Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-05-23T04:11:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345666.pdf: 3373156 bytes, checksum: 7027682a29338f16909d04b013f2baf4 (MD5) Previous issue date: 2016 / As doenças de Parkinson, de Alzheimer e esclerose múltipla (EM), bem como os transtornos de humor, como a depressão, apresentam componentes inflamatórios. As células do sistema imune possuem 5 receptores que respondem ao neurotransmissor dopamina, os quais modulam diferentemente a inflamação. Assim, é esperado que o pramipexol (PPX), um agonista de receptores dopaminérgicos (D2/D3), tenha efeito imunomodulatório. Para testar essa hipótese foram utilizados dois modelos que causam neuroinflamação: a) a encefalomielite autoimune experimental (EAE), modelo de esclerose múltipla e b) a administração periférica de lipopolissacarídeo (LPS), modelo de transtorno depressivo maior. A EAE foi induzida em camundongos C57BL/6 através da administração do peptídeo 35-55 da glicoproteína de mielina oligodendroglial e o PPX (0,1 e 1 mg/kg/dia) foi administrado pela via intraperitoneal por 40 dias. A dose de 1 mg/kg inibiu completamente o surgimento dos sinais motores induzidos pela EAE, além de prevenir a desmielinização na medula espinhal. Além disso, o PPX teve um forte efeito anti-inflamatório, confirmado através da redução da infiltração de células inflamatórias, da ativação astroglial na medula espinhal, e da redução nos níveis de IL-17 nos linfonodos. Além disto, o PPX reverteu várias alterações induzidas pela EAE na medula espinhal e no estriado, incluindo a redução nos níveis de a-sinucleína, o aumento nos níveis de parkina, alteração na enzima glutationa peroxidase e a produção de espécies reativas de oxigênio. Em conjunto os dados sugerem que o PPX deve ser estudado como um possível agente farmacológico para tratar a EM. No modelo de depressão induzida por inflamação periférica através da injeção de LPS em camundongos Swiss, o PPX (1 mg/kg), foi administrado por 7 dias por via intraperitoneal. Uma hora após a última aplicação de PPX, injetou-se LPS (0,1 mg/kg) via intraperitoneal, 24 h depois foi dado início aos testes comportamentais. O LPS induziu comportamento tipo-depressivo no teste do nado forçado e no splash test, sem alterar a locomoção no teste do campo aberto. Também foi observado o aumento de Interleucina-1ß e adutos de 3-nitrotirosina no hipocampo dos animais tratados com LPS. Todos estes parâmetros foram revertidos pelo PPX, indicando que o PPX é capaz diminuir os eventos inflamatórios que podem estar associados ao comportamento tipo-depressivo. Os antagonistas de receptores dopaminérgicos, haloperidol e sulpirida, não reverteram o efeito tipo-antidepressivo do PPX, indicando que a atuação do PPX parece não ser mediada por estes receptores. Em conjunto, os dados sugerem que o PPX é capaz de causar uma forte diminuição em processos inflamatórios, tanto no modelo de EAE como no modelo de depressão, o que pode ser o mecanismo responsável por sua ação. Porém, mais estudos são necessários para confirmar esta hipótese.<br> / Abstract : Neurologic diseases as Parkinson's, Alzheimer's and multiple sclerosis (MS) as well as mood disorders, like major depression, present inflammatory components. Immune cells express 5 different dopamine receptors, which are known to modulate inflammation. In this context, it is expected that pramipexole (PPX), a dopamine D2/D3 receptor agonist, would have an immunomodulatory effect. To evaluate this hypothesis two neuroinflammatory disease models were used, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mice model of MS, and the peripheral administration of lipopolysaccharide (LPS), a mice model of major depression disorder (MDD). EAE was induced in C57Bl/6 mice by the injection of the 35-55 peptide of myelin oligodendroglial glycoprotein. PPX (0.1 and 1 mg/kg) was administered by intraperitoneal route for 40 days. The dose of 1 mg/kg of PPX completely abolished motor impairment induced by EAE, and prevented medular demyelination. Besides, PPX had a marked anti-inflammatory effect, which was observed by reduction of inflammatory cells infiltration, astroglyal activation, and by decreasing IL-17 levels in lymph nodes. Besides, PPX reversed several alterations in the spinal cord and striatum induced by EAE, inclunding reduction in a-synuclein levels, enhancement of parkin levels, alteration in glutathione peroxidase activity and reactive oxygen species production. Together, these results suggest that PPX can be studied as a potential drug for MS treatment. In the MDD model induced by peripheral inflammation induced with the bacterial lipopolysacchired (LPS) administration in Swiss mice, PPX (1 mg/kg) was administered for 7 days by intraperitoneal route. One hour after the last PPX injection, LPS (0.1 mg/kg) was administered intraperitoneally, and 24 h later behavioral analysis were performed. LPS induced depressive-like behavior in the forced swimming test and splash test, without locomotor alterations in the open field test. It was also observed enhancement of Interleukin-1ß and 3-nitrotyrosin protein adducts in mice hippocampus of LPS treated animals. PPX reversed all these alterations, indicating that PPX can prevent the inflammatory events related to the depressive-like behavior. Interestingly, the dopamine receptor antagonists, haloperidol and sulpiride, did not reverse the PPX antidepressant-like effect in the forced swimming test, indicating that PPX effect seems to be unrelated by these receptors. Together, these results suggest that PPX present a marked antiinflammatory action, in both EAE and LPS models, suggesting that this could be the mechanism of action of PPX. Nevertheless, further studies are required to confirm this hypothesis.

Tanto a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) quanto a proteína S100B têm sido utilizadas como marcadores de plasticidade astroglial, particularmente em danos encefálicos; entretanto, elas não necessariamente sofrem alterações ao mesmo tempo ou no mesmo sentido. Neste trabalho, nós induzimos um modelo da doença de Parkinson (DP) através de injeções intraestriatais de 6-OHDA em ratos e investigamos as alterações em GFAP e S100B, por meio de ELISA, na substância negra (SN), estriado e líquido cefalorraquidiano (LCR), um, sete e 21 dias após a cirurgia. O modelo experimental foi validado por meio da medida do comportamento rotacional induzido por metilfenidato e conteúdo da enzima tirosina-hidroxilase (TH) na SN e estriado. Até onde sabemos, esta é a primeira vez que se mostra a dosagem de S100B e GFAP no LCR no modelo de 6-OHDA. Foi identificada uma gliose no estriado (com base no aumento de GFAP), mas tal alteração não foi identificada na SN. Identificamos um aumento transitório de S100B e GFAP, no 1° e 7° dias após a cirurgia, respectivamente. Esta alteração inicial de S100B no LCR aparentemente está relacionada à lesão mecânica. Entretanto, em culturas de astrócitos, confirmamos a indução da secreção de S100B provocada por 6-OHDA. A toxina dopaminérgica MPTP também foi capaz de aumentar a secreção. Estes dados apontam para um efeito direto das toxinas 6-OHDA e MPTP nas células gliais. Também testamos o efeito destas toxinas em fatias estriatais frescas. Porém, neste tipo de preparação, não foram capazes de induzir a secreção de S100B, em 1h. O conteúdo intracelular de S100B e GFAP não foi alterado. Os dados apresentados reforçam a utilização destas toxinas em modelos da DP, além de indicar a importância da proteína S100B como um marcador útil nesta doença. / Both glial fibrillary acidic protein (GFAP) and S100B have been used as markers of astroglial plasticity, particularly in brain injury; however, they do not necessarily change in the same time frame or direction. Herein, we induced a Parkinson’s disease (PD) model via a 6-OHDA intrastriatal injection in rats and investigated the changes in GFAP and S100B using ELISA in the substantia nigra (SN), striatum, and cerebrospinal fluid on the 1st, 7th, and 21st days following the injection. The model was validated using measurements of rotational behaviour induced by methylphenidate and tyrosine hydroxylase in the dopaminergic pathway. To our knowledge, this is the first measurement of cerebrospinal fluid S100B and GFAP in the 6-OHDA model of PD. Gliosis (based on a GFAP increase) was identified in the striatum, but not in the SN. We identified a transitory increment of cerebrospinal fluid S100B and GFAP on the 1st and 7th days, respectively. This initial change in cerebrospinal fluid S100B was apparently related to the mechanical lesion. However, the 6-OHDA-induced S100B secretion was confirmed in astrocyte cultures. MPTP also increased S100B secretion in astrocyte cultures. These data point to a direct effect of the toxins 6-OHDA and MPTP on glial cells evaluated by S100B secretion. Under these conditions acute striatal slices did not secrete S100B in response to these toxins. No direct changes were observed in the cellular content of S100B or GFAP. In summary, these data reinforce the use of these toxins in PD models, as well as indicate the importance of the glial-derived protein S100B as useful marker in PD.

Introdução: A hipertensão pulmonar (HP) se caracteriza pela presença de pressão média na artéria pulmonar maior ou igual a 25 mmHg em repouso e aumento progressivo da resistência vascular pulmonar, levando a hipertrofia patológica do ventrículo direito (VD), seguida de falência do ventrículo e morte súbita. Evidências mostram que na HP há uma disfunção no sistema nervoso autônomo (SNA), apresentando redução da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), com aumento da modulação simpática e redução da modulação vagal. Além disso, há um desequilíbrio do sistema renina angiotensina (SRA), com aumento do eixo que causa vasoconstrição, inflamação, proliferação e fibrose, composto pela enzima conversora de angiotensina, angiotensina II e receptor AT1 e redução do eixo que causa vasodilatação e efeitos anti-inflamatórios, anti-proliferativos e anti-fibróticos [ECA2-Ang-(1-7)-Mas]. Está bem claro na literatura que o exercício físico pode modular as respostas hemodinâmicas, porém, não se sabe qual a intensidade de exercício físico aeróbico que promove melhor benefício sobre a modulação dos SNA e SRA, bem como o impacto sobre a hipertrofia do VD na HP. Hipóteses: O exercício físico aeróbio reduz a hiperatividade simpática e aumenta a modulação vagal no coração de ratos com HP e, no SRA, melhora a participação dos componentes do eixo vasodilatador em relação aos componentes do eixo vasoconstritor. Objetivos: Avaliar o efeito de duas intensidades de exercício físico aeróbico sobre o SNA e o SRA no coração de ratos com HP. Materiais e métodos: HP foi induzida em ratos Wistar machos através de uma dose única de 50mg/kg monocrotalina (MCT). Grupos: Controle (CO), MCT-sedentário (MCT-S), MCT-treinamento intensidade baixa (MCT-B), MCT-treinamento intensidade moderada (MCT-M), o qual 40% e 60% da velocidade máxima obtida no teste de esforço foi utilizada nos grupos MCT-B e MCT-M, respectivamente. Os exercitados realizaram um protocolo de treinamento aeróbico em esteira por 3 semanas (5x/semana/50min). Para analisar a participação do SNA foram aferidas a VFC, através da variabilidade dos pontos RR (VAR RR), e pela análise espectral, as bandas de baixa (LF) e alta frequência (HF) que representam a atividade simpática e parassimpática, respectivamente e absoluta (a) e normalizada (nu), que indica a proporcionalidade simpática e parassimpática. Para a análise do SRA investigamos a expressão proteica pela técnica de Western Blot de homogeneizado de VD. Os dados foram comparados por ANOVA de duas vias seguida pelo teste de Tukey (P<0,05). Resultados e discussão: O Peso do VD e a pressão sistólica no VD (PSVD) foram significativamente maiores no MCT-S quando comparados aos demais (P<0,05). A VAR RR dos grupos treinados apresentaram valores estatisticamente (P<0,05) maiores que os grupos que não praticaram atividade física (MCT-M e MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). No valor de LFa, assim como no valor de LFnu o grupo MCT-S foi significativamente (P<0,05) maior que os demais. Já os valores de HFa foram significativamente (P<0,05) menores no grupo sedentário do que no MCT-B. Nos grupos que praticaram exercício o HFa foi significativamente (P<0,05) maior do que no CO. Porém, o HFnu foi estatisticamente (P<0,05) menor no grupo MCT-S em relação à todos os outros grupos. O balanço simpatovagal (LF/HF), embora não tenha sido estatisticamente diferente entre os outros grupos, foi maior no grupo MCT-S. Já na análise pelo Western Blot, houve redução significativa (P<0,05) da expressão de ECA nos grupos que praticaram exercício físico. Houve aumento significativo (P<0,05) da expressão de ECA2 do grupo MCT-M em relação à todos os outros; e aumento significativo (P<0,05) em todos os grupos quando comparados ao CO. Quanto à expressão do receptor AT1, AT2 e Mas não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: em conjunto, nossos resultados demonstraram que o exercício físico aeróbico, principalmente o de baixa intensidade, pode melhorar parâmetros como VFC, modulação parassimpática para o coração, equilíbrio entre as enzimas ECA e ECA2 do SRA. Além disso, o exercício promoveu atenuação da hipertrofia do VD e da PSVD. Em conjunto esses resultados contribuem para a redução do risco para evento cardiovascular nesses animais. / Introduction: Pulmonary hypertension (PH) is characterized by medium pressure in the pulmonary artery higher or equal to 25 mmHg at rest and progressive increase in pulmonary vascular resistance, leading to pathological hypertrophy of the right ventricle (RV), followed by ventricular failure and sudden death. Evidence shows that there is a dysfunction in PH in the autonomic nervous system (ANS), with reduced heart rate variability (HRV), with increased sympathetic modulation and reduced vagal modulation. Furthermore, there is an imbalance of the renin angiotensin system (RAS), an increase of the shaft that causes vasoconstriction, inflammation, proliferation and fibrosis, comprising the angiotensin converting enzyme, and angiotensin II AT1 receptor and reduce the shaft which causes vasodilation and anti effects inflammatory, anti-proliferative and anti-fibrotic [ACE2-Ang-(1-7)-Mas]. It is clear in the literature that physical exercise can modulate the hemodynamic responses, however, it is unclear what the aerobic exercise intensity that promotes best benefit on the modulation of SNA and SRA as well as the impact on RV hypertrophy in PH . Hypothesis: The aerobic exercise, especially the low-intensity, reduce sympathetic hyperactivity and increase vagal modulation in rat heart with PH and in RAS improves the participation of components of the vasodilator axis with respect to the components of the vasoconstrictor axis. Aims: To evaluate the effect of two aerobic exercise intensities on the ANS and the RAS in the heart of rats with PH. Methods: HP was induced in male Wistar rats with a single dose of 50 mg / kg monocrotaline (MCT). Groups: control (CO), MCT-sedentary (MCT-S), MCT-low intensity training (MCT-B), MCT-moderate intensity training (MCT-M), which 40% and 60% of the maximum speed obtained in stress test was used in the MCT-B groups and MCT-M, respectively. Exercised performed an aerobic training protocol on a treadmill for 3 weeks (5x / week / 50min). To analyze the participation of the ANS were measured HRV through the variability of RR points (VAR RR), and the spectral analysis, the low bands (LF) and high frequency (HF) representing the sympathetic and parasympathetic activity, respectively and absolute (a) and normalized (nu), which indicates the sympathetic and parasympathetic proportionality For the analysis of RAS investigate protein expression by Western blot technique by homogenized RV. Data were compared by two-way ANOVA followed by Tukey test (P <0.05). Results and discussion: The RV weight and RV systolic pressure (RVSP) were significantly higher in MCT-S compared to the others (P <0.05). The VAR RR in the trained groups showed statistically values (P <0.05) higher than those groups that did not practice physical activity (MCT-M and MCT-B vs MCT-S, MCT-B vs CO). The value of LFa as well as the LFnu MCT-S group was significantly (P <0.05) higher than the other. The HFa values were significantly (P <0.05) lower in the sedentary group than in the MCT-B. In the groups that they practiced physical exercise HFa was significantly (P <0.05) higher than in CO. But the HFnu was statistically (P <0.05) lower in the MCT-S group compared to all other groups. The sympathovagal balance (LF / HF), although it was not statistically different from the other groups, was higher in the MCT-S group. In the analysis by Western Blot, there was a significant reduction (P <0.05) ACE expression in groups who practiced exercise. A significant increase (P <0.05) of ACE2 expression of MCT-M group compared to all others; and significant increase (P <0.05) in all groups compared to CO. As for the expression of AT1 receptor, AT2 and Mas there was no significant difference between groups. Conclusion: together, our results have shown that aerobic exercise, mainly of low intensity, can improve parameters such as HRV, parasympathetic modulation to the heart, balance between the enzyme ACE and ACE2 of RAS. In addition, the exercise promoted attenuation of RV hypertrophy and RVSP. Together, these results contribute to reducing the risk for cardiovascular events in these animals.

O ATP pode influenciar diversos processos fisiológicos através dos receptores P1 e P2, controlando as concentrações de ATP e adenosina extracelulares. O ATP pode modular a liberação e/ou ligação de outros neurotransmissores. No SNC, a adenosina e guanosina atuam como importantes neuromoduladores com efeitos inibitórios sobre a atividade neuronal. A inativação da sinalização do ATP é mediada pela ação das ecto-nucleotidases. Além dos seus papéis fisiológicos, as ações extracelulares das purinas podem ser relevantes para a patogênese e a atenuação de doenças cerebrais agudas e crônicas. Epilepsia é uma doença neurológica crônica caracterizada por crises recorrentes que são expressas na forma de convulsões acompanhadas pela modificação dos circuitos límbicos e freqüentemente apresenta características neurodegenerativas. A doença de Parkinson é caracterizada por uma neurodegeneração progressiva na substantia nigra pars compacta com subseqüente redução no conteúdo de dopamina estriatal. Encefalopatia diabética é uma reconhecida complicação do diabetes não tratado, resultando em um comprometimento cognitivo acompanhado de uma modificação da função hipocampal. Nesta tese, nós observamos: i) na epilepsia, nós demonstramos um aumento nas atividades das ecto-nucleotidases e das nucleotidases solúveis em fatias hipocampais e líquor após o modelo do abrasamento com PTZ, com distinta influência nos níveis dos nucleotídeos, nucleosídeos e oxipurinas e também nos níveis de RNAm das NTPDases de hipocampo. No modelo agudo, houve um aumento nos níveis de glicose e lactato extracelulares. Além disso, houve uma diminuição na captação de [14C]-2-deoxi-D-glicose e nos níveis de glicogênio hipocampais 10 minutos após a convulsão, retornando aos níveis normais 30 minutos após a convulsão; ii) na doença de Parkinson, nossos resultados reforçam a hipótese de que as mudanças no sistema adenosinérgico contribuem para a progressão da neurodegeneração na doença de Parkinson. Além disso, pela primeira vez, as mudanças no “sistema guanosinérgico” podem também ser mediadores na progressão desta doença; e iii) no diabetes, nosso estudo oferece evidências demonstrando que o sistema de sinalização do ATP está comprometido no hipocampo de ratos tratados com STZ, um modelo experimental de diabetes mellitus tipo 1. Estas modificações podem levar a alterações na modulação da neurotransmissão e gliotransmissão, podendo contribuir para um progressivo comprometimento cognitivo induzido pelo diabetes. / ATP may influence several physiological processes P1 and P2 receptors-mediated by controlling extracellular concentrations of ATP and adenosine. ATP may modulate the release and/or influence other neurotransmitters either by acting through its own receptors or by altering the neurotransmitter receptors. In the CNS, adenosine and guanosine act both as important neuromodulators with major inhibitory effects on neuronal activity. The inactivation of ATP signaling is mediated by the action of ecto-nucleotidases. Besides their physiological roles, purine-mediated extracellular actions may be relevant to the pathogenesis and/or alleviation of acute and chronic brain disorders. Epilepsy is a chronic neurologic disorder characterized by recurrent seizures that have a behavioral expression in the form of convulsions accompanied by a modification of limbic circuits and the frequent presence of neurodegenerative features. Parkinson’s disease is characterized by a progressive neurodegeneration in the substantia nigra pars compacta with a subsequent reduction in the striatal dopamine content. Diabetic encephalopathy is a recognized complication of untreated diabetes resulting in a progressive cognitive impairment accompanied by modification of hippocampal function. In this thesis, we observed: i) in epilepsy, we demonstrated an enhancement of ecto- and soluble nucleotidase activities in hippocampal brain slices and CSF after PTZ-kindling model, with distinct influence on the levels of nucleotides, nucleosides and oxypurines and also hippocampal NTPDases mRNA levels. Animals that presented tonic-clonic seizure had CSF glucose and lactate levels increased. Moreover, the hippocampal [14C]-2-deoxy-D-glucose uptake and glycogen content decreases at 10 min after seizure and returned to control levels at 30 minutes; ii) in Parkinson’s disease, our results reinforce the hypothesis that changes in the adenosinergic system contribute to the progression of neurodegeneration in Parkinson’s disease and point to the possibility of using the ectonucleotidases as targets for therapy. In addition, this is the first time, in our knowledge, that changes in the “guanosinergic system” might also be considered as mediators of the progression of this disease; and iii) in diabetes, our study provides evidence showing that the ATP signaling system is compromised in the hippocampus of STZ-treated rats, an experimental model of type 1 diabetes mellitus. These modifications could lead to alterations in the modulation of neurotransmission and gliotransmission, which may contribute to the diabetes-induced progressive cognitive impairment.

A espécie redox ativa resveratrol (3,5,4’-trihidroxi-trans-estilbeno), uma fitoalexina encontrada nas uvas e no vinho tinto, apresenta importantes efeitos biológicos como atividade antioxidante, anti-inflamatória, antitumoral e cardioprotetora. O sistema nervoso central (SNC) também é alvo do resveratrol que por sua vez pode atravessar a barreira hematoencefálica e exercer efeito neuroprotetor, modulando importantes funções neurogliais. Fisiologicamente os astrócitos controlam importantes funções cerebrais, principalmente, relacionadas ao metabolismo glutamatérgico, à plasticidade sináptica e neuroproteção; e em situações neuropatológicas, relacionadas ao estresse oxidativo. Assim, neste estudo nós investigamos o efeito do resveratrol sobre importantes parâmetros gliais em células C6 frente a dois modelos de insulto oxidativo: (I) 1 mM de H2O2/0,5 h e (II) 0,1 mM de H2O2/6 h. Avaliamos, nessas condições, o perfil das principais defesas antioxidantes enzimáticas celulares, a genotoxicidade celular e possíveis vias de sinalização que possam contribuir para o melhor entendimento do mecanismo de ação do resveratrol no SNC. Nós demonstramos que o resveratrol modula a captação de glutamato; a atividade da enzima glutamina sintetase; os níveis intra e extracelulares de glutationa; a secreção da proteína S100B; as enzimas SOD, CAT e GPx; a peroxidação lipídica; a frequência de micronúcleos; as enzimas heme oxigenase 1 e iNOS e o fator de transcrição NFκB, de maneira dependente das condições oxidativas do meio e do ambiente redox celular. Dessa forma, nossos resultados mostram que o resveratrol apresenta comportamentos anti e pró-oxidante e que sua ação neuroprotetora pode estar relacionada a modulação da atividade glial e da heme oxigenase 1. Enfim, o resveratrol pode representar um potencial agente terapêutico em patologias que envolvam déficits no sistema glutamatérgico associado ao estresse oxidativo. / The redox active compound, resveratrol (3,5,4 '-trihydroxy-trans-stilbene), a phytoalexin, found in grapes and red wine, has a wide range of biological effects, such as, antioxidant, antiinflammatory, anticancer and cardioprotective. The central nervous system (CNS) is also the target of resveratrol which is able to trespass the blood-brain barrier and exerts neuroprotective effects by modulating important glial parameters. Physiologically, astrocytes control important brain functions, mainly related to glutamatergic metabolism, synaptic plasticity and neuroprotection; and in neurophatology events related to oxidative stress. In this study, we investigated the effect of resveratrol on important parameters in C6 astoglial cells against oxidative insult in two models: (I) 1 mM H2O2/0.5 h and (II) 0.1 mM H2O2/6 h. We evaluated under these conditions, the activity of the major cellular enzymatic antioxidant defenses, the possible genotoxicity and cell signaling pathways that may contribute to better understanding the mechanism of resveratrol in the CNS. Resveratrol modulates glutamate uptake; glutamine synthetase activity; intracellular and extracellular levels of glutathione; S100B secretion; the enzymes SOD, CAT and GPx; lipid peroxidation; the frequency of micronuclei; the enzymes heme oxygenase 1 and iNOS and the transcription factor NFκB depending upon the oxidant conditions of the milieu and the cellular redox environment. Thus, our results show that resveratrol presents anti and pro-oxidant effects and their neuroprotective action may be related to modulation of glial function and heme oxygenase 1. Finally, resveratrol can represent a potential therapeutic agent against pathologies associated to glutamatergic system and oxidative stress.

Indivíduos diabéticos, principalmente aqueles que desenvolvem neuropatia periférica, são suscetíveis ao desenvolvimento de úlceras plantares relacionadas à neuropatia e ao aumento da pressão plantar na região anterior dos pés, decorrentes tanto da perda de sensibilidade quanto das deformidades nos pés, ambas associadas ao curso da doença. Indivíduos pré-diabéticos também apresentam risco em potencial para o desenvolvimento de neuropatias periféricas. A presente pesquisa teve como objetivo principal, estudar a distribuição da pressão plantar, através da baropodometria dinâmica, em um grupo de indivíduos diabéticos e um grupo de indivíduos pré-diabéticos (ambos com ou sem neuropatia periférica sensitivo motora ou autonômica cardíaca), em comparação à indivíduos controle. As variáveis baropodométricas foram comparadas entre os grupos e correlacionadas a fatores que podem interferir na distribuição da pressão plantar. O grupo diabético apresentou alteração na distribuição da pressão plantar, com aumento dos valores das variáveis picos de pressão plantar e integral da pressão versus o tempo nas regiões do mediopé, metatarsos e hálux, sem associação aos demais fatores intervenientes estudados, além de apresentar aumento do tempo de contato total do passo e do percentual do tempo de contato durante o passo na região do mediopé. O grupo pré-diabético apresentou um padrão similar ao diabético, em relação à distribuição da pressão plantar e aos demais parâmetros baropodométricos, exceto no tempo de contato total do passo que foi similar ao grupo controle. Conclui-se que indivíduos diabéticos sem deformidades nos pés, com e sem neuropatia periférica, apresentam alterações na distribuição da pressão plantar, e que os indivíduos pré-diabéticos já apresentam alterações similares às encontradas nos diabéticos. / Subjects with diabetic disease, mainly that with peripheral neuropathy, are susceptible to develop plantar ulcers that could be associated with neuropathy or with the high plantar pressure values found in the plantar forefoot (midfoot, metatarsal heads and hallux) due the peripheral sensory loss and/or foot deformities that occurs as the developing of diabetes. Pre-diabetic subjects show a potential risk for peripheral neuropathy development, too. The main objective of this work was to study the plantar pressure distribution, through baropodometry access, in a group of diabetic and a group of pre-diabetic subjects (both the two groups with or without peripheral neuropathy or autonomic cardiac neuropathy) comparing to a group of healthy subjects. The baropodometric variables were compared among the three groups and correlated whit intervenient factors that could modify plantar pressure distribution. The diabetic group showed alterations in plantar pressure distribution with increased peak plantar pressures and pressure time integral at midfoot, metatarsal heads and hallux, without association whit other studied intervenient factors, and an increase in the total step time contact and percentage of contact time, during the roll over progress, in the midfoot. The pre-diabetic group presented a plantar pressure distribution pattern and baropodometric parameters similar to the diabetic group, excepting the total step time contact which was similar to the healthy group. This fact is been shown for the first time and points to a demand of interventions to pre-diabetic in order to prevent plantar injuries, like ulcers. In conclusion, diabetic subjects without foot deformities, with or without peripheral neuropathy show early modifications in plantar pressure distribuition and pre-diabetic sujtects can show modifications in plantar pressure distribution similar to those found in the diabetic subjects.

Estudos mostram o envolvimento das espécies reativas de oxigênio (EROs) nos distintos tipos de dor, porém ainda se desconhece o papel efetivo dessas espécies no sistema nervoso central (SNC). Um modelo para o estudo da dor neuropática (dor originada como consequência direta de uma lesão ou doença afetando o sistema somatossensorial, em seus elementos periféricos ou no SNC) é a constrição nervosa periférica. Nesta condição um quadro de estresse oxidativo é estabelecido no local da lesão. A administração de N-acetilcisteína (NAC) tem efeito analgésico nesses animais, o qual parece resultar do papel antioxidante dessa molécula no local da lesão. Como a NAC atravessa a barreira hematencefálica, a hipótese do presente estudo foi que o efeito analgésico dessa molécula também envolveria ação no SNC. Assim, este trabalho avaliou os efeitos temporais da administração intraperitoneal de NAC, na dose de 150 mg/kg/dia, sobre parâmetros nociceptivo e de estresse oxidativo e nitrosativo em medula espinal de ratos com constrição no nervo isquiático direito. Como controle foi utilizado administração de solução salina nas mesmas condições. O projeto que antecedeu o presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética no uso de animais da UFRGS (número de protocolo: 19037). Para a realização desse estudo 72 ratos Wistar machos, pesando 200-300g, foram divididos em 3 grupos (n=24/grupo): controle (animais que não sofreram nenhuma intervenção cirúrgica), sham (animais onde o nervo isquiático direito foi exposto, mas não sofreu constrição) e com constrição nervosa (animais onde o nervo isquiático direito foi exposto e recebeu 4 amarraduras em seu terço inicial). Estes grupos experimentais foram subdivididos em subgrupos (n=6/subgrupo) que receberam administração intraperitoneal de solução salina ou de NAC, na dose de 150 mg/Kg/dia, por período de 3 e 10 dias. Os testes de Von Frey e da placa quente avaliaram as sensibilidades mecânica e térmica, respectivamente, antes da lesão e 1 e 3 dias, e 1, 3, 5, 7 e 10 dias após a lesão periférica nos grupos 3 e 10 dias, respectivamente. Após, os animais foram decapitados, a medula espinal lombossacral retirada e usada para as determinações de peróxido de hidrogênio (H2O2) (técnica de oxidação do vermelho fenol), atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase (GPx, pela técnica descrita por Flohé e Gunzler, 1984) e glutationa transferase (GST, pela técnica descrita por Habig, 1974), razão entre glutationa reduzida e oxidada (GSH/GSSG, conforme técnica descrita por Akerboom e Sies, 1981), e nitritos+nitratos (pela reação de Griess). De cada animal ainda foi coletada uma amostra de sangue para avaliação de indicadores plasmáticos de função hepática (gama glutamiltransferase, transaminase glutâmica oxalacética, transaminase glutâmica pirúvica e bilirrubina) e renal (creatinina), por meio de utilização de kits comerciais. Foi coletada também uma amostra de fígado dos ratos que receberam administração de solução salina e de NAC nos intervalos considerados nesse estudo para determinação da morfologia dos hepatócitos pela técnica de hematoxilina e eosina. As sensibilidades aumentaram no dia 1 pós-lesão nos grupos constrição nervosa, e permaneceram elevadas nos demais períodos analisados apenas no grupo constrição nervosa tratado com solução salina. No grupo constrição nervosa que recebeu tratamento com NAC, os valores das sensibilidades foram similares aos do pré-lesão nos períodos de 3, 5, 7 e 10 dias. No grupo sham, o aumento da sensibilidade mecânica ocorreu apenas no dia 1, permanecendo nos demais períodos analisados similar ao valor pré-lesão, tanto nos ratos tratados com solução salina como naqueles que receberam NAC. Porém, enquanto a sensibilidade térmica aumentou nos períodos de 3 e 5 dias após a lesão tecidual nos ratos tratados com NAC, nenhuma alteração significativa ocorreu no grupo que recebeu solução salina (ANOVA de amostras repetidas, p<0,05). Paralelamente a estas alterações de sensibilidades, na medula espinal lombossacral ocorreu redução estatisticamente significativa nos valores de H2O2 nos grupos com constrição nervosa, independente do tratamento recebido, nos períodos de 3 e 10 dias. A razão GSH/GSSG aumentou significativamente aos 3 dias após a constrição nervosa nos animais que receberam solução salina. Nesse mesmo período ocorreu aumento estatisticamente significativo na atividade da GST nesses animais. A atividade dessa enzima também teve acréscimo nos ratos Sham que receberam solução salina e nos animais constrição nervosa tratados com NAC, ambos por 10 dias. Nesse mesmo período, a atividade da GPx estava significativamente aumentada nesses grupos experimentais (sham tratado com solução salina e constrição nervosa tratado com NAC). Os valores de nitritos+nitratos aumentaram significativamente apenas no grupo constrição nervosa que recebeu administração de solução salina por 3 dias. Nesse período, os valores desses metabólitos estavam significativamente reduzidos nos grupos constrição nervosa e sham tratados com NAC. Aos 10 dias, foi observada redução significativa nos valores de nitritos+nitratos apenas no grupo sham tratado com solução salina (ANOVA de três vias, seguida do pós-teste de Tukey, p< 0,05). Estes resultados mostram que a administração intraperitoneal de NAC, na dose de 150 mg/kg/dia, reproduz o efeito analgésico dessa molécula e modifica parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo na medula espinal, os quais possivelmente se relacionam com as mudanças de sensibilidades nos ratos sham e com constrição nervosa. Assim, o efeito analgésico da NAC também envolve sua ação no SNC.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:46:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Introdução: a hidratacao tem um papel fundamental na manutencao das funcoes fisiologicas exigidas pelo exercicio. No entanto nao estao esclarecidos quais sao os efeitos que a reposicao com agua e com solucao isotonica promovem no comportamento do sistema nervoso autonomico e nos parametros cardiorrespiratorios durante exercicio submaximo e sua recuperacao. Objetivo: comparar os efeitos da inGestão de agua e solucao isotonica sobre a modulacao autonomica cardiaca e parametros cardiorrespiratorios de jovens durante e apos um exercicio aerobico submaximo. Metodo: trinta e um jovens ativos saudaveis foram submetidos a um protocolo composto de quatro etapas: i) teste incremental para determinacao da carga da esteira ergometrica a ser utilizada nas etapas subsequentes; ii) protocolo controle sem hidratacao (PC); iii) protocolo com inGestão de agua (PH1); iv) protocolo com inGestão de solucao isotonica (PH2). Os voluntarios foram submetidos a 10 minutos de repouso em supino, 90 minutos de exercicio em esteira ergometrica a 60% do VO2pico e 60 minutos de recuperacao em repouso na posicao supina. A hidratacao ocorreu durante e apos o exercicio, a cada 15 minutos, a partir do 15º minuto de exercicio, sendo a quantidade ingerida proporcional a massa corporal perdida no PC. Os parametros frequencia cardiaca (FC), pressoes arteriais sistolica e diastolica (PAS e PAD), frequencia respiratoria (f) e saturacao de oxigenio (SpO2) foram mensurados no repouso, nos minutos 30, 60 e 90 do exercicio, exceto a f, e nos tempos 1, 3, 5, 7, 10, 20, 30, 40, 50 e 60 minutos da recuperacao. Os indices de variabilidade da frequencia cardiaca (VFC) foram analisados em momentos pre-estabelecidos com base na serie de intervalos RR obtida pelo cardiofrequencimetro. Resultados: todos os protocolos analisados durante o exercicio proporcionaram um aumento da PAS e uma queda da PAD, assim como a SpO2 que apresentou uma reducao nos seus valores. Para a FC observou-se para todos os protocolos um aumento esperado. Ja durante a recuperacao, ambos os protocolos de hidratacao, promoveram uma recuperacao mais rapida da FC e manteve estavel a PAS, PAD, f e SpO2. Para a VFC, durante o exercicio observou-se um aumento da modulacao simpatica (SDNN, LF, SD2) e diminuicao da modulacao vagal (rMSSD, HF e SD1), bem como na recuperacao observou-se o oposto. Alem disso, os protocolos de hidratacao apresentaram uma recuperacao mais rapida aos valores basais dos indices de VFC. Conclusao: para o exercicio executado as hidratacoes com agua ou solucao isotonica promoveram mudancas nos parametros cardiorrespiratorios e na modulacao autonomica cardiaca durante o exercicio e melhoraram a recuperacao, no entanto nao houve diferenca / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-06-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:46Z : No. of bitstreams: 1 Publico-10863a.pdf: 1923988 bytes, checksum: 4f7b45b3546bdf834e4cd082a5689a34 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:46Z : No. of bitstreams: 2 Publico-10863a.pdf: 1923988 bytes, checksum: 4f7b45b3546bdf834e4cd082a5689a34 (MD5) Publico-10863b.pdf: 1434661 bytes, checksum: 68162acde4409e923013d2abac2d609b (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:25:47Z : No. of bitstreams: 3 Publico-10863a.pdf: 1923988 bytes, checksum: 4f7b45b3546bdf834e4cd082a5689a34 (MD5) Publico-10863b.pdf: 1434661 bytes, checksum: 68162acde4409e923013d2abac2d609b (MD5) Publico-10863c.pdf: 1797144 bytes, checksum: e8f6b3ba83b276f150a7521a7b7a53fa (MD5). 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Vários estudos sugerem que o componente açúcar do proteoglicano seja a região responsável pelo papel inibitório da regeneração axonal desses compostos. A degradação das cadeias de condroitim sulfato por enzimas específicas, denominadas condroitinases, reduz a capacidade inibitória da regeneração neuronal destes proteoglicanos. Os meios de administração da condroitinase ABC utilizados na literatura até a presente data são invasivos e envolvem injeções freqüentes da enzima ou a inserção de uma cânula nos animais para infusão da enzima. Uma injeção única, na lesão, de células transfectadas com o gene da condroitinase AC, para que esta enzima seja continuamente expressa e secretada, seria uma forma prolongada relativamente menos invasiva de administração. Construímos um vetor contendo o gene da condroitinase AC de Flavobacterium heparinum para a expressão em células derivadas da medula óssea transplantadas em uma lesão no SNC murino. A expressão e secreção de uma forma ativa da condroitinase AC foram observadas in vitro usando as células ovarianas de hamster chinês CHO e células de gliosarcoma 9L, e in vivo através de análise por imunofluorescência que mostrou condroitim sulfato degradado coincidindo com a localização de células derivadas da medula óssea transfectadas. Imunomarcação para GAP- 43, proteína associada ao crescimento axonal, foi observada in vivo e coincidiu com a localização de condroitim sulfato degradado. Sinaptofisina, um marcador de terminais sinápticos, foi observada em todos os animais que receberam transplante de células derivadas da medula óssea, transfectadas ou não com o gene da condroitinase AC. Recuperação funcional espontânea foi observada em animais não-tratados. Recuperação parcial foi observada em animais que receberam injeção de veículo ou células nãotransfectadas ou transfectadas com o plasmídeo vazio, mas nenhuma recuperação foi observada em animais que foram tratados com células expressando condroitinase AC. Embora recuperação funcional não tenha sido observada, o transplante de células derivadas da medula óssea transfectadas com o vetor plasmidial pcDNA3.1(+)-condroitinase AC, em lesões no SNC, ainda poderia ser uma ferramenta útil para estudar uma forma alternativa de administração da condroitinase. / Injury to the CNS of vertebrates leads to the formation of a glial scar and production of inhibitory molecules, including chondroitin sulphate proteoglycans. Various studies suggest that the sugar component of the proteoglycan is responsible for the inhibitory role of these compounds in axonal regeneration. By degrading chondroitin sulphate chains with specific enzymes, denominated chondroitinases, the inhibitory capacity of these proteoglycans is decreased. Chondroitinase administration involves frequent injections of the enzyme into the injury site or the insertion of a cannula in the animal for enzyme infusion, which constitute rather invasive methods. A single injection, into the injury site, of cells transfected with the gene for chondroitinase AC, so that this enzyme is continuously expressed and secreted, would be a prolonged and relatively less invasive form of administration. We have produced a vector containing the gene for Flavobacterium heparinum chondroitinase AC for expression in adult bone marrowderived cells which were then transplanted into an injury site in the murine CNS. The expression and secretion of active chondroitinase AC was observed in vitro using transfected Chinese hamster ovarian CHO and gliosarcoma 9L cells and in vivo by immunofluorescence analysis which showed degraded chondroitin sulphate coinciding with the location of transfected bone marrow-derived cells. Immunolabelling of the axonal outgrowth-associated protein GAP-43 was observed in vivo and coincided with the location of degraded chondroitin sulphate. Synaptophysin, a marker of active synaptic terminals, was observed in all animals that received bone marrow-derived cell transplants, whether transfected with the gene for chondroitinase AC or not. Spontaneous functional recovery was observed in non-treated animals; partial functional recovery was observed in animals that received a vehicle injection, non-transfected cells or cells transfected with the empty plasmid, but no recovery at all was observed in animals treated with chondroitinase-AC expressing cells. Although functional recovery was not observed, bone marrow-derived mononuclear cells, transfected with the plasmidial vector pcDNA3.1(+)-chondroitinase AC and transplanted into a CNS injury site, could still be a potential tool for studying an alternative chondroitinase delivery method. / TEDE

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-29 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A Corianddrum sativum L. é uma herbácea ereta, anual, ramificada, nativa da região Mediterrânea (Europa meridional e Oriente Médio). Seu odor é devido a presença do coriandrol ou d-Linalol. Usado na medicina popular há mais de 3000 anos, é indicado como carminativo (alguns óleos produzem certa anestesia e relaxamento da cárdia e consequentemente a expulsão do ar do trato gastrointestinal), estimulante das atividades gástrica e hepática, anti-helmíntico, antiinflamatório e ingerido como chá ou tintura. No Brasil, é amplamente cultivada no Norte e Nordeste, usada na indústria de licores. da confeitaria, perfumaria e na culinária. Poucos são os estudos científicos mostrando as propriedades farmacológicas do óleo essencial da C.sativum. O óleo essencial de coentro apresenta em sua composição monoterpenos, como linalol, citronelol, mirceno, limoneno, acetato de geranila, cânfora, entre outros, aos quais são atribuídos efeitos no sistema nervoso central. O presente estudo teve por objetivo avaliar o perfil farmacológico do óleo essencial da Coriandrum sativum L (OEC) em camundongos, após administração aguda via intraperitoneal, nas doses 62,5mg/kg, 125mg/kg, 250 mg/kg e 500 mg/kg. Os resultados obtidos mostram que o OEC (125mg/kg e 250mg/kg) induziu uma diminuição da atividade motora, sendo observado para a dose de 250mg/kg um aumento do tempo de sono. O OEC (125mg/kg e 250mg/kg) não alterou a coordenação motora dos animais indicando que as doses empregadas não induziram relaxamento muscular. Uma ação antinociceptiva periférica (contorções abdominais induzidas pelo ácido acético) em resposta ao OEC(125mg/kg e 250mg/kg) e antiinflamatória (teste da formalina) OEC 250mg/kg foi também observada. O OEC não protegeu os animais das convulsões, não tendo sido observado um efeito anticonvulsivante. Durante a triagem farmacológica inicial, foram observados sinais de toxicidade como pelos arrepios, ptose palpebral, diminuição da defecação e aumento da micção. Após 24h da administração do OEC, houve três mortes com os animais com a dose de 500mg/kg. Nossos resultados sugerem que o OEC apresenta um perfil depressor do sistema nervoso central (SNC) com efeitos sedativo, analgésico e antiinflamatório / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações