O artigo apresenta um ensaio clínico cujo objetivo foi avaliar a eficácia e tolerabilidade, a curto prazo, da Risperidona e do Metilfenidato na redução de sintomas do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) em crianças e adolescentes com Retardo Mental Moderado (RMM) que preencheram os critérios do DSM-IV para TDAH. Foram acompanhados, durante 4 semanas, 46 pacientes com diagnóstico de RMM e TDAH que receberam metilfenidato ou risperidona. As medidas de eficácia foram avaliadas através da aplicação das escalas “Swanson, Nolan, and Pelham” – SNAP-IV e do Formulário Nisonger Para Avaliação do Comportamento da Criança. Os efeitos colaterais das medicações foram detectados através da aplicação das escalas “Barkley’s Side-Effects Rating Scale” (SERS) e da “Ugvald for Kliniske Undersgelser”(UKU). Não foram detectadas diferenças significativas entre os dois grupos no final do ensaio (todos os TE ≤ 0.27). Ocorreu uma significativa redução de peso nos pacientes do grupo do metilfenidato e um significativo ganho de peso nos pacientes do grupo da risperidona. Nossos achados preliminares sugerem que tanto a risperidona como o metilfenidato podem ser eficazes na redução de sintomas do TDAH nestes pacientes com Retardo Mental Moderado. O perfil dos efeitos colaterais pode ser importante na decisão da medicação a ser escolhida. / The article describes a clinical trial. The objective was to evaluate the short-term efficacy and tolerability of risperidone and methylphenidate (MPH) in reducing symptoms related to attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents with Moderate Mental Retardation (MMR) who fulfilled DSM-IV criteria for ADHD. In a 4-week, 46 subjects with MMR and ADHD were enrolled and randomized for Risperidone or Methylphenidate (MPH). The outcome measurements for efficacy were the Swanson, Nolan, and Pelham Scale (SNAPIV), and the Nisonger Child Behavior Rating Form (NCBRF). Side effects were assessed by Barkley’s Side-Effects Rating Scale and Ugvald for Kliniske Undersgelser (UKU). There were no significant differences between the two groups in any scale at end of the trial (all ES ≤ 0.27). There was a significant weight reduction in MPH patients and a significant weight gain in the risperidone group. Our preliminary findings suggest that both risperidone and MPH might be effective in reducing ADHD symptoms in patients with moderate mental retardation. The profile of side effects might be of some importance in deciding which medication should be chosen.

A introdução dos antipsicóticos na clínica psiquiátrica promoveu intensas mudanças no tratamento dos transtornos mentais. Apesar do sucesso terapêutico, a administração dos primeiros antipsicóticos, conhecidos como agentes típicos, foi associada a sérios efeitos adversos, principalmente sintomas extrapiramidais (SEP), comprometendo a adesão ao tratamento. Os SEP incluem distonias, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia. Após o surgimento da clozapina, uma nova geração de compostos, conhecida como agentes atípicos, de alto valor terapêutico e reduzida incidência de SEP foi desenvolvida. Investigações conduziram a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia e demonstraram que o efeito terapêutico destes agentes está associado ao bloqueio de receptores de dopamina da subfamília D2. Acredita-se que os agentes atípicos ocupem somente cerca de 65-80% dos receptores na região nigroestriatal e por isso atinjam o efeito terapêutico sem desencadear o surgimento de SEP, enquanto que agentes típicos ocupam níveis acima de 80%. Para explicar as diferenças entre agentes típicos e atípicos, foi proposto que, enquanto os primeiros se ligam com alta afinidade e bloqueiam os receptores por um longo período, os atípicos se ligam com baixa afinidade e se dissociam do receptor rapidamente, restabelecendo da sinalização dopaminérgica. Estudos recentes também demonstram o bloqueio de receptores D3 como importante alvo terapêutico para o tratamento da esquizofrenia e da dependência química, entre outros transtornos. Neste trabalho foi utilizada a estrutura tridimensional do receptor humano de dopamina D3 co-cristalizado com a eticloprida para investigar o perfil de ligação dos antipsicóticos eticloprida, haloperidol e risperidona neste receptor, através de métodos computacionais classicos e quânticos. A eticloprida é um potente agente com alta seletividade para receptores D2/D3 e de grande utilidade na pesquisa farmacológica. Este agente consiste no único antipsicótico co-cristalizado com um receptor de dopamina existente no momento. Nossos resultados destacam o papel central do resíduo Asp110 no ancoramento da eticloprida, além dos resíduos Val82, Val107, Cys114, Ser182, Ile183, Val189, Trp342, Phe345, Phe346 e Tyr373. Dentre estes, Val107, Ser182, Phe188, Val82 e Asn185 foram pela primeira vez relacionados diretamente com o mecanismo de ligação da eticloprida no receptor D3. O haloperidol é um agente típico com alta afinidade por receptores da subfamília D2. Apesar de estar associado ao surgimento de SEP, o haloperidol é muito utilizado na clínica por suas propriedades terapêuticas e baixo custo. A compreensão do bloqueio de receptores de dopamina pelo haloperidol é de fundamental importância para o desenvolvimento de derivados/novos compostos com reduzido índice de SEP. Nossos resultados descrevem a orientação do haloperidol durante a interação com o receptor D3 e demonstraram a relevância dos resíduos Asp110, Cys114, Ile183, Phe345, Phe346, Tyr365 e Tyr373. A risperidona é um importante antipsicótico atípico utilizado no tratamento de esquizofrenia e sintomas de irritabilidade associado com autismo em crianças. Em nosso estudo, observamos que a risperidona pode ligar-se no receptor D3 em duas orientações distintas, RO1 e RO2. A análise da contribuição individual de cada resíduo juntamente com simulações de dinâmica molecular indicam que RO2 é mais propensa a desligar-se do receptor do que RO1, sugerindo um perfil de ligação misto, com rápida dissociação de uma fração dos antipsicóticos ligados. Os resultados apresentados neste estudo auxiliam na elucidação do mecanismo de ligação da eticloprida, haloperidol e risperidona no receptor de dopamina D3 e consolidam o uso de ferramentas clássicas e quânticas para a obtenção de estruturas tridimensionais e a análise do perfil de contribuição energética individual dos resíduos de aminoácido que compõem o sítio de ligação do receptor de dopamina D3. / The introduction of antipsychotics in the clinic significantly improved the treatment of mental diseases. Nevertheless, besides the therapeutic success of the first antipsychotics (known as typical agents), their administration was associated with serious side-effects known as extrapiramidal symptoms (EPS), that compromised the treatment. The EPS include dystonic reactions, akathisia, pseudoparkinsonism and tardive dyskinesia. Following the synthesis of clozapine, a new generation of antipsychotics (known as atypical agents) with reduced EPS incidence began to appear. A set of evidences lead to the dopaminergic hypothesis of schizophrenia and many studies associated the mechanism of action of antipsychotics with the blockade of D2-like receptors. It was demonstrated that while atypical antipsychotics elicit clinical effects through 65-80% of dopamine receptor occupancy, typical agents show occupancy levels above 80%, triggering EPS. To explain the differences between typical and atypical agents, it was proposed that the former have higher affinity for the receptors, blocking them for a longer period, while atypical agents show lower affinity and are easily dissociated from the receptor, allowing the restablishment of the dopamine signaling in the nigrostriatal pathway. Recently, the blockade of D3 receptors has been discovered as an important strategy for the treatment of schizophrenia and other neurological diseases. In this study, we took advantage from the published crystallographic data of D3R complexed with eticlopride, to investigate the binding profile of the antipsychotics eticlopride, haloperidol and risperidone, through classical and quantum computational methods. Eticlopride is a potent and selective D2/D3 antagonist agent and is widely used in pharmacological research. Moreover, up to date, it is the only antipsychotic co-crystallized with a dopamine receptor. Our results highlight the central role of the residue Asp110, followed by Val82, Val107, Cys114, Ser182, Ile183, Val189, Trp342, Phe345, Phe346 and Tyr373, among others, and demonstrated for the first time the participation of Val107, Ser182, Phe188, Val82 e Asn185 in this binding. Haloperidol is a typical agent with high affinity for D2-like receptors. Although associated with the onset of EPS, haloperidol is still widely used in clinic due to its clinical properties and lower cost. In this way, the understanding of the mechanism involving dopamine receptor blockade by haloperidol is of great importance for the development of derivatives/novel agents with reduced EPS incidence. Our results unveil the conformation of haloperidol during its interaction with the D3 receptor and highlight the role of residues Asp110, Cys114, Ile183, Phe345, Phe346, Tyr365 and Tyr373. Risperidone is an atypical antipsychotics used in the treatment of schizophrenia and symptoms of irritability associated with autism spectrum disorder (ASD) in children. Our results show that risperidone binds to D3 receptor in two possible orientations, RO1 and RO2. The analyses of the individual amino acid contribution and the molecular dynamics simulations indicated that RO2 exhibits a trend to dissociate faster from the receptor than RO1, suggesting the existence of a mixing binding profile, with a fast-off behavior observed in only a fraction of ligands corresponding to orientation RO2. Our results give support to the understanding of the binding mechanisms of the important antipsychotics eticlopride, haloperidol and risperidone in the human dopamine receptor D3. Also, our results highlight the relevance of the use of classical and quantum approaches in the modeling and analysis of the individual energy contribution of every amino acid residue in the binding site of the D3 dopamine receptor.

Desde 1964, o Brasil tem lançado programas de políticas públicas para melhorar o acesso da população aos medicamentos considerados essenciais. Em 1999, com a criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e a introdução dos medicamentos genéricos no mercado brasileiro, o Brasil passou a ter três classes de medicamentos disponíveis no mercado farmacêutico: referência, similar e genérico. O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência e intercambialidade entre dois antipsicóticos (referência e similar) utilizados pelo Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, contendo 2 mg de risperidona. Foi desenvolvido e validado um método analítico que emprega a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas para a determinação da risperidona (RSP) e seu principal metabólito a 9-hidroxirisperidona (9OH-RSP) em plasma. Para se avaliar a bioequivalência entre os medicamentos foram recrutados 22 voluntários sadios, os quais participaram do estudo clínico conduzido de forma cruzada e aleatória. As coletas sanguíneas para o ensaio de bioequivalência foram realizadas em tubos heparinizados (5 mL) e os tempos de coleta foram 0 (antes da medicação); 0,25; 0,5; 1; 1,5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 e 120 horas após a administração da medicação. A determinação da bioequivalência entre os dois medicamentos deu-se através da comparação dos parâmetros farmacocinéticos: concentração plasmática máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) e área sobre a curva de decaimento plasmático (ASCT). Os resultados obtidos foram submetidos à análise de variância (ANOVA) e foi adotado o intervalo de confiança de 90% (IC 90%). Os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 16,02 ng/mL; 1,5 h e 348,94 ng.h/mL e 12,65 ng/mL; 1,5 h e 286,03 ng.h/mL, respectivamente. Já os valores médios para Cmax, Tmax e ASCT para 9OH-RSP para os medicamentos referência e teste foram 21,00 ng/mL; 5,0 h e 821,40 ng.h/mL e 17,85 ng/mL; 5,0 h e 632,92 ng.h/mL. Os valores de IC 90% para Cmax e ASCT para RSP para os medicamentos referência e teste foram 74 a 82% e 76 a 85%, respectivamente, e os valores de IC 90% para os mesmos parâmetros para 9OH-RSP foram 83 a 87% e 75 a 78%, respectivamente. Os resultados demonstraram diferenças significativas entre os medicamentos testados, o que permite concluir que os mesmos não são bioequivalentes e, portanto, não podem ser intercambiáveis / Brazil has launched programmes of public policies aiming to improve essential medicines access for the population since 1964. It was created in 1999 the National Agency for Sanitary Vigilance, which introduced the generic medicines in the Brazilian market, which already had the reference and the pharmaceutical equivalent ones. The objective of this study was to evaluate the bioequivalence and interchangeability between two antipsychotics (reference and pharmaceutical equivalent) used by the Institute of Psychiatry, Hospital of the Universidade de São Paulo, containing 2 mg of risperidone. It was developed and validated a high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry method for the determination in plasma of risperidone (RSP) and its main metabolite, 9- hydroxy-risperidone (9OH-RSP). To assess bioequivalence between the medicines it was recruited 22 healthy volunteers, which took part in a clinical cross and random studies. The blood collections were performed on heparinizades tubes (5 ml) and runtimes collections were 0 (before medication); 0.25; 0.5; 1; 1.5; 3; 5; 8; 12; 24; 48; 72; 96 and 120 hours after the administration of medication. The determination of bioequivalence between the two drugs was achieved by a comparison of the following pharmacokinetic parameters: plasma concentration (Cmax), time to achieve Cmax (Tmax), and area under the plasma concentration-time curve (AUCT). Results were subjected to analysis of variance (ANOVA), adopting a confidence interval CI 90%. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for RSP were 16.02 ng/ml, 1.5 h and 348.94 ng.h/ml for reference medicines and 12.65 ng/ml, 1.5 h and 286.03 ng.h/ml for testing ones. The average values for Cmax, Tmax and AUCT for 9OH-RSP were 21.00 ng/ml, 5.0 h and 821.40 ng.h/ml for reference medicines and 17.85 ng/ml, 5.0 h and 632.92 ng.h/ml for testing ones. CI 90% for Cmax and AUC (RSP) were 74-82% and 76-85%, respectively. The CI 90% for the same parameters for 9OH-RSP was 83-87% for reference medicines and 75-78% for testing ones. There was significant difference between the products tested, thus one can conclude they are not bioequivalents, therefore cannot be interchanged

A risperidona (RISP) é um fármaco neuroléptico que após sua administração oral é metabolizado resultando em dois metabólitos quirais, a 7-hidroxirisperidona (7- RispOH) e a 9-hidroxirisperidona (9-RispOH). A 9-RispOH é o metabólito majoritário da risperidona a qual é comercializada na forma de racemato com o nome de paliperidona. Esse projeto teve como finalidade avaliar a capacidade dos fungos endofíticos Penicillium crustosum (VR4), Chaetomium globusum (VR10), Aspergillus fumigatus (VR12), Papulaspora immersa Hotson (SS13), Nigrospora sphaerica (Sacc.) E.W. Mason (SS67) e Glomerella cingulata (VA1) e do fungo de solo Mucor rouxii em biotransformar a risperidona em seu metabólito ativo 9-RispOH enantiosseletivamente. Foi objeto de estudo também a otimização do processo de biotransformação através do emprego de diferentes meios de cultura (Czapek, Czapek Dox e Koch`s K1) para o cultivo dos fungos utilizados no estudo. O método escolhido para a separação da risperidona e seus metabólitos quirais foi a eletroforese capilar (CE). As separações eletroforéticas dos analitos foram realizadas empregando um capilar de sílica fundida de 40 cm de comprimento e 75 ?m de diâmetro interno, uma solução tampão fosfato de sódio 100 mmol L-1 pH 3,0 contendo CD-?-sulfatada 2,0% (p/v) e carboximetil-?-CD 0,5% (p/v) como seletores quirais. Todos os experimentos no CE foram realizados no modo reverso aplicando uma tensão de -10kV. As amostras foram injetadas aplicando uma pressão 0,5 psi por 8 s. O capilar e as amostras permaneceram na temperatura de 20oC. Para a extração dos analitos do meio de cultura foi utilizado a microextração em fase líquida empregando membranas cilíndricas ocas (HF-LPME). A técnica de preparação de amostra foi realizada no modo de três fases utilizando uma fibra de polipropileno impregnada com n-octanol e preenchida com uma solução de ácido clorídrico 100 mmol L-1 pH 3,0. A fibra foi mergulhada na amostra tamponada com uma solução de fosfato de potássio dibásico 500 mmol L-1 pH 12,0. O método foi validado de acordo com os parâmetros estabelecidos pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para análise de fármacos em material biológico avaliando os seguintes parâmetros: seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limite de quantificação e estabilidade. Todos os parâmetros avaliados ficaram dentro dos limites estabelecidos pela ANVISA. Entre os fungos avaliados, apenas o Mucor rouxii foi capaz de biotransformar a risperidona em seu metabólito ativo e quiral 9-RispOH. Nas condições empregadas a razão enantiomérica foi de 79,6%. / Risperidone (RISP) is a neuroleptic drug which after oral administration is metabolized into two chiral metabolites, 7-hydroxyrisperidone (7-RispOH) and 9- hydroxyrisperidone (9-RispOH). 9-RispOH is the major metabolite and it is commercialized under the generic name paliperidone. The objective of this project was to evaluate the capability of the endophytic fungi Penicillium crustosum (VR4), Chaetomium globusum (VR10), Aspergillus fumigatus (VR12), Papulaspora immersa Hotson (SS13), Nigrospora sphaerica (Sacc.) E.W. Mason (SS67) and Glomerella cingulata (VA1) and the soil fungus Mucor rouxii to biotransform risperidone into its chiral and active metabolite 9-RispOH, enantioselectively. In addition, it was also optimized the biotransformation process through the use of different culture medium (Czapek, Czapek Dox and Koch`s K1). The chiral analysis was performed by capillary electrophoresis (CE). The electrophoretic separation of the analytes was accomplished in a silica capillary with 40 cm of length and 75 ?m of internal diameter. The background electrolyte was a sodium phosphate 100 mmol L-1 pH 3.0 plus 2.0% (w/v) sulfated-?-CD and 0.5% (w/v) carboxymethyl-?-CD. All experiment on CE was performed in reverse mode by applying a voltage of -10 KV. The samples were injected hydrodynamically by applying a pressure of 0.5 psi for 8 s. The temperature of analysis was 20oC. For the extraction of the analytes from the culture medium it was employed the hollow fiber liquid-phase microextraction (HF-LPME). The extraction conditions were: n-octanol as organic solvent and a hydrochloridric acid solution of 100 mm L-1 pH 3.0. The pH of the sample was controlled by the addition of potassium phosphate buffer 500 mmol L-1 pH 12.0. The method was validated according to ANVISA guidelines (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) for the analysis of drugs in biological fluids. The following parameters were evaluated: selectivity, linearity, precision, accuracy, limit of quantification and stability. All parameters were in agreement with the established limits by ANVISA. From all the evaluate fungi only Mucor rouxii was able to biotransform risperidone into its chiral and active metabolite 9-RispOH. In the conditions used in these project the enantiomeric ratio was 79.6%.

The growing and continuous use of drugs by the human population transformed the pharmacological agents in "emerging pollutants" are often found in aquatic environments. The consequences of this finding are still unclear, and little is known about the effects of these compounds on the environment and the health of exposed species. The excretion of these components still in its active form and the improper disposal thereof are among the main causes of environmental contamination. The use of embryos and larvae of zebrafish (Danio rerio) as an experimental model for toxicological testing has shown a number of benefits when compared to other animal models, as they represent a low cost model, easily handled, fast reproduction. In addition the extracorporeal development and embryonic transparency of zebrafish make it an ideal alternative to determine of potential lethality and teratogenicity of different molecules. The aim of the study was to evaluate the effects caused by exposure to the psychiatric drugs diazepam, fluoxetine and risperidone on embryos and larvae of zebrafish, taking into account survival parameters, hatching, heart rate and overall length. The embryos were exposed to different concentrations of each drug, taking into account concentrations already found in the aquatic environment and described in the literature. Risperidone, fluoxetine and diazepam affect the early development of zebrafish, the first drug having greater effect, causing changes in all evaluated parameters. When placed in an environmental context, the effects can interfere with population levels and survival of the species in natural environment. / O uso crescente e continuo de fármacos pela população humana fazem dos agentes farmacológicos potentes poluentes emergentes e são frequentemente encontrados em ambientes aquáticos. A consequência destes achados ainda não é esclarecida, e pouco se sabe sobre os efeitos desses compostos sobre o ambiente e a saúde das espécies expostas. A excreção desses componentes ainda em sua forma ativa e o descarte inadequado dos mesmos estão entre as principais causas de contaminação ambiental. O uso de embriões e larvas de zebrafish (Daniorerio) como modelo experimental para ensaios toxicológicos vem mostrando uma série de benefícios quando comparados á utilização de outros modelos animais, já que representam um modelo de baixo custo, fácil manejo e reprodução. Além disso o desenvolvimento extracorpóreo e a transparência embrionária fazem do zebrafish uma alternativa ideal para determinação de potenciais de letalidade, subletalidade e teratogenicidade. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos provocados pela exposição aos psicofármacosdiazepam, fluoxetina e risperidonasobre embriões e larvas de zebrafish, levando em consideração os parâmetros sobrevivência, eclosão, frequência cardíaca e comprimento total. Os embriões foram expostos a diferentes concentrações de cada fármaco, utilizando como base as concentrações já encontradas no ambiente aquático e descritas na literatura. A risperidona, a fluoxetina e o diazepam afetam o desenvolvimento inicial do zebrafish, o primeiro fármaco promovendo maior efeito, provocando alterações nos quatro parâmetros avaliados. Quando colocados em um contexto ambiental, os efeitos encontrados podem interferir os níveis populacionais e manutenção da espécie em ambiente natural.

Orientadores: Paulo Dalgalarrondo, Gil Guerra Júnior / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T16:35:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SantosJunior_Amiltondos_D.pdf: 1499196 bytes, checksum: ab7cdc89cfde467e953aef2343067e60 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Estrutura da tese: No presente estudo optou-se pelo "Formato Alternativo de Tese". Esta é composta por introdução geral, justificativas do estudo, objetivos/hipóteses, casuística/métodos, capítulos (um e dois) em formato de artigos científicos e considerações finais. A introdução geral versou sobre risperidona, efeitos adversos de seu uso em crianças e adolescentes e farmacogenética dos efeitos adversos. Nos capítulos um e dois encontram-se os artigos. A seguir, são apresentadas as principais informações que se referem à estruturação dos dois capítulos da tese. Objetivos: Avaliar a frequência de obesidade, hipertensão arterial (HAS), síndrome metabólica, resistência insulínica, dislipidemias e hiperprolactinemia em crianças e adolescentes em uso de risperidona para o tratamento de transtornos mentais e comportamentais e sua associação com determinados polimorfismos (SNP) dos genes HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R e SCARB2. Casuística/Métodos: Foram incluídos 120 pacientes em uso de risperidona (oito a 20 anos de idade) e 197 indivíduos saudáveis sem uso da medicação. Foram avaliados: idades cronológica e óssea, dose prescrita e dose por quilograma, tempo de uso da risperidona, sexo, cor da pele, uso de outros psicofármacos, valores de circunferência abdominal, IMC, pressão arterial, glicemia, insulina, índice HOMA-IR, colesterol, triglicérides, AST, ALT, leptina, prolactina e distribuições de SNP dos genes: HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R e SCARB2. Foram comparadas as distribuições alélicas dos SNP entre indivíduos em uso ou não de risperidona e, naqueles que usaram, entre os que apresentaram ou não efeitos metabólicos de risco cardiovascular e hiperprolactinemia. Resultados: Sobrepeso foi encontrado em 32 (26,7%) avaliações, obesidade em cinco (4,2%), HAS em oito (6,7%), síndrome metabólica em seis (5%), CA aumentada em 20 (16,7%) e hiperprolactinemia em 79 (65,8%), sem diferenças quanto a estar ou não em monoterapia. O HOMA-IR esteve elevado em 22 (18,3%) avaliações, colesterol total em 20 (16,7%) e triglicérides em 41 (34,2%). Houve correlações positivas entre: idade cronólogica e idade óssea com CA e PA; idade óssea com HOMA-IR; dose prescrita de risperidona com CA e PA sistólica. Foram encontradas correlações negativas entre: dose de risperidona ajustada por quilograma com concentrações de leptina; idade óssea com HDL colesterol; idade cronológica e idade óssea com AST; e de tempo de uso de risperidona com prolactinemia. Houve diferenças significativas na frequência dos SNP dos genes DRD2, HTR2C e LEP entre indivíduos em uso ou não de risperidona e, naqueles em uso, houve associações entre os SNP do gene HTR2C com frequência de hiperprolactinemia; dos genes LEP, HTR2C e CYP2D6 com z-escores de IMC; do gene CYP2D6 com PA, ALT e HOMA-IR; dos genes HTR2C e LEPR com níveis de leptina; dos genes MC4R e DRD2 com HOMA-IR; do gene HTR2C com CA; e do gene LEP com ALT. Conclusões: Polimorfismos dos genes HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6 e MC4R, mas não do gene SCARB2, associaram-se à ocorrência de certos parâmetros metabólicos anormais. As diferenças na distribuição de alguns SNP estudados entre casos e controles sugere o possível envolvimento desses genes com grupos de sintomas psicopatológicos. Houve diversas correlações entre os parâmetros clínico-laboratoriais estudados / Abstract: Structure of the thesis: In the present study it was chosen the "Alternative Model of Thesis", which consisted of general introduction, justifications for the study, objectives/hypotheses, subjects/methods, chapters (one and two) in the format of scientific manuscripts and final considerations. The general introduction addressed aspects of risperidone, adverse effects of its use in children and adolescents and pharmacogenetics of its adverse effects. The chapters, one and two, are the articles. The main information regarding the structure of the two chapters is presented below. Objectives: To evaluate the frequency of obesity, hypertension, metabolic syndrome, insulin resistance, dyslipidemias and hyperprolactinemia in children and adolescents using risperidone for the treatment of mental and behavioral disorders and their association with certain polymorphisms (SNP) of the HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R and SCARB2 genes. Subjects/methods: There were included 120 patients in use of risperidone (eight-20 years old) and 197 healthy subjects without it. There were evaluated: chronologic and bone ages, total prescribed and weight-adjusted doses, period of risperidone use, sex, skin color, use of other psychotropic drugs, waist circumference (WC), BMI, blood pressure (BP), blood glucose, insulin, HOMA-IR index, cholesterol, triglycerides, AST, ALT, leptin, prolactin and some SNP of the HTR2C, DRD2, LEP, LEPR, CYP2D6, MC4R and SCARB2 genes. There were compared the allelic distributions of the SNP between individuals in use or not of risperidone and, among those who were in use of it, between patients who had and who did not have metabolic effects of cardiovascular risk and hyperprolactinemia. Results: Overweight was found in 32 (26.7%) evaluations, obesity in five (4.2%), hypertension in 8 (6.7%), metabolic syndrome in six (5%), increased WC in 20 (16.7%) and hyperprolactinemia in 79 (65.8%), with no differences regarding whether risperidone use was isolated or not. HOMA-IR was elevated in 22 (18.3%) samples, total cholesterol in 20 (16.7%) and triglycerides in 41 (34.2%). There were found positive correlations of: chronologic and bone ages with WC and BP; bone age with HOMA-IR; and prescribed dose of risperidone with WC and systolic BP. There were found negative correlations of: weight-adjusted dose of risperidone with concentrations of leptin; bone age with HDL-cholesterol; chronologic and bone ages with AST; and duration of treatment with concentration of prolactin. Regarding the studied polymorphisms, there were differences in the frequency of the SNP of DRD2, HTR2C and LEP genes between risperidone-exposed and not-exposed groups and, among those exposed, differences regarding SNP of: HTR2C gene and hyperprolactinemia; LEP, HTR2C e CYP2D6 genes with z-scores of BMI; CYP2D6 gene with BP, ALT and HOMA-IR; HTR2C and LEPR genes with leptin levels; MC4R and DRD2 genes with HOMA-IR; HTR2C gene with WC; and LEP gene with ALT. Conclusions: The prevalence of overweight/obesity, metabolic disorders and hyperprolactinemia was high, with several correlations of clinical and laboratory parameters. Differences in the distribution of some of the studied SNP between individuals in use or not of risperidone suggest the possible involvement of these genes with clusters of psychopathologic symptoms. There were several correlations among the clinical laboratory parameters / Doutorado / Saude da Criança e do Adolescente / Doutor em Ciências

Classically it was assumed that the compounds with therapeutic effect exert their action interacting with a single receptor. Nowadays it is widely recognized that the pharmacological effect of most drugs is more complex and involves a set of receptors, some associated to their positive effects and some others to the side effects and toxicity. Antipsychotic drugs are an example of effective compounds characterized by a complex pharmacological profile binding to several receptors (mainly G protein-coupled-receptors, GPCR). In this work we will present a detailed study of known antipsychotic drugs and the receptors potentially involved in their binding profile, in order to understand the molecular mechanisms of the antipsychotic pharmacologic effects.The study started with obtaining homology models for all the receptors putatively involved in the antipsychotic drugs receptorome, suitable for building consistent drug-receptor complexes. These complexes were structurally analyzed and compared using multivariate statistical methods, which in turn allowed the identification of the relationship between the pharmacological properties of the antipsychotic drugs and the structural differences in the receptor targets. The results can be exploited for the design of safer and more effective antipsychotic drugs with an optimum binding profile. / Tradicionalmente se asumía que los fármacos terapéuticamente efectivos actuaban interaccionando con un único receptor. Actualmente está ampliamente reconocido que el efecto farmacológico de la mayoría de los fármacos es más complejo y abarca a un conjunto de receptores, algunos asociados a los efectos terapéuticos y otros a los secundarios y toxicidad. Los fármacos antipsicóticos son un ejemplo de compuestos eficaces que se caracterizan por unirse a varios receptores simultáneamente (principalmente a receptores unidos a proteína G, GPCR). El trabajo de la presente tesis se ha centrado en el estudio de los mecanismos moleculares que determinan el perfil de afinidad de unión por múltiples receptores de los fármacos antipsicóticos.En primer lugar se construyeron modelos de homología para todos los receptores potencialmente implicados en la actividad farmacológica de dichos fármacos, usando una metodología adecuada para construir complejos fármaco-receptor consistentes. La estructura de estos complejos fue analizada y se llevó a cabo una comparación mediante métodos estadísticos multivariantes, que permitió la identificación de asociaciones entre la actividad farmacológica de los fármacos antipsicóticos y diferencias estructurales de los receptores diana. Los resultados obtenidos tienen interés para ser explotados en el diseño de fármacos antipsicóticos con un perfil farmacológico óptimo, más seguros y eficaces.