans de nombreuses cellules cancéreuses. Les membres de cette famille ont été décrits comme des GEFs spécifique d’Arf6, et comporte un domaine de type PH après leur domaine Sec7. Dans la deuxième partie de ma thèse, nous voulions savoir comment les isoformes Arf1 et Arf6 achevaient leurs fonctions dans la cellule. Arf1 et Arf6 sont très similaires: elles possèdent plus de 60% d’identité de séquence, et des études structurales ont montré que la surface qu’ils utilisent pour interagir avec leurs régulateurs et effecteurs est essentiellement identique en séquence et en structure. Cependant, elles ont des fonctions différentes dans la cellule et des propriétés différentes in vitro, pour lesquelles aucune donnée structurale n’a donné d’explications. Nous utilisons ici la cristallographie, le SAXS et la RMN pour comprendre la différence entre ces deux isoformes. / Small GTPases of the Arf family, which are pivotal regulators of membrane traffic in eukaryotes, are activated by several families of guanine nucleotide exchange factors (ArfGEFs). ArfGEfs play a key role in processing upstream regulatory signals that lead to Arf activation onto specific subcellular compartments, yet the mechanisms by which they target activated Arfs to specific membranes and their coordination with nucleotide exchange remain poorly understood. Here we used X-ray crystallography and reconstitution of ArfGEF activities on artificial membranes to analyze these mechanisms for an atypical human ArfGEF, involved in receptor endocytosis and associated with tumour invasion in various cancer cells. Members of this family have been described as Arf6-specific GEFs, and carry a PH-like domain downstream their Sec7 domain. In a second part of the work we wanted to know how the isoforms Arf1 and Arf6 achieve exquisitely specific functions in cells. Arf1 and Arf6 are highly similar: they have over 60% sequence identity, and structural studies have shown that the surfaces they use to interact with regulators and effectors are essentially identical in sequence and structure. Yet, they have non-overlapping functions in cells. Arf1 is a major regulator of most aspects of vesicular traffic, while Arf6 is restricted to the plasma membrane where it acts at the crossroads of trafficking and cytoskeleton functions (D'Souza-Schorey and Chavrier 2006). Consistent with their cellular specificities, Arf1 and Arf6 also have distinctive biochemical properties in vitro, for which no straightforward structural explanation has been put forward. Here we used X-ray crystallography, synchrotron SAXS experiments and NMR to assess the difference between these two isoforms.