Hiperplasia congênita de suprarrenal (CAH) compreende um grupo de transtornos hereditários decorrentes de erros inatos do metabolismo dos esteróides adrenais. O aumento das dimensões das glândulas suprarrenais é um marco morfológico na CAH que pode ser avaliado por métodos de imagem com signifitiva correlação com o controle hormonal dos pacientes. Porém, técnicas de imagem que forneçam informações qualitativas e quantitativas relativas à citoarquitetura das glândulas ainda não foram estabelecidas neste contexto. A difusão por ressonância magnética (DWI) é uma técnica que pode fornecer informações quantitativas dos tecidos através do valor do coeficiente de difusão aparente (ADC). O papel do ADC na avaliação de lesões tumorais adrenais já foi estudado, no entanto, o valor do ADC das glândulas suprarrenais normais ainda não foi descrito. O objetivo geral desta tese foi investigar a utilidade dos métodos de imagem na avaliação da CAH. Os objetivos específicos foram apresentar uma revisão dos métodos por imagem já estabelecidos para avaliação da CAH, validar o cálculo do ADC da glândula suprarrenal e avaliar se o ADC e as dimensões das glândulas suprarrenais poderiam auxiliar no manejo de pacientes com CAH, correlacionando-os com controle hormonal. Esta tese é baseada em artigos, nos quais estão mostrados a metodologia, resultados e discussões relativos a cada uma das etapas. O primeiro artigo, The role of imaging in congenital adrenal hyperplasia, trata de uma revisão sistemática de imagem em CAH, com ênfase em genitografia, ultrassonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética (MRI). O segundo artigo, Apparent Diffusion Coefficient (ADC) of the normal adrenal glands: premilinary results, teve como principal objetivo validar o método de medida do ADC das glândulas suprarrenais. No terceiro artigo, Quantitative magnetic resonance imaging in the evaluation of adrenal glands in children and young adults with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, foram estudados os parâmetros quantitativos por MRI (ADC, volume e medidas lineares) das glândulas suprarrenais que poderiam estar relacionados ao controle hormonal dos pacientes com CAH. Medir o ADC das suprarrenais normais é factível e reprodutível. Em indivíduos saudáveis após a adrenarca o ADC é significativamente menor. Todavia, o ADC não foi capaz de diferenciar indivíduos controles de pacientes com CAH, assim como não apresentou correlação com o status hormonal dos pacientes. O volume e as medidas lineares das glândulas adrenais foram os melhores parâmetros quantitativos por MRI para diferenciar pacientes de indivíduos controles, com correlação positiva com o status hormonal recente dos pacientes com CAH. As dimensões das glândulas suprarrenais avaliadas por MRI podem ser utilizadas como ferramenta auxiliar no acompanhamento dos pacientes e mostrar rapidamente os efeitos da exposição a altos níveis de hormônio adrenocorticotrópico. Apesar de ocorrerem modificações celulares na CAH e de ter sido mostrado neste estudo que em pacientes sem doença hormonal conhecida o ADC é mais baixo após a adrenarca, estas alterações celulares que ocorrem na CAH não foram detectadas pelas medidas de ADC. / Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autossomic recessive disorder caused by impaired steroidogenesis. A morphological hallmark in CAH is enlarged adrenal glands. Imaging studies have addressed mainly morphological aspects and dimensions of the adrenal glands, which correlate to the patients hormonal statuses. However, no imaging technique was used to evaluate changes in the adrenal glands at a cellular level in these patients. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) is a magnetic resonance imaging (MRI) technique with the ability to provide quantitative information about intracellular and extracellular space, given by the apparent diffusion coefficient (ADC) values. The role of ADC in evaluation of adrenal lesions has already been studied. However, ADC of the normal adrenals has not yet been described. The main purposes of this study were: to investigate the role of imaging in CAH, to validate the method of calculating ADC values of the normal adrenal glands and to assess hormonal status in patients with CAH and its correlation to quantitative MRI. This is an article-based thesis divided in three articles. The first article, The role of imaging in congenital adrenal hyperplasia, is a systematic review of imaging in congenital adrenal hyperplasia, with emphasis on genitography, ultrasonography, computed tomography and MRI. The article Apparent diffusion coefficient (ADC) of the normal adrenal glands: premilinary results aimed to validate the method of measuring ADC of the adrenal glands. The study of quantitative parameters (ADC, volume and linear measurements) of the adrenals evaluated by MRI that correlate with hormonal status in patients with CAH is described in the third article, Quantitative magnetic resonance imaging in evaluation of the adrenal glands in children and young adults with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Measuring ADC of the normal adrenal glands is feasible and reproducible. In healthy subjects, ADC values were significantly lower after adrenarche. However, neither a difference between ADC values of controls and patients, nor correlations with patients hormonal statuses were found. Volume and linear measurements of the adrenal glands were the best parameter to differentiate patients from controls. Moreover, a positive correlation was found between short-term hormonal control status and adrenal size. Adrenal size assessed by MRI might be a useful tool in the follow-up of patients with CAH. Although adrenal cell structure modifications in patients with CAH have been described, they were not detectable by DWI.

A deficiência da 21-hidroxilase é uma doença genética comum, causada por mutações no gene CYP21A2, que codifica a enzima 21-hidroxilase (P450c21). A deficiência da 21-hidroxilase afeta a síntese de cortisol e aldosterona e promove acúmulo de precursores, que são desviados para a síntese de andrógenos. Observa-se três principais fenótipos: a forma clássica virilizante simples (VS), na qual as meninas nascem com virilização da genitália externa e ambos os sexos apresentam virilização pós-natal; a forma perdedora de sal (PS), na qual além da virilização, ambos os sexos apresentam crise de perda de sal no período neonatal; e a forma não clássica (NC), na qual os sintomas de hiperandrogenismo iniciam-se mais tardiamente, na infância, adolescência ou idade adulta. Os estudos in vitro das mutações do CYP21A2 demonstram que existe uma boa correlação do grau de comprometimento da atividade enzimática conferido pelo genótipo com o fenótipo. Entretanto, existem algumas divergências como: pacientes que apresentam quadro clínico e hormonal de forma não clássica, nos quais mutações não são identificadas em um ou em ambos os alelos do CYP21A2, e pacientes que apresentam o fenótipo mais leve do que o predito pelo genótipo. Essas divergências sugerem a presença de fatores moduladores do fenótipo na deficiência da 21-hidroxilase. A primeira hipótese foi de que houvesse mutações no gene P450 óxido-redutase (POR), que codifica uma flavoproteína que doa elétrons para as enzimas microssomais P450, inclusive a P450c21, passo fundamental para a atividade enzimática das mesmas. A segunda hipótese foi de que outras enzimas P450, que não a P450c21, tivessem a capacidade de realizar a 21-hidroxilação extra-adrenal da progesterona e 17OH-progesterona (17OHP), sendo então capazes de modular o fenótipo da perda de sal e/ou virilização. Os citocromos P450 hepáticos CYP2C19 e CYP3A4, responsáveis pelo metabolismo de drogas, são capazes de realizar 21-hidroxilação da progesterona, porém essa atividade nunca foi comparada com a atividade de 21-hidroxilação da P450c21, a fim de que se possa extrapolar a importância dessa atividade extra-adrenal in vivo. A casuística desse estudo constou de 11 pacientes com a forma NC e genótipo incompleto, e 6 pacientes com fenótipo discordante do genótipo (5 com genótipo predizendo forma PS e manifestando forma VS, e 1 com genótipo predizendo VS e apresentando forma NC). O gene POR foi sequenciado em todos 17 pacientes e 10/30 alelos não relacionados apresentavam o polimorfismo A503V. O estudo funcional foi realizado através da expressão em bactéria do P450c21, do POR selvagem (PORwt) e da variante do POR A503V, e de estudo enzimático in vitro comparando a 21-hidroxilação da P450c21 promovida pela PORwt e POR A503V. Essa comparação foi realizada através de cálculos dos parâmetros que avaliam cinética enzimática (Km, Vmax e Vmax/Km). Apesar da variante POR A503V diminuir significativamente a atividade da P450c17 in vitro, nosso estudo demonstrou que ela não altera a capacidade de 21-hidroxilase da P450c21. Portanto, não existem substituições no POR que justifiquem as discordâncias de fenótipo/genótipo na deficiência da 21-hidroxilase nesta casuística. Para avaliarmos o papel da 21-hidroxilação extra-adrenal, as enzimas P450c21, as enzimas P450 hepáticas CYP2C19 e CYP3A4 e o POR foram expressos em bactéria. A capacidade das enzimas P450c21, CYP2C19 e CYP3A4 de 21- hidroxilar progesterona e 17OHP foram avaliadas in vitro e medidas através dos mesmos parâmetros de cinética enzimática. Comparado com a P450c21, o Vmax/Km da 21-hidroxilação da progesterona pelos CYP2C19 e CYP3A4 foram 17% e 10%, respectivamente. Os citocromos hepáticos não apresentaram atividade de 21-hidroxilação da 17OHP. Considerando que uma atividade residual mínima de 21-hidroxilação da progesterona é satisfatória para produzir quantidades suficientes de aldosterona para se evitar a perda de sal, este estudo sugere que a atividade de 21-hidroxilação extra-adrenal do CYP2C19 e CYP3A4 é capaz de melhorar o fenótipo de perda de sal, mas não o da deficiência de glicocorticóide. O gene CYP2C19, ao contrário do CYP3A4, é extremamente polimórfico, e são descritos vários haplótipos com diferentes atividades enzimáticas, os quais explicam as diferenças no metabolismo de várias drogas utilizadas na prática clínica. O único polimorfismo ultra-metabolizador é o CYP2C19*17, representado por duas substituições na região promotora que aumentam a transcrição do gene em 2-4 vezes. Os indivíduos que apresentam o haplótipo ultra-metabolizador podem ter maior atividade de 21-hidroxilação extraadrenal da progesterona e, dessa forma, não apresentarem a crise de perda de sal. O gene CYP2C19 foi sequenciado nos cinco pacientes com genótipo de forma perdedora de sal e que não desidrataram como predito, e encontramos o haplótipo ultra-metabolizador em homozigose em 1/5 pacientes e em heterozigose em 1/5 pacientes. Heterozigose para o CYP2C19*17 também foi encontrada no grupo controle (indivíduos perdedores de sal com genótipo/fenótipo concordantes). Portanto, o haplótipo CYP2C19*17 em heterozigose é insuficiente para modular a perda de sal e, provavelmente, em homozigose pode evitar a perda de sal. Em conclusão, pela primeira vez descrevemos o efeito modulador de uma variante alélica dos citocromos hepáticos P450 melhorando o fenótipo da forma perdedora de sal; no entanto, os demais casos permanecem com indefinição do genótipo. Estes resultados sugerem que não apenas uma única enzima, mas múltiplas enzimas extra-adrenais estão possivelmente envolvidas na modulação do fenótipo da deficiência da 21-hidroxilase. / Adrenal 21-hydroxylase deficiency is a common genetic disorder, caused by mutations in the CYP21A2 gene, which encodes the 21-hydroxylase P450c21. The 21-hydroxylase deficiency disrupts cortisol and aldosterone biosynthesis and leads to accumulation of androgen precursors. There are 3 main phenotypes: the simple virilizing (SV) form, in which girls present with virilized external genitalia at birth and both sexes present with precocious pseudopuberty; the salt wasting (SW) form, characterized by additional salt-wasting crisis in the neonatal period in both sexes; and the nonclassic (NC) form, in which the hyperandrogenic signs occur later in life, during childhood, adolescence or adulthood. In vitro studies show a good correlation between the degree of enzymatic impairment determined by genotype and phenotype. However, there are some discrepancies as: patients with clinical and hormonal profiles of nonclassic form in whom mutations are not found in one or both alleles, and patients with milder phenotype than the ones predicted by genotyping. These discrepancies suggest the existence of modulatory factors in 21- hydroxylase deficiency phenotype. The first hypothesis was that there were mutations in P450 oxidoreductase (POR), a gene which encodes a flavoprotein that donates electrons for all microsomal P450s, including P450c21, an essential step for P450s activity. The second hypothesis was that other enzymes that not P450c21 could perform extra-adrenal 21-hydroxylation of progesterone and 17OHprogesterone (17OHP), modulating salt balance and virilization. Hepatic drugmetabolizing P450 enzymes CYP2C19 and CYP3A4 can 21-hydroxylate progesterone; however, this activity was never compared to 21-hydroxylation performed by P450c21, in order to determine the importance of this extra-adrenal activity in vivo. The present cohort consisted of 11 patients with nonclassic form and incomplete genotype and 6 patients with genotype/phenotype discrepancies (genotype-predicted SW form and manifested SV form, n=5; genotyped-predicted SV form and manifested NC form, n=1). The POR gene was sequenced in these 17 patients, and 10/30 alleles presented the polymorphism A503V. P450c21, PORwt and POR A503V were expressed in bacteria, assayed in vitro, and the kinetics parameters Km, Vmax and Vmax/Km were calculated. Although POR A503V variant decreases the activity of P450c17, our study showed that it does not alter the 21-hydroxylation by P450c21. Therefore, there are no POR variants in this cohort that could explain discrepancies between genotype and phenotype in 21- hydroxylase deficiency. To evaluate the hypothesis of extra-adrenal 21- hydroxylation, P450c21, CYP2C19, CYP3A4, and POR were expressed in bacteria, assayed in vitro, and kinetic parameters assessed. Compared to P450c21, the Vmax/Km of 21-hydroxylation of progesterone by CYP2C19 and CYP3A4 was 17% and 10%, respectively. Neither CYP2C19 nor CYP3A4 were able to 21-hydroxylate 17OHP. Considering that little 21-hydroxylation activity is enough to produce sufficient amount of aldosterone to avoid the dehydration, this study suggests that extra-adrenal 21-hydroxylation by CYP2C19 and CYP3A4 may be able to ameliorate the mineralocorticoid, but not the glucocorticoid deficiency. CYP2C19 is very polymorphic, and some haplotypes can modify enzymatic activity. For example, the unique ultrametabolizer allele CYP2C19*17 has two polymorphisms in the promoter region that increase gene transcription in 2-4 times. Thus, patients harboring the CYP2C19 ultra-metabolizer allele could present an increased extraadrenal 21-hydroxylation of progesterone, and hence be able to avoid salt wasting crisis. CYP2C19 gene was sequenced in the 5 patients who did not present salt wasting crisis as expected, and 1/5 patients was homozygous and 1/5 patients was heterozygous for the CYP2C19*17 allele. Heterozygosity was also present in the control group (patients with salt wasting form and genotype/phenotype concordance). Therefore, heterozygosity for CYP2C19*17 seems to be insufficient to modulate salt balance but homozygosity might be able to avoid salt wasting crisis. In conclusion, we described for the first time the modulatory effect of an allelic variant of an extra-adrenal P450 enzyme ameliorating the salt wasting phenotype in a patient with 21-hydroxylase deficiency. Taken together with the remaining undefined genotypes, these results suggest that multiple extra-adrenal enzymes, rather than a single one, modulate the phenotypic expression of defects in 21-hydroxylase.

Introdução: A Hiperplasia Adrenal Congênita por deficiência da 21-hidroxilase (HAC) é uma doença com mortalidade neonatal elevada sendo elegível para programas públicos de Triagem Neonatal (TN). A HAC é causada por mutações no gene CYP21A2, as quais acarretam diferentes comprometimentos da atividade enzimática e resultam em espectro amplo de manifestações clínicas. Apesar da eficiência da TN para diagnosticar os casos graves, a taxa elevada de resultados falso-positivos (RFP), principalmente relacionados à prematuridade, é um dos maiores problemas. Porém, resultados falso-negativos também podem ocorrer em coletas antes de 24 horas de vida. No Brasil, a coleta da amostra neonatal difere entre os municípios, podendo ser no terceiro dia de vida como após. Objetivo: Avaliar se os valores da 17OH-progesterona neonatal (N17OHP) das coletas no terceiro dia de vida diferem significativamente das coletas a partir do quarto dia. Determinar qual percentil (99,5 ou 99,8) pode ser utilizado como valor de corte para a N17OHP, de acordo com o peso ao nascimento e tempo de vida na coleta, a fim de que proporcione taxa menor de RFP. Métodos: Foi avaliada, retrospectivamente, a N17OHP de 271.810 recém-nascidos (Rns) de acordo com o tempo de vida na coleta (G1: 48 - = 72h) e peso ao nascimento (P1: <= 1.500g, P2: 1.501-2.000g, P3: 2.001-2.500g e P4: >= 2.500g), pelo método imunofluorimétrico. Testes com resultados alterados foram confirmados no soro por Espectrometria de Massas em Tandem - LC-MS/MS. Rns afetados e/ou assintomáticos e com valores persistentemente elevados de 17OHP sérica foram submetidos ao estudo molécular, sequenciamento do gene CYP21A2. Resultados: os valores da N17OHP no grupo G1 foram significativamente menores do que em G2 em todos os grupos de peso (p < 0.001). A taxa de RFP em G1 e G2 foi de 0,2% para o percentil 99,8 e de 0,5% para o percentil 99,5 em ambos os grupos. O percentil 99,8 da N17OHP foi o melhor valor de corte para distinguir os Rns não afetados dos afetados, cujos valores são: G1 (P1: 120; P2: 71; P3: 39 e P4: 20 ng /mL) e em G2 (P1: 173; P2: 90; P3: 66 e P4: 25 ng/mL). Vinte e seis Rns do grupo G1 apresentaram a forma perdedora de sal (PS) (13H e 13M), nestes a N17OHP variou de 31 a 524 ng/mL e vinte Rns no grupo G2 (8H e 12M), nestes a N17OHP variou de 53 a 736 ng/mL. Para ambos os grupos foram encontrados três Rns com a forma virilizante simples (1H e 2M) e os valores da N17OHP variaram de 36 a 51 ng/mL. Resultados falso-negativos não foram relatados. O valor preditivo positivo (VPP) no teste do papel filtro foi de 5,6% e 14,1% nos grupos G1 e G2, respectivamente, ao se utilizar o percentil 99,8, e de 2,3% e 7% nos grupos G1 e G2 ao se utilizar o percentil 99,5. Dentre os casos com TN alterada (RFP), 29 deles também apresentaram 17OHP sérica elevada quando dosada por LC-MS/MS. Os casos assintomáticos foram acompanhados até normalização da 17OHP sérica e/ou submetidos ao estudo molecular, que identificou dois Rns com genótipo que prediz a forma não clássica. Conclusão: a melhor estratégia para otimização do diagnóstico da HAC na triagem neonatal é se padronizar valores de corte da N17OHP em dois grupos de acordo com o tempo de vida na coleta (antes e depois de 72 horas), subdivididos em quatro grupos de peso. A utilização dos valores de corte do percentil 99,8 se mantém eficaz no diagnóstico da HAC-21OH na triagem neonatal, reduzindo de forma significativa a taxa de RFP, sem perda do diagnóstico da forma PS / Introduction: Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase is disorder with high mortality rate, being eligible for Public Programs of Newborn Screening (NBS). It is caused by mutations in the CYP21A2 gene leading to different impairments of enzyme activity and consequently to a spectrum of clinical manifestations. Despite the efficacy of NBS in diagnosing the severe clinical forms, the main concern is the high rate of false-positive results (FPR), mainly related to prematurity. False-negative results can also occur due to precocious sample collections, especially before 24 hs of life. Neonatal samples are collected at different times across our country, at third day of life or after. Objective: To determine if the values of neonatal 17OH-progesterone (N17OHP) collected on the third day of life differ significantly to the ones collected after the fourth day. To evaluate the best percentile of N17OHP values, according to birth-weight and age at the sample collection, to be used as a cut-off in NBS, in order to result in lower rate of FPR. Methods: N17OHP of 271,810 newborns (NB) according to sample collection time (G1: 48 - = 72 hs) and birth-weight (P1: <= 1,500g, P2: 1,501-2,000g, P3: 2,001-2,500 and P4: >2,500g) were retrospectively evaluated. N17OHP was measured by immunofluorimetric assay. N17OHP tests with altered values were confirmed through serum 17OHP by Tandem Mass Spectrometry - LC-MS/MS. Affected newborns (NB) and those asymptomatic with persistently increased serum 17OHP levels were submitted to molecular analysis, entire CYP21A2 gene sequencing. Results: N17OHP values of G1 on the third day of life were significantly lower than those of G2, in all birth-weight groups (p < 0.001). The FPR rate in G1 and G2 was 0.2% using the 99.8th and 0.5% in G1 and G2 using the 99.5th. The 99.8th percentile of N17OHP values was the best cut-off for distinguishing unaffected from affected NBs: G1 (P1: 120 ng/mL; P2: 71; P3: 39 and P4: 20 ng/mL) and G2 (P1: 173 ng/mL; P2: 90; P3: 66 and P4: 25 ng/mL). Twenty six (13M and 13F) NB were diagnosed with the salt wasting (SW) form, their N17OHP values ranged from 31 to 524 ng/mL. Twenty (8M, 12F) NB were diagnosed with the SW form in G2 group, N17OHP values ranged from 53 to 736 ng/mL. Three NB were diagnosed with the simple virilizing form (1M and 2F) in G1 and G2, their N17OHP values ranged from 36 to 51 ng/mL. False-negative results were not reported. The positive predictive value (PPV) of an altered neonatal test using the 99.8 percentile was 5.6% and 14.1% in G1 and G2, respectively, and using the percentile 99.5 was 2.3% and 7% in G1 and G2, respectively. Among cases with abnormal N17OHP result (RFP), 29 of them still presented with increased serum 17OHP levels through LC-MS/MS. Asymptomatic cases were followed up until normalization of serum 17OHP and/or submitted to molecular analysis, which identified two Rns with genotype that predicts the nonclassical form. Conclusions: the best strategy to optimize the CAH-NBS is to adjust N17OHP levels into two groups according to age at sample collection (before and after 72 hs), subdivided into four birth-weight groups. The use of N17OHP values according to the 99.8th remains effective to perform the CAH diagnosis CAH and significantly reduces the RFP rate without loss of diagnosis of the severe clinical forms

O genótipo e a carga parasitária constituem dois dos principais fatores associados à patogênese na toxoplasmose congênita. Na Europa e nos EUA, o genótipo II é o mais prevalente em infecções congênitas, enquanto que na América do Sul existem evidências apontando uma maior frequência de genótipos atípicos ou recombinantes, associados a casos mais graves. A carga parasitária também parece atuar como fator de risco independente associado ao prognóstico fetal. Os objetivos do estudo foram padronizar uma amplificação quantitativa (qPCR) com iniciadores do gene B1 para avaliar a carga parasitária; determinar o genótipo parasitário por multiplex-nested-PCR-RFLP dos marcadores 5\'-SAG2, 3\'-SAG2, SAG3 e GRA6, seguido de sequenciamento para confirmação da RFLP e análise de mutações; e verificar se existiria associação entre a carga parasitária e os genótipos parasitários nas mesmas gestações. Foram analisadas 76 amostras de líquido amniótico de gestações com toxoplasmose e 31 amostras controle. A qPCR apresentou LOD de 10 parasitos/mL, detectou as 76 amostras de estudo e nenhum controle. As cargas parasitárias variaram de 222 a 808.328 parasitos/mL. Houve duas amostras com valores acima de 104 parasitos/mL, apesar de todas as gestantes serem tratadas. Na genotipagem, SAG3 amplificou 55 amostras (54 tipo III e uma tipo II); 5\' e 3\'-SAG2 amplificaram 54 amostras (todas tipo I), e GRA6, amplificou 20 amostras (todas tipo III). A única amostra com genótipo parasitário SAG3-tipo II foi a que apresentou mais mutações (n=4), carga parasitária de 958 parasitos/mL, porém o recém-nascido foi assintomático. Houve diferença do número de amostras amplificadas por SAG3, e 5\' e 3\'-SAG2 em relação a GRA6 (McNemar, p<0,001). Os sequenciamentos confirmaram 100% dos resultados de RFLP, e foram encontradas 24 amostras com e 52 sem mutações, não existindo diferenças entre as cargas parasitárias dos dois grupos (Mann-Whitney, p= 0,085). Mais de uma mutação foi observada em cinco amostras. Foram detectadas 37 mutações no estudo: 26 heterozigotas/sinônimas e 11 homozigotas/sinônimas, não havendo regiões hot spot. Quanto à correlação clínico-laboratorial, dos 76 recém-nascidos, todos apresentaram IgM positiva ao nascimento, e 75 eram assintomáticos. O único recém-nascido sintomático apresentava tríade de Sabin e uma das duas cargas parasitárias mais elevadas do estudo (309.574 parasitos/mL), porém o genótipo não foi discriminante e não havia mutações. A outra amostra com carga parasitária acima de 104 parasitos/mL pertencia a recém-nascido assintomático, com genótipo não discriminante, e sem mutações. O estudo concluiu que a técnica de Real Time PCR (qPCR) foi padronizada com sucesso, usando os iniciadores B22 e B23 do gene B1 do parasito, podendo ser empregada na rotina diagnóstica. Além disso, foi possível realizar a genotipagem das amostras incluídas no estudo, com melhor desempenho de SAG3 e 5\' e 3\'-SAG2. O sequenciamento confirmou a confiabilidade da técnica de RFLP, e encontrou frequência elevada de mutações, todas sinônimas, sem regiões hot spot, e aparentemente sem associação com a carga parasitária. Houve elevada variabilidade das cargas parasitárias, porém grande homogeneidade dos genótipos parasitários, não tendo sido observada associação entre a carga parasitária e os genótipos de T. gondii no estudo. / The genotype and the parasite load are two of the main factors associated with pathogenesis in congenital toxoplasmosis. In Europe and the USA, genotype II is the most prevalent in congenital infections, while in South America there is evidence pointing to a higher frequency of atypical or recombinant genotypes associated with more severe cases. The parasite load also appears to act as an independent risk factor associated with fetal prognosis. The study objectives were to standardize a quantitative amplification (qPCR) with B1 gene primers to assess the parasite load; determine the genotype by multiplex-nested-PCR-RFLP of 5\' and 3\'-SAG2, SAG3 and GRA6 markers, followed by sequencing to confirm RFLP and analyze mutations, verifying whether there is association between parasite load and parasite genotypes in the same pregnancies. We analyzed 76 amniotic fluid samples from pregnancies with toxoplasmosis and 31 controls. The qPCR presented LOD of 10 parasites/mL, detected the 76 study samples and no control. Parasite loads ranged from 222 to 808,328 parasites/mL. There were two samples with values above 104 parasites/mL, despite all pregnant women be treated. In genotyping, SAG3 amplified 55 samples (54 type III and 1 type II); 5 \'and 3\'-SAG2 amplified 54 samples (all type I); and GRA6, amplified 20 samples (all type III). The only sample with genotype SAG3-type II showed the highest number of mutations (n=4), parasite load of 958 parasites/mL, but the newborn was asymptomatic. There were differences in the number of samples amplified by SAG3, and 5 \'and 3\'-SAG2 over GRA6 (McNemar test, p <0.001). Sequencing confirmed 100% of the RFLP results; and found 24 samples with and 52 without mutations, with no difference between the parasite load of these two groups (Mann-Whitney, p= 0.085). More than one mutation was observed in five samples. A total of 37 mutations were detected in this study: 26 heterozygotes/synonymous and 11 homozygous/synonyms, with no hot spot regions. Regarding the clinical-laboratory correlation, among the 76 newborns, all showed positive IgM at birth, and 75 were asymptomatic. The only symptomatic newborn presented the Sabin\'s triad and one of the two higher parasite loads in the study (309,574 parasites/mL). However, the genotype was not discriminant and no mutations were detected. The other sample with parasite load above 104 parasites/mL belonged to an asymptomatic newborn with a non-discriminating genotype, and no mutations. The study concluded that the Real Time PCR (qPCR) was successfully developed with primers B22 and B23 of the parasite B1 gene, and can be used in routine practice. Moreover, it was possible to perform the samples genotyping, with better performance of SAG3 and 5 \'and 3\'-SAG2. Sequencing results confirmed the RFLP reliability, and found a high frequency of mutations, all synonymous, with no hot spot regions, and apparently not associated with the parasite load. There was a high variability in parasite load, however great homogeneity of parasite genotypes, with no association between the parasite load and T. gondii genotypes in the study.

O presente estudo teve como objetivo avaliar se as mães de crianças com cardiopatia congênita utilizam a espiritualidade/religiosidade como estratégia de enfrentamento e se utilizam de forma negativa ou positiva. Também avaliou a qualidade de vida destas mães e suas associações com as estratégias de enfrentamento além das variáveis: idade, estado civil, profissão, primeira cirurgia e já ter realizado outras cirurgias, tempo de internação, conhecimento sobre a data da cirurgia e grau de escolaridade. Foi aplicado um questionário semi estruturado com o objetivo de obter dados referentes à religiosidade/espiritualidade, o instrumento que avalia a qualidade de vida WHOQOL-bref (World Health Organization Quality of Life - versão abreviada) e o instrumento CRE (Coping Religioso Espiritual) que avalia aspectos relacionados à: religiosidade/espiritualidade. A amostra foi composta por 48 mães de crianças portadoras de cardiopatia congênita que encontravam-se internadas aguardando procedimento cirúrgico. O presente estudo demonstrou através dos achados descritos que ser mãe de uma criança portadora de doença crônica, assim como a cardiopatia congênita, é um fato estressante devido às freqüentes internações, mudança na rotina, ansiedade com a cirurgia, medo da perda, entre outros. Estas mães diante desses eventos utilizam estratégias religiosas positivas e que estas estão correlacionadas com qualidade de vida / The present study aimed to evaluate whether mothers of children with congenital heart disease use spirituality or religiosity as a coping strategy and are used negatively or positively. We also evaluated the quality of life of these mothers and their associated coping strategies besides their variables: age, marital status, occupation, first surgery and other surgeries that were already performed, length of stay, knowledge of the date of surgery and schooling . We applied a semi-structured questionnaire in order to obtain data on religiosity or spirituality, the instrument that assesses the quality of life WHOQOL- BREF (World Health Organization Quality of Life - short version) and the instrument CRE (Religious Coping Spiritual) which evaluates aspects related to: religiosity or spirituality. The sample consisted of 48 mothers of children with congenital heart disease who were hospitalized awaiting surgery. The present study demonstrated by the findings reported to be a mother of a child with chronic illness, as well as congenital heart disease, it is a stressful fact due to frequent hospitalizations, change in routine, anxiety with surgery, fear of loss, among others. These mothers before these strategies use positive religious events and these are correlated with the quality of life

O objetivo deste estudo é estimar o risco de infecção congênita pelo vírus da vacina contra rubéola e estimar o risco de ocorrência de aborto, baixo peso e prematuridade nas gestantes suscetíveis e imunes para rubéola identificando os fatores de risco associados a estes eventos. Embora não tenham havido manifestações clínicas compatíveis com SRC, observou-se uma ocorrência aumentada de baixo peso ao nascer e prematuridade entre os RN infectados quando comparados com as crianças não infectadas também nascidas de mães susceptíveis. No modelo final das análises utilizando a regressão logística multivariada, entretanto, a suscetibilidade para rubéola não esteve associada com a ocorrência de baixo peso e nem com prematuridade. Estes resultados sugerem que a recomendações de não vacinar gestantes para rubéola ainda deve ser mantida / The objective of this study is to evaluate the risk of congenital infection due to rubella vaccine virus and the occurrence of premature labor, miscarriage, and low birth weight in susceptible and immune pregnant women vaccinated during pregnancy, identifying the risk factors associated. We observe a high incidence of low birth weight and prematurity in the infected newborns, when compared with the children not infected, also born of susceptible mothers. In the final model of the logistic regression we didn't find association with rubella susceptibility and the predictors miscarriage, low birth weight and premature labor. These results suggest that the recommendations to not vaccinate pregnant women against rubella must be sustained

Made available in DSpace on 2016-01-26T12:51:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 katiajairagalisteu_dissert.pdf: 6806647 bytes, checksum: ab1b8f140157ecb1f877fc0e8939bf8b (MD5) Previous issue date: 2007-06-22 / The aim of our study was to assess toxoplasmosis frequency and its risk factors in pregnant women and their newborns from São Paulo State Northwest region. From two thousand and a hundred pregnant women, 232 patients were screened in the referral outpatient clinics of two Health Units in São José do Rio Preto, between June 2005 and March 2006. Serological analysis was performed by the IgG indirect hemagglutination assay. The 133 positive pregnant women were also evaluated by the IgG-avidity test followed by ELISA assays for IgM and IgG for their newborns. The transmission risk factors were accomplished by interview. The independence among rates was determined by the Chi-Square method and odds ratio test with a 5% significance level. The obtained data showed 57.3% of IgG reagent pregnant women, all of them providing highly IgG-avidity results. The newborns showed positivity to IgG but they were all negative to IgM. Our data suggest that the transmission of this protozoan occurs in the studied area. However, we could not demonstrate congenital transmission. Ingestion of water from public reservoirs and unpasteurized milk were considered to be risk factors to toxoplasmosis in the Northwest region of São Paulo State. Due to the Toxoplasma gondii ascertained transmission, serological accompaniment of pregnant women it is highly recommended. / Os objetivos deste trabalho foram avaliar a freqüência de toxoplasmose e os fatores de risco associados em grávidas e seus neonatos do Noroeste Paulista. Das 2.100 gestantes atendidas em ambulatórios de referência nas duas Unidades de Saúde de São José do Rio Preto, no período de junho de 2005 a março de 2006, foram triadas 232 mulheres grávidas e realizado exame sorológico para a pesquisa de IgG por meio do teste de Hemaglutinação indireta. Destas, 133 grávidas forneceram resultado positivo, as quais foram também avaliadas pelo teste de avidez para IgG. Posteriormente, os neonatos foram investigados quanto a presença de IgM e IgG pelo teste de ELISA. O levantamento dos fatores de risco na transmissão da toxoplasmose foi realizado por entrevista. A independência entre as proporções foi determinada pelo método do teste Qui-Quadrado e o teste de razão de chances. O nível de significância adotado foi de 5%. Os resultados demonstraram que 57,3% eram IgG reagentes. Todas as grávidas positivas apresentaram alta avidez para IgG. Os recém-nascidos mostraram positividade para IgG, entretanto, foi observada negatividade para a pesquisa de IgM. A transmissão do protozoário ocorre na região, no entanto, a transmissão congênita não foi evidenciada. A água de consumo e o leite não-pasteurizado estão associados a essa infecção no Noroeste Paulista. O acompanhamento sorológico para o T. gondii, durante todo o pré-natal, é de extrema importância.

INTRODUÇÃO: Pacientes com doenças falciformes (DF) e outras anemias hemolíticas têm prevalência aumentada de hipertensão pulmonar (HP), sendo este diagnóstico associado com maior mortalidade. O objetivo deste trabalho foi estimar a prevalência desta complicação, suas características clínicas e laboratoriais e determinar o padrão hemodinâmico ao cateterismo de artéria pulmonar. MÉTODOS: Neste estudo transversal 80 pacientes consecutivos com anemia falciforme e Sb0 talassemia foram submetidos à ecocardiografia por um único observador. Os pacientes foram avaliados clinicamente, para verificar a presença de complicações associadas à DF, realizaram um teste de caminhada e realizaram exames hematológicos e bioquímicos referentes a parâmetros de hemólise, inflamação, função hepática e renal. Foi indicada avaliação hemodinâmica, com cateterismo de artéria pulmonar (Swan-Ganz), para os pacientes com velocidade de fluxo retrógrado pela tricúspide (VRT) ³2,5m/s, detectada ao ecocardiograma. A HP foi caracterizada por pressão média da artéria pulmonar ³ 25 mmHg. Os pacientes com HP foram comparados, com relação aos mesmos parâmetros prévios, ao restante da população estudada. RESULTADOS: 40% dos pacientes (32/80) apresentaram VRT³2,5m/s, sendo indicado avaliação hemodinâmica. O grupo com VRT³2,5m/s apresentou maior média etária, maior prevalência de úlceras de perna, de proteinúria e de hepatite C, menores valores de hemoglobina e de albumina, maiores valores de uréia, de creatinina, de ácido úrico, de desidrogenase lática, de aspartato aminotransferase e de gglutamiltranspeptidase do que os do grupo VRT<2,5m/s. O grupo VRT³2,5m/s apresentou também menor distância percorrida no teste de caminhada e saturação de oxigênio mais baixa tanto em repouso quanto após a caminhada. Ao ecocardiograma, este grupo apresentou maior volume atrial direito e esquerdo. 78% dos pacientes (25/32) com indicação de cateterismo se submeteram ao procedimento e em 8 deles foi confirmada HP. Dos 8 pacientes com diagnóstico de HP, 3 apresentaram hipertensão pré-capilar e os demais apresentaram hipertensão capilar (pressão de oclusão da artéria pulmonar acima de 15 mmHg). A VRT medida pelo ecocardiograma apresentou boa correlação com a medida de pressão sistólica de artéria pulmonar aferida no cateterismo (r=0,77). Os pacientes com HP confirmada apresentaram média etária maior, menores concentrações de hemoglobina e de contagem plaquetária e maiores valores de desidrogenase lática, uréia, creatinina, ácido úrico, gglutamiltranspeptidase e ferro do que o grupo sem HP. Os indivíduos com HP tiveram pior desempenho no teste de caminhada do que o grupo sem HP. Pacientes com HP apresentaram dilatação de átrio direito e esquerdo e índice cardíaco mais elevado do que o grupo sem HP. CONCLUSÕES: Pacientes com DF têm prevalência aumentada de HP detectada pelo ecocardiograma e confirmada pelo cateterismo pulmonar. O ecocardiograma é um bom instrumento de triagem. As populações separadas de acordo com o nível de VRT ao ecocardiograma apresentam diferenças clínicas e laboratoriais, sugerindo maior taxa de hemólise nas com VRT³2,5m/s. Estas diferenças se mantêm, na maior parte das situações, quando o diagnóstico de HP é confirmado. Indivíduos com diagnóstico de HP podem ter padrões hemodinâmicos de hipertensão capilar ou pré-capilar, denotando diferentes etiologias que podem implicar em diferentes abordagens terapêuticas. / INTRODUCTION: Patients with sickle cell disease (SCD) and other haemolytic anaemia have increased prevalence of pulmonary hypertension (PH) that is related to higher mortality. The aim of this stdy was to determine the prevalence of PH and, its clinical, laboratorial and hemodynamic features. METHODS: In a crosssectional study, we evaluated 80 consecutive patients with sickle cell anemia and Sb0thalassemia who were submitted to a Doppler echocardioghraphy performed by a single observer. Clinical and laboratorial data were collected for all patients in order to verify the presence of SCD complications and to evaluate haemolysis rate, inflammation, liver and renal function. All patients performed a six-minute walk test. Patients who had peak velocity of regurgitant flow of tricuspid (Vrft) of at least 2.5 m/s were referred to pulmonary artery catheterization (Swan-Ganz). PH was defined as a mean pulmonary artery pressure ³ 25 mmHg. Clinical, laboratorial and hemodynamic data of patients with confirmed PH were compared to those data of patients without PH. RESULTS: Forty percent of patients (32/80) had Vrft ³ 2.5m/s and hemodynamic evaluation was recommended. The group of patients with Vrft³2.5 m/s had higher average age, higher prevalence of leg ulcers, proteinuria and hepatitis C, lower values of hemoglobin and albumin, higher values of urea, creatinine, uric acid, lactic dehydrogenase, aspartate aminotransferase and gglutamyltranspeptidase than the group with Vrft<2.5 m.s. The group with Vrft³2.5 m/s had poorer performance on the walk test and had lowest oxygen saturation at rest and post-exercise. On echocardiography, this group had greater right and left atrial volume. Only 78% of patients (25/32) underwent pulmonary artery catheterization and, in 8 patients PH was confirmed. Among the patients with PH, 3 had pre-capillary hypertension and 5 had post-capillary hypertension (pulmonary artery occlusion pressure above 15 mmHg). The Vrft measured by echocardiogram showed good correlation with the value of systolic pulmonary artery pressure, measured on Swan-Ganz(r=0,77). The patients with confirmed PH had higher mean age, lower levels of haemoglobin and platelet count and higher values of lactic dehydrogenase, urea, creatinine, uric acid, iron and gglutamyltranspeptidase than the group without PH. Individuals with PH had poorer performance on walk test than the group without PH. Patients with PH showed increased right and left atrium volume and higher cardiac index than the group without PH. CONCLUSIONS: Patients with SCD had increased prevalence of PH detected by Doppler echocardiography and confirmed by pulmonary catheterization. The echocardiogram was a good tool for screening. Patients who had Vrft ³ 2.5m/s exhibited clinical and laboratorial data consistent with a higher hemolysis rate than those with Vrft<2.5 m/s. Individuals diagnosed with PH may have post-capillary or pre-capillary hypertension, suggesting the existence of several etiologies and the need for different therapeutic approaches.

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Introdução: A deficiência da 21-hidroxilase (21-OHD) é um frequente erro herdado do metabolismo que resulta no comprometimento da síntese do cortisol e/ou aldosterona e aumento da produção de andrógenos. A doença é caracterizada por uma diversidade fenotípica, variando desde virilização pré-natal da genitália externa de fetos femininos e pós-natal em ambos os sexos, com ou sem perda de sal, até quadros assintomáticos. Em seu tratamento é necessária reposição com glicocorticoide para se evitar a insuficiência adrenocortical e os sinais de virilização. Um fino ajuste na dose diária do glicocorticoide é essencial para se evitar sub ou supertratamento, com o objetivo de preservar o potencial de estatura final e fertilidade. Entretanto, tem sido observada maior frequência de obesidade e outras comorbidades metabólicas nestes pacientes; porém, a prevalência destas complicações ainda não é conhecida, bem como se estariam associadas à exposição ao glicocorticoide e/ou com fatores genéticos. Objetivos: avaliar a frequência de obesidade e de síndrome metabólica (SM) em pacientes com 21OHD; caracterizar a distribuição alélica dos polimorfismos dos genes do receptor de glicocorticoide (NR3C1) e da enzima 11beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (HSD11B1), e correlacionar a distribuição destes polimorfismos com a presença das complicações metabólicas. Métodos: Foram selecionados 109 pacientes (60 PS/49 VS), sendo 41 crianças e adolescentes (idade média 11,4 ± 3,9 anos) e 68 adultos (idade média 28,4 ± 9 anos) em tratamento com glicocorticoide e com adequado controle hormonal. Pacientes com a forma PS também receberam fludrocortisona. Adequado controle foi caracterizado por concentração normal de atividade plasmática de renina e de andrógenos de acordo com o sexo e idade nos últimos 2 anos. A obesidade nos adultos foi definida pelo IMC >= 30 kg/m² e em crianças e adolescentes pelo IMC acima do percentil 95. Síndrome metabólica foi definida segundo o critério do National Cholesterol Education Program em adultos e crianças. História familiar de hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia, obesidade e/ou doença cardiovascular também foi avaliada. Foram mensuradas glicemia, lipoproteínas, triglicérides, colesterol total e insulina. Os alelos BclI, A3669G, ER22/23EK e N363S do gene NR3C1 e o alelo 4436InsA do gene HSD11B1 foram genotipados e as análises de associação com os fenótipos foram realizadas por meio dos testes Chi-quadrado, t-studant e análise de regressão. As análises de correlação foram feitas utilizando o teste de correlação de Pearson. Resultados: Obesidade foi observada em 31,7% das crianças e 23,5% dos adultos. Síndrome metabólica foi observada em 14,6% das crianças e 7,3% dos adultos. A prevalência dos componentes da SM foi maior no grupo dos obesos quando comparada a de pacientes não obesos (crianças e adultos). Não houve correlação significante entre o IMC, sexo, forma clínica da 21-OHD, duração da terapia e dose de GC. História familiar positiva para obesidade, hipertensão, dislipidemia e doença cardiovascular foi mais frequente nos pacientes obesos quando comparada a de pacientes não obesos, em adultos e crianças. Os polimorfismos BclI, A3669G e 4436InsA foram identificados em 23,2%, 9,7% e 14,6% dos alelos das crianças, respectivamente, e nos adultos em 26,4%, 9,6% e 18,4% dos alelos, respectivamente. A variante A3669G foi associada à maiores concentrações de LDL-c em crianças quando comparada aos carreadores do alelo selvagem. Os pacientes adultos carreadores do polimorfismo BclI apresentaram maior IMC, circunferência abdominal e PAS quando comparados aos carreadores do alelo selvagem. Não observamos diferenças estatisticamente significantes no perfil metabólico entre pacientes carreadores e não carreadores do polimorfismo 4436InsA (adultos e crianças). Conclusão: observamos que pacientes 21-OHD possuem maior prevalência de obesidade, e o grupo pediátrico maior prevalência de SM em relação à população de referência, sendo ambas independentes da dose de glicocorticoide e do tempo do tratamento. A presença de perfil metabólico adverso esteve associada à obesidade e à predisposição genética, tais como história familiar e variantes genéticas do receptor de glicocorticoide / Introduction: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency (21OHD) is a common autosomal recessive disorder that leads to decreased glucocorticoid secretion, with or without mineralocorticoid deficiency, and increased androgen production. The disease is characterized by phenotypic variability, including a severe form with prenatal virilization of the external genitalia in female fetuses and postnatal virilization in both sexes, with or without salt loss. Current therapy aims to provide adequate glucocorticoid (GC) replacement and to suppress the abnormal androgen secretion; mineralocorticoid replacement aims to control the renal salt balance to avoid adrenal crisis. Nevertheless, these therapeutic goals are difficult to achieve in practice due to the complexity of replicating the physiologic cortisol circadian rhythm. Increased prevalence of obesity, insulin resistance, hypertension and adverse lipid profile have been observed among CAH patients under GC therapy; however, the extent of its prevalence and also whether it is associated with the GC dose or with genetic factors are not known. Objectives: to evaluate the obesity and metabolic syndrome (SM) frequencies in 21-OHD patients; to characterize the allelic distribution of the NR3C1 and HSD11B1 polymorphisms, and to correlate with the metabolic profile. Methods: One hundred and nine patients (60SW/49SV) were selected, 41 being children and adolescents (mean age 11.4 ± 3.9 yrs) and 68 adults (mean age 28.4 ± 9 yrs) all of whom received GC treatment and had adequate hormonal control. SW patients also received fludrocortisone. Adequate hormonal control was characterized by normal plasmatic rennin activity and androgen levels according to age and sex for at least two years. Blood fasting was used to obtain glucose, lipoproteins, triglycerides, total cholesterol and insulin levels. Obesity in the adult group was defined by BMI >= 30 kg/m², and in the young group by BMI > 95th percentile. Metabolic syndrome was defined by the NCEP ATPIII criteria. Family history of the hypertension, diabetes, dyslipidemia, obesity and/or cardiovascular disease was also evaluated. The BclI, A3669G, ER22/23EK and N363S alleles of the NR3C1 gene and 4436InsA of the HSD11B1 gene were genotyped and association analyses with phenotype were carried out with Chi-square, t-test and regression analysis. Correlation analyses were performed by Pearson correlation test. Results: obesity was observed in 31.7% of children and 23.5% of adults. SM was observed in 14.6% of young and 7.3% of adult patients. SM prevalence was higher in the obese group than the nonobese group (children and adults). There was no significant correlation between GC dose and BMI, sex, clinical form or treatment duration. Prevalence of family history of obesity, hypertension, dyslipidemia and cardiovascular disease was higher in the obese than in non-obese patients (children and adults). The BclI, A3669G and 4436InsA polymorphisms were found in 23.2%, 9.7% and 14.6% of the alleles in children, respectively and in 26.4%, 9.6% and 18.4% of the alleles in adults. The A3669G variant was associated to increased LDL-c levels in comparison with noncarriers in the young group. The BclI adult carriers presented higher BMI, abdominal circumference and systolic blood pressure in comparison with noncarriers. Statistically significant differences were not observed in the metabolic profile between carriers and non-carriers of the 4436InsA polymorphism (children and adults). Conclusion: in the present study, which analyzed the clinical and metabolic profile of 21-OHD patients, high obesity prevalence, independent of GC dose and treatment duration, was observed. Adverse metabolic profile was mainly associated with obesity and genetic predisposition, such as family history and NR3C1 polymorphisms