A biodisponibilidade de um fármaco é o fator determinante da eficácia clínica e depende principalmente das seguintes etapas: liberação da substância ativa a partir da forma farmacêutica e absorção. Assim, o controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco administrado por via oral depende basicamente de dois aspectos: solubilidade nos líquidos fisiológicos e permeabilidade através das membranas biológicas. Fundamentado nestas características, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) foi proposto como ferramenta que permite a classificação dos fármacos e tem como finalidade auxiliar nas bioisenções e na predição da biodisponibilidade in vivo. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a solubilidade da estavudina e a permeabilidade intestinal de fármacos antirretrovirais por meio do modelo de perfusão in situ. Os meios empregados nos estudos de solubilidade e dissolução intrínseca foram: água purificada, tampão pH 1,2, tampão pH 4,5, tampão pH 6,8 e tampão pH 7,5. Para a determinação da solubilidade pelo método do equilíbrio (técnica shake-flask), quantidades conhecidas do fármaco foram adicionadas em cada meio até atingir a saturação e esta mistura foi submetida à agitação de 150 rpm por 72 horas a 37°C. Para os ensaios de dissolução intrínseca, quantidade conhecida de estavudina foi compactada na matriz do aparato de Wood e submetida à dissolução em cada meio, sob agitação de 50 rpm a 37°C. A determinação da permeabilidade dos antirretrovirais foi realizada empregando o modelo de perfusão in situ em ratos machos Wistar. Uma porção do jejuno foi isolada e a solução de perfusão (pH 6,5) contendo o fármaco foi perfundida a um fluxo de 0,2 mL.min-1 a 37°C por 120 minutos. Os resultados obtidos referentes à solubilidade da estavudina pelo método do equilíbrio foram (em mg.mL-1): 146,49 (água), 149,22 (pH 4,5), 139,43 (pH 6,8) e 130,15 (pH 7,5). A determinação da razão dose:solubilidade (D:S) em cada meio permitiu a obtenção dos seguintes resultados (em mL): 0,27 (água), 0,27 (pH 4,5), 0,29 (pH 6,8) e 0,31 (pH 7,5). Tais dados indicaram que este fármaco apresenta alta solubilidade nos meios utilizados no estudo, exceto em meio pH 1,2, onde a estavudina apresentou instabilidade demonstrada pela presença de coloração e odor alterados, inviabilizando a determinação da solubilidade nestas condições. Os ensaios de dissolução intrínseca da estavudina permitiram a determinação das taxas de dissolução intrínseca (TDI), as quais foram (em mg/min/cm²): 2,3570 (água), 2,7389 (pH 1,2), 2,7590 (pH 4,5) e 2,5947 (pH 6,8), demonstrando que este fármaco apresenta alta velocidade de dissolução nos meios utilizados. Com relação ao estudo de permeabilidade por meio do modelo de perfusão in situ, nas condições experimentais empregadas, os resultados obtidos foram (em cm.s-1): 3,96 x 10-5 (estavudina), 3,08 x 10-5 (lamivudina) e 4,17 x 10-5 (zidovudina) sugerindo que os fármacos estavudina e zidovudina apresentam alta permeabilidade. Para a lamivudina não é descartada a possibilidade de ser considerada como fármaco de alta permeabilidade, mesmo apresentando resultado ligeiramente abaixo em relação aos outros dois antirretrovirais utilizados no estudo. / Drug\'s bioavaliability is a determinant factor of clinical efficacy and it depends on the following steps: release of active ingredient from the dosage form and absorption. Thus, control of extend and rate of absorption of a drug orally administered depends on two aspects: the drug solubility in physiological fluids and permeability across biological membranes. Based on these characteristics, the Biopharmaceutical Classification System (BCS) was proposed as a tool that allows the drug\'s classification and it assists in biowaiver and in vivo bioavailability prediction. The aim of this study was to evaluate stavudine solubility and intestinal permeability of antiretroviral drugs through the in situ perfusion model. The means employed in the solubility studies and intrinsic dissolution were: purified water, buffer pH 1.2, buffer pH 4.5, buffer pH 6.8 and buffer pH 7.5. For solubility study by equilibrium method (shake-flask technique), known amounts of the drug were added in each media to reach saturation and the mixture was subjected to agitation of 150 rpm for 72 hours at 37°C. For intrinsic dissolution test, known amount of stavudine has been compressed in the matrix of Wood\'s apparatus and subjected to dissolution in each media with agitation of 50 rpm at 37°C. Permeability evaluation of antiretroviral drugs was performed using the in situ perfusion model in male Wistar rats. A portion of jejunum was isolated and perfusion solution (pH 6.5) with the drug was perfused at 0.2 mL/min at 37°C for 120 minutes. Results of stavudine solubility by equilibrium method were (in mg/mL): 146.49 (water), 149.22 (pH 4.5), 139.43 (pH 6.8) and 130.15 (pH 7.5). Dose:solubility (D:S) ratio determinations allowed to obtain the following results (in mL): 0.27 (water), 0.27 (pH 4.5), 0.29 (pH 6.8) and 0.31 (pH 7.5). These results indicate that stavudine has high solubility in the means employed in this study, except in buffer pH 1.2, where stavudine showed instability demonstrated by presence of stain and odor changed, which prevented the determination of solubility in these conditions. The intrinsic dissolution study allowed the determination of intrinsic dissolution rates (IDR), which were (in mg/min/cm²): 2.3570 (water), 2.7389 (pH 1.2), 2.7590 (pH 4.5) and 2.5947 (pH 6.8), demonstrating that this drug has a high dissolution rate in each media used. In permeability study through the in situ perfusion model, under experimental conditions adopted, the results obtained were (in cm/s): 3.96 x 10-5 (stavudine), 3.08 x 10-5 (lamivudine) and 4.17 x 10-5 (zidovudine), suggesting that stavudine and zidovudine have high permeability. It\'s possible that lamivudine might be considered high permeability drug, although its effective permeability result was slightly lower compared to effective permeability of stavudine and zidovudine.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T18:19:56Z No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2016-04-04T18:20:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-04T18:20:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Filipe Ferreira de Almeida Rego Fatores....pdf: 6473179 bytes, checksum: 008855484cf612885a04f114f51214ba (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Ba, Brasil / Nesta tese foram realizados três trabalhos distintos sendo que todos envolvem identificar possíveis fatores genéticos ou clínicos relacionados com a infecção pelo HIV-1 ou pelo HTLV-1 ou por ambos. No primeiro trabalho nós objetivamos identificar mutações que poderiam estar relacionadas com o desenvolvimento da TSP/HAM ou carga proviral. Para isto sequenciamos a região LTR5’ do HTLV-1 por Ion Torrent para verificar mutações com baixa frequência. Nós encontramos mutações em 52 posições que estavam presentes em mais de um indivíduo, porém apenas 11 destas estavam presentes em TFBS previamente descritos. Três mutações que não estavam presentes em TFBS previamente descritos foram estatisticamente significantes quando comparadas entre os grupos," sendo" que" estes" sítios" podem" ser" importantes" para" a"mediação" da" transcrição" viral."No" segundo" estudo" nós" objetivamos determinar a prevalência do genótipo selvagem em Hlabisa, Kwazulu-Natal na África do Sul além de identificar possíveis fatores associados a presença deste genótipo em 220 pacientes submetidos a ART. O genótipo selvagem foi detectado em 28 amostras (12,7%). Selecionamos 11 pacientes para realizar o sequenciamento pelo Ion Torrent, nove confirmaram não ter mutações de resistência aos antirretrovirais em alta frequência. Foi encontrada uma alta contagem de CD4+ no início da terapia associado a falha terapêutica assim como uma alta carga viral antes da genotipagem e não foi encontrado associação entre aderência a terapia auto-reportada e a presença do genótipo selvagem. Aproximadamente um em cada oito adultos que falham a terapia possuem o genótipo selvagem sendo este dado confirmado através de sequenciamento de nova geração. Devido ao alto número de genótipos selvagem encontrados, o teste de resistência genotípica deve ser solicitado para se obter um melhor desfecho clinico em níveis individuais e populacionais. No terceiro estudo nós analisamos as diferenças na contagem de linfócitos T CD4+ entre indivíduos infectados apenas com o HIV-1 e indivíduos coinfectados HIV-1/HTLV-1 com falha terapêutica, além de analisarmos a soroprevalência do HTLV-1 em indivíduos infectados pelo HIV-1. Foram encontrados oito pacientes coinfectados (2,1%) dos 381 pacientes analisados. Nós não observamos nenhuma diferença estatística quando analisamos transversalmente os dados clínicos dos pacientes, exceto na primeira contagem de linfócitos T CD4+ após o início do tratamento que estava maior nos indivíduos coinfectados (p=0.03). A análise multivariada longitudinal mostrou que a media de linfócitos T CD4+ ao longo do tratamento, foi estatisticamente maior nos pacientes coinfectados levando em consideração características demográficas, carga viral, fatores relacionados a terapia, entre outros. Nos pacientes coinfectados também não foram encontrados marcadores de HLA relacionados com os supressores de elite do HIV-1. Os dados deste trabalho sugerem que os pacientes coinfectados em terapia antirretroviral deveriam ter um acompanhamento clínico diferenciado dos indivíduos apenas infectados pelo HIV-1, pois a coinfecção poderia estar levando ao aumento do número dos linfócitos T CD4+ sem um possível ganho de resposta imune. / We performed three studies to analyze risk factors associated with retroviruses infections. In the first study we attempted to analyze mutations related to TSP/HAM development or proviral load. For that purpose we have sequenced the LTR 5’ region of HTLV-1 by Ion Torrent. We found that mutations in 52 positions were present in more than one individual, but only 11 were present in the previously described TFBS. Three mutations that were not present in the previously described TFBS were statistically significant comparing groups. Despite the absence of previously described TFBS, these sites might be important for the viral transcription. In the second study we analyzed the prevalence of HIV-1 wild type genotype in adults failing first-line ART. A total of 220 adults were included. The wild type genotype was detected by population sequencing in 28 (12.7%). No major drug resistance mutations were detected by deep sequencing for 81.8% (9/11) of those sampled. Higher baseline CD4+ cell count was associated with a greater likelihood of wild type genotype as was a higher viral load prior to resistance testing but there was no evidence of an association between selfreported adherence and the presence of wild type genotype. Approximately one in eight adults failing first-line ART had wild type genotype and this result was confirmed trough deep sequencing in some samples. Access to genotypic resistance testing may be required in this region to achieve optimal individual-level and population-level outcomes. In the third study we proposed to verify the prevalence of HTLV-1 and to statistically assess differences in CD4+ counts between HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected patients living in rural KwaZulu-Natal. The HTLV-1 seroprevalence was 2.1% (8 out 381 patients). The patients were grouped by HTLV-1/HIV-1 co-infected and HIV-1 mono-infected status for the statistical analysis. There were no cross-sectional differences between the groups regarding CD4+ count before therapy, CD4+ count at genotype, age, gender, viral load, duration of ART, immunological failure, ART failure and first ART regimen. However, the first CD4+ count after treatment was higher in the co-infected group (p=0.03). A multivariate, longitudinal model showed that the mean CD4+ count over time for the HTLV-1/HIV-1 coinfected group was significantly higher than the HIV mono-infected group (p<0.05) when adjusting for demographic characteristics, viral load and ART treatment factors. This finding was independent of expression of HLA Class 1 genotypes previously associated with HIV-1 infected elite suppressors. This study suggests that the increase of CD4+ count after therapy suggests a differential clinical management for the HTLV-1/HIV-1 co-infected patients should be implemented.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-07-25T22:06:09Z No. of bitstreams: 1 MayaraMirnaDoNascimentoCosta_DISSERT.pdf: 1039364 bytes, checksum: 1afc397838112ac2d72f466cfe22c8b5 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-08-03T21:41:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 MayaraMirnaDoNascimentoCosta_DISSERT.pdf: 1039364 bytes, checksum: 1afc397838112ac2d72f466cfe22c8b5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-03T21:41:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MayaraMirnaDoNascimentoCosta_DISSERT.pdf: 1039364 bytes, checksum: 1afc397838112ac2d72f466cfe22c8b5 (MD5) Previous issue date: 2016-01-29 / No in?cio da d?cada de 1990, um marco importante no tratamento da S?ndrome da Imunodefici?ncia Adquirida foi o desenvolvimento da terapia antirretroviral combinada de alta pot?ncia. O grande benef?cio gerado pelo uso dessa terap?utica foi o prolongamento da sobrevida das pessoas que adquiriram essa doen?a, uma vez que esta deixou de ser considerada fatal, tornando-se uma condi??o cr?nica. Apesar das melhorias geradas por esta terap?utica, restam ainda muitas dificuldades a serem superadas. Uma delas ? a ades?o do paciente ao seu tratamento, trazendo desafios aos servi?os e aos profissionais de sa?de. Da? adv?m ? necessidade de se identificar precocemente o diagn?stico de enfermagem Falta de Ades?o para que solu??es sejam buscadas pelo enfermeiro junto ao paciente e sua fam?lia. Com essa problem?tica, soma-se a dificuldade do enfermeiro assistencial em inferir esse diagn?stico, especialmente na identifica??o de suas caracter?sticas definidoras. Nesse contexto, objetivou-se avaliar a acur?cia dos indicadores cl?nicos do diagn?stico de enfermagem Falta de ades?o ao tratamento antirretroviral em pessoas vivendo com a S?ndrome de imunodefici?ncia adquirida. A pesquisa ocorreu em duas etapas. A primeira composta pela avalia??o dos indicadores do diagn?stico em estudo; e a segunda, pela infer?ncia diagn?stica realizada por enfermeiros especialistas. A primeira etapa ocorreu em um Hospital de refer?ncia no tratamento de doen?as infectocontagiosas do Nordeste do Brasil, e os dados foram obtidos por meio de um instrumento para realiza??o de anamnese e exame f?sico e analisado quanto ? presen?a ou aus?ncia dos indicadores do diagn?stico. Na segunda etapa, os dados foram encaminhados a especialistas, que julgaram a presen?a ou aus?ncia do diagn?stico na clientela estudada. O projeto foi submetido ao Comit? de ?tica em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, obtendo-se aprova??o com o Certificado de Apresenta??o para Aprecia??o ?tica (CAAE) n? 46206215.3.0000.5537. Os dados foram analisados por meio da estat?stica descritiva e inferencial. Utilizou-se o teste exato de Fisher, Teste qui-quadrado de Pearson e regress?o log?stica. J? a acur?cia dos indicadores cl?nicos foi mensurada por meio da especificidade, sensibilidade, valores preditivos, raz?es de verossimilhan?a. Como resultados, identificou-se a presen?a do diagn?stico Falta de ades?o em 69% (n=78) dos pacientes do estudo. As caracter?sticas definidoras que apresentaram signific?ncia estat?stica na associa??o com o diagn?stico estudado foram: comportamento de falta de ades?o, complica??o relativa ao desenvolvimento, falta a compromissos agendados, falha em alcan?ar os resultados, e exacerba??o de sintomas. A caracter?stica com maior sensibilidade foi comportamento de falta de ades?o e a de maior especificidade foi exacerba??o dos sintomas. A Regress?o Log?stica demonstrou como fatores preditores para o diagn?stico faltam de ades?o: comportamento de falta de ades?o, falta a compromissos agendados, falha em alcan?ar os resultados, e exacerba??o de sintomas. Foi poss?vel concluir que a identifica??o de indicadores cl?nicos de forma acurada permitiu uma boa predi??o do diagn?stico de enfermagem Falta de ades?o em pessoas vivendo com a S?ndrome de imunodefici?ncia adquirida, contribuindo para que o enfermeiro desenvolva de forma precoce estrat?gias para a promo??o da ades?o ao uso dos antirretrovirais. / In the early 1990s, a major milestone in the treatment of Acquired Immune Deficiency Syndrome was the development of highly active combination antiretroviral therapy. The great benefit generated by the use of this therapy was prolonging the survival of the people who got this disease, since it is no longer considered fatal, becoming a chronic condition. Despite improvements generated by this therapy, there are still many difficulties to be overcome. One is the patient adherence to their treatment, bringing challenges to services and health professionals. Hence the need for early identification of nursing diagnosis Lack of Accession so that solutions are sought by the nurse with the patient and his family. With this problem, adds to the difficulty of hospital nurses in inferring that diagnosis, especially in identifying their defining characteristics. In this context, the objective was to evaluate the accuracy of clinical indicators of nursing diagnosis Lack of Adherence to antiretroviral treatment for people living with the Acquired Immunodeficiency Syndrome. The research took place in two stages. The first consists of the evaluation of the diagnostic indicators in the study; and second, the diagnostic inference performed by specialist nurses. The first step took place in a referral hospital in the treatment of infectious diseases in the Northeast of Brazil, and data were collected through an instrument for carrying out history and physical examination and analyzed for the presence or absence of the diagnostic indicators. In the second stage, the data were sent to experts, who judged the presence or absence of the diagnosis in the studied clientele. The project was submitted to the Ethics Committee of the Federal University of Rio Grande do Norte, obtaining approval with the General Certificate for Ethics Assessment (CAAE) No 46206215.3.0000.5537. Data were analyzed using descriptive and inferential statistics. Test were used Fisher's exact, chi-square test of Pearson and logistic regression. Since the accuracy of clinical indicators was measured by sensitivity, specificity, predictive values, likelihood ratios. As a result, we identified the presence of diagnosis Lack of Accession on 69% (n = 78) of the study patients. The defining characteristics that showed statistically significant association with the diagnosis studied were: lack of adherence behavior, complications related to development, missing scheduled appointments, failure to achieve results, and exacerbation of symptoms. The characteristic with greater sensitivity was missing scheduled appointments and the highest specificity behavior of noncompliance. The logistic regression showed as predictors for the diagnosis Lack of Accession: lack of adherence behavior, missing scheduled appointments, failure to achieve results, and exacerbation of symptoms. It was concluded that the identification of clinical indicators accurately enabled a good prediction of the nursing diagnosis Lack of Accession on people living with the Acquired Immune Deficiency Syndrome, helping nurses develop early on strategies for promoting adherence to the use of antiretrovirals.

Introdução: A Aids é uma pandemia que representa um grave problema de saúde pública e o efeito das terapias antirretrovirais tem sido objeto de estudos. Objetivos: Estimar a mediana do tempo livre de Aids (MTLA) e o tempo mediano de sobrevida (TMS) entre pacientes HIV positivos sem e com Aids, respectivamente, e investigar os preditores de Aids e óbito, em duas coortes selecionadas entre 1988 a 2003. Método: Estudo de coorte retrospectivo de pacientes adultos de um Centro de Referência de Aids em São Paulo. As variáveis estudadas foram: características sociodemográficas, categorias de transmissão, ano do diagnóstico, níveis de linfócitos T CD4+ e esquemas terapêuticos. Utilizou-se o estimador produto limite de Kaplan-Meier, o modelo de riscos proporcionais de Cox e as estimativas das razões de hazard (HR), com respectivos intervalos de confiança de 95 por cento (IC=95 por cento). Resultados: A incidência média de Aids foi de 11,6 e de 7,1/1000 pessoas-ano, para os períodos de 1988 a 1996 e de 1997 a 2003. A MTLA sem uso de tratamento antirretroviral (TARV) foi de 53,7 meses, com TARV sem HAART foi de 90,0 meses e com HAART mais de 50 por cento dos pacientes permaneceram livres de Aids até 108 meses. Mostraram-se associados à evolução para Aids independente das demais exposições: receber TARV sem HAART (HR= 2,1, IC 95 por cento 1,6 2,8); não ser tratado (HR= 3,0; IC 95 por cento 2,5 3,6); pertencer ao grupo etário de 30 a 49 anos (HR= 1,2 ; IC 95 por cento 1,1 1,3); possuir 50 anos ou mais (HR= 2,9; IC 95 por cento 2,3 5,2); pertencer à raça/etnia negra e parda (HR= 1,4; IC 95 por cento 1,1 1,7); pertencer à categoria de exposição HSH (HR= 1,4; IC 95 por cento 1,1 1,6); e UDI (HR= 1,7; IC 95 por cento 1,3 2,2); ter até oito anos de estudo (HR=1,3; IC 95 por cento 1,1 1,5); não ter nenhuma escolaridade (HR=2,0; IC 95 por cento 1,4 5,6); ter CD4+ entre 350 e 500 cel/mm³ (HR=1,6; IC 95 por cento 1,3 1,9). As taxas médias de mortalidade foram de 17,6/1000 pessoas-ano, 23,2 e 7,8, respectivamente, entre 1988 e 1993, de 1994 a 1996 e de 1997 a 2003. O TMS foi de 13,4 meses entre 1988 e 1993, 22,3 meses entre 1994 e 1996 e, de 1997 a 2003 mais de 50 por cento dos pacientes sobreviveram até 108 meses. Mostraram-se associados ao óbito por Aids independente das demais exposições: diagnóstico de Aids entre 1994 e 1996 (HR= 2,0; IC 95 por cento 1,8 2,2); diagnóstico de Aids entre 1988 e 1993 (HR= 3,2; IC 95 por cento 2,8 3,5); pertencer ao grupo etário de 30 a 49 anos (HR= 1,4 ; IC 95 por cento 1,2 1,5); possuir 50 anos ou mais (HR= 2,0; IC 95 por cento 1,7 2,3); pertencer à categoria de exposição HSH (HR= 1,1; IC 95 por cento 1,1 1,2); e UDI (HR= 1,5; IC 95 por cento 1,3 1,6); ter até 8 anos de estudo (HR= 1,4; IC 95 por cento 1,3 1,5); não ter estudado(HR= 2,1; IC 95 por cento 1,6 2,8); ter CD4+ entre 350 a 500 cel/mm³ (HR=1,2; IC 95 por cento 1,1 1,2); e abaixo de 350 cel/mm³(HR=1,3; IC 95 por cento 1,2 1,3). Conclusões: Nas Coortes São Paulo de HIV e Aids, a mediana do tempo livre de Aids e a sobrevida com Aids foram ampliados com a introdução de diferentes esquemas terapêuticos antirretrovirais e observou-se queda nas taxas de incidência e de mortalidade / Background: AIDS is a pandemic which represents a serious public health problem and the effect of antiretroviral therapy has been the object of studies. Objective: To estimate median AIDS-free-time and median survival time, among HIV positive patients without AIDS and with AIDS, respectively, and to investigate predictor factors of AIDS and death in two cohorts of patients selected between 1988 and 2003 and followed until the end of 2005. Methods: Retrospective cohort study, encompassing adult patients of the Centro de Referência e Treinamento DST/AIDSSP. Variables studied were: socio-demographic characteristics, transmission categories, calendar periods, year of diagnosis, levels of CD4+ and treatment regimens. The Kaplan-Meier product limit estimator, the Cox proportional risk model and hazard ratios (HR) estimates, with 95 per cent (CI=95 per cent) confidence intervals, were used. Results: AIDS incidence rates were 11.6 and 7.1 person-years in the 1988-1996 and 1997-2003 periods, respectively. The median time of progression from HIV infection to AIDS without treatment was 53.7 months; with ART without HAART, 90.0 months; and with HAART, over 50 per cent of patients followed did not progress to AIDS until 108 months. Independent prognostic factors for AIDS-freetime were: treatment with ART without HAART (HR=2.1; CI 95 per cent 1.6-2.8), no treatment regimen (HR=3.0; CI 95 per cent 2.5-3.6); age at HIV infection diagnosis between 30 and 49 years (HR=1.2; CI 95 per cent 1.1-1.3), age over 50 years (HR=2.9; CI 95 per cent 2.3-5.2); black race/color (HR=1.4; CI 95 per cent 1.1-1.7); MSM (HR=1.4; CI 95 per cent 1.1-1.6) and IDU (HR=1.7; CI 95 per cent 1.3-2.2) exposure categories; up to 8 years of schooling (HR=1.3; CI 95 per cent 1.1-1.5) and no schooling (HR=2.0; CI 95 per cent 1.4-5.6); and CD4+ count between 350-500 cells/mm³ (HR=1.6; CI 95 per cent 1.3-1.9). AIDS mortality rates were 17.6, 23.2, and 7.8 person-years in the 1988-1993, 1994-1996 and 1997-2003 periods, respectively. Median progression time from AIDS to death was 13.4 months in the 1988-1993 period; 22.3 months, between 1994 and 1996, and in the 1997-2003 period, over 50 per cent of patients followed survived. Independent predictor factors for death were: AIDS diagnosis period 1994-1996 (HR=2.0; CI 95 per cent 1.8-2.2) and 1988-1993 (HR=3.2; CI 95 per cent 2.8-3.5); AIDS diagnosis age between 30-49 years (HR=1.4; CI 95 per cent 1.2-1.5), age over 50 (HR=2.0; CI 95 per cent 1.7- 2.3); MSM (HR=1.1; CI 95 per cent 1.1-1.2) and IDU (HR=1.5; CI 95 per cent 1.3-1.6) exposure categories; up to 8 years of schooling (HR=1.4; CI 95 per cent 1.3-1.5) and no schooling (HR=2.1; CI 95 per cent 1.6-2.8); and CD4+ count between 350-500 cells/mm³ (HR=1.2; CI 95 per cent 1.1-1.2) and less than 350cels/mm³ (HR=1.3; CI 95 per cent 1.2-1.3). Conclusions: Results found in the HIV / AIDS Sao Paulo Cohort point toward a heterogeneous increase in AIDS-free-time and AIDS survival with different antiretroviral treatment regimens. Decrease in the incidence and mortality rates were observed

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2018-01-12T13:36:10Z No. of bitstreams: 1 Lívia Gonçalves dos Santos.pdf: 1966028 bytes, checksum: ce4f6a062e6fcea35758f69235302a88 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-12T13:36:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lívia Gonçalves dos Santos.pdf: 1966028 bytes, checksum: ce4f6a062e6fcea35758f69235302a88 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Doenças crônicas, como a aids, estão associadas ao emprego de grande número medicamentos, sendo importante monitorar e acompanhar do uso dos mesmos. Sistemas informatizados para dispensação de medicamentos podem ser usados como fonte de informação e avaliação do uso e da posse de medicamentos. Este estudo teve como objetivos investigar a terapia antirretroviral (ARV) utilizada por pacientes acompanhados em um hospital universitário no estado do Rio de Janeiro a partir do Sistema de Controle Logístico de Medicamentos (SICLOM), caracterizar o perfil dos usuários atendidos no local bem como discutir o uso de indicadores logísticos de posse de ARV. Foi realizado um estudo de utilização de medicamentos do tipo prescrição-indicação, seccional, observacional a partir dos registros de dispensação de farmácia. Foram incluídos pacientes que iniciaram o uso de ARV entre janeiro e dezembro de 2014 (virgens de tratamento ou troca de ARV), maiores de 18 anos, de ambos os sexos, com cadastro ativo no SICLOM. Gestantes e pacientes que não tinham mais vínculo com a Unidade Dispensadora de Mecicamentos (UDM) foram excluídos. A coleta de dados sócio demográficos e clínicos foi realizada por meio do uso do SICLOM. Para calcular a posse dos medicamentos foram usados os indicadores PDC (do inglês Proportion of Days Covered) e CR (do inglês Compliance Rate). A análise incluiu descrição da população estudada, distribuições de frequência e medidas estatísticas de resumo das variáveis selecionadas. Dos 77 pacientes estudados, 60% eram homens. A média de idade foi 42,3 anos (± 13,2 anos) e o tempo médio de uso de ARV foi de 7,3 anos (± 6,2 anos). A maior parte da população estudada estava em uso de ARV de primeira linha terapêutica e 35% eram virgens de tratamento. A maioria das trocas de esquema terapêutico não foi justificada. Não foi verificada associação estatística entre as variáveis sócio demográficas e clínicas e a posse de ARV. A posse de ARV apresentou média acima de 80% por ambos os indicadores. Os indicadores PDC e CR permitiram avaliar a posse de medicamentos da terapia ARV e o SICLOM permitiu o conhecimento do perfil dos pacientes atendidos no referido hospital, bem como os medicamentos usados por essa população. Recomenda-se o uso de CR para avaliar a posse de ARV a partir dos dados do SICLOM / Chronic diseases such as AIDS are associated with the use of many medications and monitoring the use of these drugs is very important. Drug pickups could be used as a source of information and evaluation of the use and possession of drugs. The aim of this study was to evaluate the possession for antiretroviral drugs (ART), the socio demographics and clinics factors associated with medicine use for people living with HIV/Aids (PLHA) from a University Hospital in Rio de Janeiro state. It was conducted as a prospective drug utilization study, sectional and descriptive, realized through pharmacy dispensing records obtained from the National System of Logistic Control of Antiretroviral Medicines (SICLOM). Two logistic measures defined by literature, PDC (Proportion of Days Covered) and CR (Compliance Rate) were used for ascertaining the possession of ART. All PLHA, both male and female, with active and updated refill records (treatment naïve and PLVA who switched the drug regimen) was included since they were >18 years of age. Pregnant and people who had no more connection with pharmacy were excluded. Clinic and demographic information were performed using SICLOM. To calculate possession drug regimen we used two refill adherence measures, Proportion of Days Covered (PDC) and Compliance Rate (CR). The analysis included description of the study population, frequency distributions and measures, summary statistics of the selected variables. Of the 77 patients, 60% were male. The mean age was of 42.4 years and the average time of ARV use was 7.3 years (± 6.2 years). Of ART schemes employed in this hospital, the most corresponded to a first line treatment and a minority was naïve of treatment (35%). The possession rate was above 80% in both measures (PDC or CR). The switches were not justified. The PDC and CR indicators allowed us to evaluate the possession of antiretroviral treatment and SICLOM allowed us to know the profile of the patients treated at the same hospital as well the drugs used by this population. The use of CR is recommended to evaluate the possession of ARV from SICLOM data

Introduction: AIDS (Human Immunodeficiency Syndrome) is an important public health problem worldwide. In the country, after 30 years of the first AIDS case in 1981, the policy to confront the epidemic is recognized as an international reference. Objective: to analyze aspects related to hospitalization in adults with HIV / AIDS. Patients and Methods: This was a cross-sectional study, with description of variables and analysis of associations between HIV / AIDS patients. Carried out at the University Hospital of Aracaju / SE, in the infectious sector, between October 2016 and November 2017. The sample consisted of 40 HIV-reactive adults aged 18 years, literate or not. Data were described using simple and percentage frequencies. To evaluate the relationship between demographic, economic and behavioral characteristics related to the analysis of aspects of antiretroviral therapy and hospitalization, multiple correspondence analysis was applied to construct a perceptual map. Descriptive analysis was performed using frequencies and associations of variables, using Fisher's exact tests and 95% confidence intervals, using the R Core Team 2017 software. Results: Among the participants, 24 (60.0%) were men, 20 (50. 0%) were aged under 40 years and 27 (67.5%) with less than eight years of study, the predominant self-reported color was brown 25 (62.5%) with 22 (55.0%) of the participants residing in the great Aracaju. Regarding the epidemiological and behavioral aspects that led the patients to their hospitalization, 21 (52.5%) reported not having a fixed partnership, 24 (82,8%) reported transmission of HIV through the sexual, 35 (87.5%) reported heterosexual orientation and approximately one third of them reported not smoking, using illicit drugs or alcoholic beverages. Regarding hospital admission, 31 (77.5%) had a late diagnosis of HIV with AIDS-related illnesses, such as pneumonia 2 (5.0%) , tuberculosis 4 (10.0%) and Cerebral toxoplasmosis 4 (10%). Regarding the clinical reasons for hospitalization, 24 (60.0%) reported weakness, diarrhea and fever (15 / 40.5%), anemia 11 (27.5%). Conclusions: The data from this study allow us to affirm that men, young population and with little schooling are corroborating aspects for hospitalization. The predominance among the patients who presented a late diagnosis is worrisome, mainly because it reveals flaws in the health care processes. / Introdução: A Aids (Síndrome da Imunodeficiência Humana) configura-se como um relevante problema de saúde pública mundial. No país, após 30 anos do primeiro caso de aids em 1981, a política de enfrentamento à epidemia é reconhecida como referência no âmbito internacional. Apesar dos avanços da terapia antirretroviral e aumento na sobrevida dos pacientes vivendo com HIV, muitos ainda necessitam de hospitalização. Objetivo: analisar aspectos relacionados à internação hospitalar em adultos portadores de HIV/aids. Pacientes e métodos: trata-se de estudo transversal, com descrição de variáveis e análise de associações entre portadores de HIV/aids. Foi realizado no Hospital Universitário de Aracaju/SE, no setor de infectologia, entre outubro de 2016 a novembro de 2017. A amostra foi composta por 40 adultos HIV reagentes, a partir de 18 anos, alfabetizados ou não. Os dados foram descritos por meio de frequências simples e percentuais. Para avaliar as relações entre as características demográficas, econômicas e comportamentais referentes à análise dos aspectos da terapia antirretroviral e de internação, foi aplicado a análise de correspondência múltipla para construção de um mapa perceptual. Realizou- se análise descritiva por meio de frequências e associações de variáveis, aplicando–se os testes exatos de Fisher e intervalo de confiança de 95%. Utilizou- se o software R Core Team 2017. Resultados: Dentre os participantes, 24 (60,0%) eram homens, 20 (50,0%) possuíam faixa etária abaixo de 40 anos e 27 (67,5%) tinham menos de oito anos de estudo, a cor autorreferida predominante foi parda 25 (62,5%) com 22 (55,0%) dos participantes residindo na grande Aracaju. Com relação aos aspectos epidemiológicos e comportamentais que levaram os pacientes à internação, 21 (52,5%) mencionaram não possuir parceria fixa, 24 (82,8%) referiram transmissão do HIV pela via sexual, 35 (87,5%) relataram orientação heterossexual, e aproximadamente um terço deles verbalizaram não fumar, usar drogas ilícitas ou bebidas alcoólicas. Quanto à internação hospitalar 31 (77,5%) apresentaram diagnóstico tardio do HIV com doenças relacionadas à aids, a exemplo de pneumonia 2 (5,0%), tuberculose 4 (10,0%) e toxoplasmose cerebral 4 (10%). No que concerne os motivos clínicos da internação, 24 (60,0%) afirmaram sentir fraqueza, diarreia e febre (15/40,5%), anemia 11(27,5%). Conclusões: Os dados deste estudo permitem afirmar que homens, população jovem e com pouca escolaridade são aspectos que corroboram para a internação hospitalar. A predominância entre os pacientes que apresentaram diagnóstico tardio é preocupante, principalmente por revelar falhas nos processos do cuidado à saúde. / Aracaju, SE

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-01-21T14:37:18Z No. of bitstreams: 1 rouzelimariacoelhopereira.pdf: 1227583 bytes, checksum: 6bf30204887e8bad003a4c456764d51c (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-01-25T18:46:30Z (GMT) No. of bitstreams: 1 rouzelimariacoelhopereira.pdf: 1227583 bytes, checksum: 6bf30204887e8bad003a4c456764d51c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-25T18:46:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 rouzelimariacoelhopereira.pdf: 1227583 bytes, checksum: 6bf30204887e8bad003a4c456764d51c (MD5) Previous issue date: 2014-07-29 / A expansão da terapia antirretroviral (TARV) vem contribuindo significativamente para a contínua diminuição de novos casos de HIV em todo o mundo. A TARV, além de reduzir o risco de transmissão do vírus, permite que os portadores do HIV tenham maior sobrevida e com mais qualidade. No entanto, apesar da elevada eficácia deste tratamento a efetividade do mesmo tem sido prejudicada em virtude das dificuldades encontradas pelos pacientes em cumpri-lo adequadamente. Sendo assim, estimular a adesão à TARV com a promoção do uso racional de antirretrovirais, participação de uma equipe multidisciplinar na assistência, entre outras medidas faz-se uma necessidade iminente. Assim, o presente estudo objetivou estabelecer a relação entre cada classe terapêutica usada nos tratamentos de HIV em pacientes assistidos pelas Unidades de Dispensação de Medicamentos (UDM) do Centro de Atenção à Saúde da Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF) e o comportamento de adesão aos mesmos, na tentativa de identificar fatores que levam a não adesão ao tratamento e propor ações que promovam o uso racional dos medicamentos. Os dados relativos ao perfil sociodemográfico e dispensação de antirretrovirais a 291 pacientes atendidos na UDM entre janeiro de 2009 e dezembro de 2010 e a evolução destes pacientes em 2013, foram analisados descritivamente e pelo teste do qui-quadrado empregando o software Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 14. Os mesmos pacientes foram reavaliados em 2013, a fim de se observar o desfecho terapêutico e a evolução dos pacientes participantes deste estudo. O perfil dos pacientes foi traçado como sendo a maioria do sexo masculino, na faixa etária entre 41 e 50 anos, solteiros, com 8 a 11 anos de estudo e residentes em Juiz de Fora. A maioria dos pacientes (60,8%) foi considerada como não aderentes ao tratamento a associação zidovudina + lamivudina + efavirenz foi a mais precrita (39,9% dos pacientes). A maior frequência de adesão (57,6%) se deu com as terapias compostas por inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo + inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo. O maior índice de não adesão (64,3%) se deu entre os pacientes que usavam a composição inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo-nucleotídeo + inibidor de protease .A reavaliação feita em 2013 revelou que 8,6% dos pacientes do inicio do estudo abandonaram o tratamento após 2011 e não houve diferença significativa entre este abandono e a não adesão observada na primeira fase do estudo. Também, não houve diferença significativa no número de óbitos e na mudança de tratamento comparando-se o grupo dos aderentes e não aderentes. Dos 291 pacientes, 87,3% deram seguimento à TARV, mesmo aqueles cujas retiradas de medicamentos eram irregulares na primeira fase do estudo. Os demais abandonaram o tratamento ou evoluíram à óbito. Diante do alto índice de não adesão (60,8%) encontrado na UDM, ressalta-se a importância de se estimular a realização de pesquisas de novos fármacos e formas farmacêuticas mais eficazes, com menos efeitos colaterais e economicamente viáveis para TARV e, por fim, subsidiar a elaboração dos consensos em terapia ARV e protocolos de Assistência Farmacêutica em DST/HIV/AIDS. / The expansion of antiretroviral therapy (ART) has contributed significantly to the ongoing decline in new HIV cases worldwide. Besides reducing the risk of transmitting the virus, antiretroviral therapy allows HIV patients to survive longer and have a better quality of life. However, despite the high efficacy of this treatment, its effectiveness has been hampered given the difficulties patients experience in properly adhering to it. Therefore, encouraging the adherence to ART by promoting rational use of antiretrovirals, as well as the participation of a multidisciplinary team in such care, among other measures, is an imminent need. Thus, the present study aimed to establish the relationship between each therapeutic class used in HIV treatments in patients assisted by the Drug Dispensing Units (UDM) of the Secondary Service Center of the Federal University of Juiz de Fora, state of Minas Gerais (UFJF-MG) as well as patients’ adherence behavior, in an attempt to identify factors which lead to non-adherence to the treatment and to propose actions in order to promote the rational use of medicines. Data concerning the socio demographic and the dispensation of ARVs to 291 patients assisted by the DMU between January 2009 and December 2010 and the evolution of these patients in 2013 were analyzed by means of descriptive statistics and the chi-square test by using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 14. The same patients were reassessed in 2013 in order to observe the therapeutic outcomes and patients’ progress with regards to their participation in this study. The profile of patients was outlined as being most man, aged between 41 and 50 years old, single, with 8-11 years of study and living in the city of Juiz de Fora, state of Minas Gerais, Brazil. Most patients (60.8%) were considered as non-adherent to the treatment and the combination zidovudine + lamivudine + efavirenz was the most prescribed (39.9% of patients). The highest rate of adherence (57.6%) occurred with therapies composed of nucleotide-nucleotide reverse transcriptase inhibitor + non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. The highest rate of non-adherence (64.3%) occurred among patients using nucleotide-nucleotide reverse transcriptase inhibitor + protease inhibitor. The reassessment done in 2013 revealed that 8.6% of patients from the beginning of the study dropped out of treatment after 2011 and there was no significant difference between abandonment and non-adherence observed in the first phase of the study. Also, there was no significant difference in the number of deaths and treatment changes when compared with the group of patients who adhered and the ones who did not adhere to the treatment. Out of the 291 patients, 87.3% adhered to the ART, even those whose medication withdrawals were irregular in the first phase of the study. The others either dropped out of treatment or developed to death. Given the high rate of non-adherence (60.8%) found in the UDM, the importance of encouraging the development of studies on more effective new drugs and dosage forms, with fewer side effects and that are economically viable, and finally, to subside the elaboration of consensus regarding ARV therapy and Pharmaceutical Care protocols for STD / HIV / AIDS should be emphasized.

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Antonio José de Araujo Aguiar / Resumo: O efavirenz (EFZ), fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento da imunodeficiência adquirida, é um fármaco de Classe II segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A baixa solubilidade desta classe de fármacos tem significativo impacto na sua absorção enteral, resultando principalmente em biodisponibilidade errática, característica que pode contribuir para a variabilidade de resposta ao tratamento. Frente a esse problema, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco complexou o EFZ em dispersão sólida (DS) com o objetivo de aumentar sua solubilidade e melhorar suas características de absorção. Para avaliar os resultados dessa inovação, o estudo da disposição cinética na administração por diferentes vias e diferentes modelos animais é indicado. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar a farmacocinética pré-clínica do EFZ em coelhos albinos (machos; 2,8 kg; n=21) após administração intravenosa (2,7 mg/kg) e oral do insumo farmacêutico ativo (50 mg) e do EFZ carreado pela DS (50 mg - 10% EFZ). A quantificação de EFZ no plasma dos animais foi realizada através de método cromatográfico previamente validado e os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos utilizando cálculos farmacocinéticos para modelo monocompartimental. O grupo EFZ-IV mostrou-se diferente estatisticamente em todos os parâmetros farmacocinéticos em relação às duas administrações orais; e esses resultados são esperados pois na a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Efavirenz (EFZ), the first-choice drug used to treat acquired immunodeficiency, is a Class II drug according to the Biopharmaceutical Classification System. The low solubility of this class of drugs has a significant impact on its enteral absorption, resulting mainly in erratic bioavailability, a characteristic that may contribute to the variability of response to treatment. Faced with this problem, the Laboratory of Medication Technology (LTM) of the Federal University of Pernambuco produced a new solid dispersion (DS) with the objective of increasing EFZ solubility and improving its absorption characteristics. To evaluate the results of this innovation, the kinetic arrangement in the administration by different routes and different animal models is indicated. The aim of the present study was to evaluate and compare the pre-clinical EFZ pharmacokinetics in albino rabbits (male, 2.8 kg, n = 21) after intravenous (2.7 mg/kg), oral active pharmaceutical ingredient (50 mg) and carried by DS (500 mg - 10% EFZ). EFZ quantification was performed using a previously validated chromatographic method and the pharmacokinetic parameters were obtained and compared to each other using pharmacokinetic calculations for onecompartmental models. The EFZ-IV group was statistically different in all pharmacokinetic parameters relative to the two oral administrations, these results are expected since intravenous administration does not undergo the absorption process, leading to the immediate occurrence of the distribution and elimination processes. For the ORAL-IFA and ORAL-DS groups, no statistically significant difference was observed either, but less intra-animal variability was observed in the pharmacokinetic parameters from administration... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Este documento de Tese é o resultado de um trabalho de pesquisa voltado à análise cristalográfica de novas formas sólidas cristalinas derivadas de fármacos antirretrovirais, diante do contexto da engenharia de cristais para o desenho das novas formas sólidas, e principalmente diante da ótica da análise das densidades de carga, o que permitiu um entendimento mais acurado da estrutura eletrônica molecular desta classe de compostos. Compostos farmacêuticos antirretrovirais do tipo inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs), são de grande importância, uma vez que são amplamente usados na terapêutica antirretroviral, principalmente contra o vírus HIV. Nesse contexto, são conhecidos alguns problemas associados na manufatura destes fármacos, principalmente aos processos de extração e purificação dos fármacos Lamivudina (3TC) e Emtricitabina (FTC). Diante desta problemática, a engenharia de cristais fornece uma solução, mediante o planejamento racional de formas sólidas (sais, cocristais, solvatos, polimorfos, etc.) que apresentam maior estabilidade e facilitem principalmente o processo de purificação em grande escala. Daí surge a importância de estudar a estrutura molecular das diferentes formas sólidas derivadas destes fármacos, sendo uma das principais técnicas para este estudo a difração de raios X em monocristais (DRXM). Neste trabalho um total de nove novas formas sólidas foram avaliadas e reportadas, com uma discussão detalhada das conformações moleculares e supramoleculares. Entretanto, é realizada uma análise das densidades de carga mediante métodos experimentais, uma vez que foram conduzidos experimentos de DRXM em alta resolução, em virtude da boa qualidade dos cristais que algumas das formas sólidas apresentaram. Desta maneira foi possível propor modelos de densidade de carga experimentais construídos mediante o formalismo de Hansen & Coppens, utilizando refinamento por mínimos quadrados baseados nos dados de difração em alta resolução. Por último, com o intuito de ter um estudo mais completo e detalhado da estrutura eletrônica, foram realizados cálculos teóricos de primeiros princípios em condições gasosas e periódicas de contorno. Desta forma, é apresentada uma sinergia entre os resultados obtidos pelas análises das distribuições de densidade de cargas de algumas formas sólidas, com os resultados gerais da engenharia de cristais e, portanto, concluir e extrapolar alguns aspectos importantes, principalmente no que se refere às energias associadas com as interações intermoleculares. A sinergia dos estudos de engenharia de cristais e de densidade de carga, é um tipo de pesquisa pouco publicada dentro da área da cristalografia de pequenas moléculas. / This Thesis is the result of the research proposal aimed to the crystallographic analysis of new crystalline solid forms derived from antiretroviral drugs, in the context of the crystal engineering for the design of the new solid forms, mainly since the viewpoint of the charge density analysis, which allowed an accurate comprehension of the molecular electronic structure of this kind of compounds. Antiretroviral drug compounds of nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NRTI) type, are of great importance once they are large used in the antiretroviral therapy, mainly against the HIV. In this context, some problems are known regard to the manufacture process of these drugs, mainly in the extraction and purification procedures of the lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC) drugs. On this issue, the crystal engineering provides an answer, through the rational planning of solid forms (salts, cocrystals, solvates, polymorphs, etc.) that exhibit an increased stability and facilitate mainly the large-scale purification process. Hence is important to study the molecular structure of the diverse solid forms derived from these drugs, mainly through the single-crystal X-ray diffraction (SCXD) experiments. In this research a total of nine new solid forms were assessed and reported, along with a detailed discussion of the molecular and supramolecular conformations. Meantime, it was carried out an analysis of the experimental charge density, once it was performed high-resolution SCXD experiments, since some of the solid forms showed good quality single crystals. In this way, it was possible to propose models of experimental charge density through the Hansen & Coppens formalism, using least-square refinement against high-resolution X-ray diffraction data. Finally, with the aim to have a more complete and detailed study of the electronic structure, it was also carried out first principles theoretical calculations in gas-phase and periodic boundary conditions. Thus, it is shown a synergy between the results obtained by the analysis of the charge density distributions of some solid forms and the crystal engineering results and, therefore, to conclude and to extrapolate some important aspects, mainly involved with the intermolecular interaction energies. The synergy of the crystal engineering and charge density studies is a kind of research little published, within the small molecule crystallography area.

INTRODUÇÃO: A vacina contra febre amarela é a principal forma de prevenção da doença, e é raramente associada a eventos adversos graves, para os quais pessoas que vivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) teoricamente possuem risco aumentado. Nessa população, estudos sugerem que a imunogenicidade da vacina é inferior, e fatores associados à resposta vacinal são pouco conhecidos. Neste estudo, avaliamos a imunogenicidade e reatogenicidade da vacina contra febre amarela em pessoas infectadas por HIV e controles, comparando os títulos de anticorpos neutralizantes, ocorrência de viremia pelo vírus vacinal e eventos adversos após a vacinação, e investigamos potenciais preditores da resposta vacinal. Avaliamos ainda o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de vacinação entre pessoas que vivem com HIV. MÉTODOS: No Estudo 1, indivíduos com infecção por HIV e controles com indicação de receber a vacina foram incluídos em uma coorte prospectiva com um ano de acompanhamento, com avaliação periódica de eventos adversos, viremia pelo vírus vacinal e títulos de anticorpos neutralizantes específicos contra febre amarela após a vacinação. No Estudo 2, indivíduos com infecção por HIV sob tratamento antirretroviral e controles com uma única dose da vacina contra febre amarela no passado foram incluídos em um estudo de corte transversal para avaliação dos títulos de anticorpos neutralizantes contra febre amarela. Finalmente, no Estudo 3 pessoas infectadas por HIV foram convidadas a completar um questionário avaliando o grau de conhecimento a respeito da febre amarela e a adesão às recomendações de prevenção. RESULTADOS: Não observamos entre pessoas infectadas por HIV maior risco de viremia pelo vírus vacinal, ocorrência de eventos adversos ou diferença estatisticamente significante nos títulos de anticorpos nos primeiros três meses após a vacinação. Entretanto a persistência de anticorpos foi significantemente inferior entre indivíduos infectados por HIV, e associou-se inversamente à relação CD4+/CD8+, um marcador de ativação imune e inflamação de importância crescente. Nas respostas ao questionário, embora os participantes tenham demonstrado conhecimento a respeito da febre amarela e sua prevenção, a prevalência de discrepância entre as recomendações e o uso da vacina foi de 19%. CONCLUSÕES: Nossos resultados enfatizam a necessidade de novos estudos e intervenções entre pessoas infectadas por HIV a fim de melhorar a adesão às recomendações de uso da vacina, reduzir a ativação imune excessiva associada à pior resposta vacinal, e determinar o intervalo de tempo ideal para administração de reforço vacinal nessa população / INTRODUCTION: The yellow fever vaccine is the main prevention strategy against the disease, and is rarely associated with severe adverse events for which HIV-infected persons present theoretical increased risk. Studies suggest that the immune response to the vaccine is reduced in this population, but predictors of the vaccine immunogenicity are not well known. In this study, we assessed yellow fever vaccine immunogenicity and reactogenicity among HIV-infected persons and controls by comparing yellow fever-specific neutralizing antibody titers, detection of viremia by the vaccine virus and adverse events following vaccination. We also investigated potential predictors of vaccine response. Furthermore, we assessed knowledge and perceptions about yellow fever, and adherence to yellow fever vaccine recommendations among HIV-infected individuals. METHODS: In Study 1, HIV-infected participants and controls with indication to receive yellow fever vaccine were enrolled in a prospective cohort study and followed for one year with serial assessments of adverse events, viremia by the vaccine virus and yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. In study 2, HIV-infected individuals under antiretroviral therapy and controls with a history of a single dose of yellow fever vaccine in the past were enrolled in a cross sectional study to evaluate yellow fever-specific neutralizing antibody titers after vaccination. Finally, in Study 3, HIV-infected persons under clinical follow up were invited to complete a survey assessing knowledge and perceptions about yellow fever and adherence to yellow fever prevention recommendations. RESULTS: We found no increased risk for the occurrence of viremia by the vaccine virus or adverse events, and no significant difference in yellow fever-specific antibody titers among HIVinfected participants in the first three months after vaccination. However, the duration of antibody response was reduced in HIV-infected persons, and was inversely associated to CD4+/CD8+ ratio, a biomarker of immune activation and inflammation of increasing importance. In the survey responses, although participants demonstrated awareness about yellow fever and yellow fever prevention, the prevalence of discrepancy between vaccine recommendation and actual compliance was 19%. CONCLUSIONS: Our results reinforce the need for new studies and interventions among HIVinfected persons to improve adherence to yellow fever vaccine recommendations, reduce excessive immune activation associated with impaired vaccine response, and to determine the ideal interval for a booster vaccination in this population