Les propriétés des matériaux moléculaires proviennent à la fois de la structure des composantes individuelles et de la façon dont elles s’associent. Ce dernier aspect reste difficile à contrôler, malgré de grandes avancées en science des matériaux. Pour mieux comprendre la relation structure-propriétés, nous avons entrepris une étude systématique de l'hexaphénylbenzène et de ses dérivés, qui offrent une charpente symétrique et rigide. En premier lieu, nous avons attaché six groupements diaminotriazinyles sur l’hexaphénylbenzène afin de produire des réseaux tridimensionnels hautement poreux maintenus par des ponts hydrogène. En modifiant systématiquement le coeur moléculaire, nous avons excisé près du tiers de la molécule-mère, générant des réseaux supramoléculaires dont la porosité s’est élevée graduellement jusqu’à 75%, équivalant ainsi le record pour ce type de matériaux. Ensuite, nous avons étudié le comportement de l’hexakis(4-nitrophényl)benzène. Dans les structures cristallines obtenues, des interactions non-covalentes entre groupements nitro démontrent leur potentiel en chimie supramoléculaire. Le coeur moléculaire ne joue qu’un rôle secondaire dans l’empilement des molécules : seules quelques interactions C-H•••π impliquant le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène sont évidentes. Cette dernière observation nous a poussés à étudier le comportement à l’état cristallin de l’hexaphénylbenzène et ses dérivés. En scrutant attentivement neuf structures cristallines de ces composés, nous avons décerné la présence récurrente d’interactions C-H•••π impliquant le cycle aromatique central. Cette association caractéristique a été exploitée pour créer des réseaux supramoléculaires maintenus par des interactions C-H•••π sélectives entre un groupement éthynyle et le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène. Finalement, nous avons joint le côté sombre de l’ingénierie cristalline en utilisant nos connaissances dans le but d’empêcher la formation d’interactions directionnelles. En protégeant le cycle aromatique central de l’hexaphénylbenzène à l’aide de groupements alkyles, les interactions C-H•••π ont été pratiquement éliminées. Ces résultats offrent la possibilité de créer de nouveaux matériaux amorphes. Dans ces études, focalisées sur le système hexaphénylbenzène, nous avons mis en relief des phénomènes qui sont obscurcis dans d'autres familles de molécules. De plus, ce système a grandement facilité l’utilisation d’une approche méthodique pour explorer la relation structure-propriétés. Nos travaux nous ont amenés à des conclusions de valeur universelle en science des matériaux moléculaires. / The properties of molecular materials depend on the identity of individual components and on their organization. Unfortunately, it remains difficult to control molecular organization, despite advances in materials science. To better understand the relationship between molecular structure and collective properties, we undertook a systematic study of hexaphenylbenzene and its derivatives, which possess a rigid symmetric framework. Our first study focused on using hydrogen bonds to control self-assembly in the solid state. By installing six diaminotriazinyl groups on a hexaphenylbenzene core, we predictably obtained highly porous three-dimensional hydrogen-bonded networks. Through systematic structural modifications of the molecular core, we excised nearly a third of the parent molecule, and the porosity of the networks gradually increased, matching the record of 75% previously obtained for this type of material. We then turned to weaker interactions to control organization, as revealed by the packing of hexakis(4-nitrophenyl)benzene. In the crystal structures analyzed, non-covalent interactions between nitro groups were observed, demonstrating their potential in supramolecular chemistry. Careful examination of the structures showed that the hexaphenylbenzene moieties play only a secondary role in determining the overall packing; however, C-H•••π interactions involving the central aromatic ring of hexaphenylbenzene were also observed. To further document this unexpected behavior, we analyzed nine crystal structures of hexaphenylbenzene and derivatives, which showed that a C-H•••π recognition pattern involving the central aromatic ring occurs consistently throughout the series. This motif was used to prepare supramolecular networks based exclusively on selective and directional C-H•••π interactions involving ethynyl groups and the central aromatic ring of hexaphenylbenzene. Finally, we joined the dark side of crystal engineering by using our knowledge of supramolecular chemistry to prevent the formation of directional interactions. By installing alkyl groups near the central aromatic ring of hexaphenylbenzene, C-H•••π interactions were practically eliminated. These results were then used to devise new amorphous materials. The hexaphenylbenzene system permitted a methodical analysis of structure-property relationships in molecular materials. This particular system exposed phenomena normally obscured in other families of molecules, and our analysis of its behavior has yielded conclusions of universal value in materials science.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La première partie de ce travail est consacrée à l'étude et à l'extension de la réaction de Devasia. Un nombre important de structures d'imidazolinones-5 insaturées-4, non accessibles directement par d'autres voies est ainsi réalisé. Le mécanisme de cette réaction et sa catalyse sont étudiés. Les structures des produits sont confirmées par les méthodes spectrométriques et analytiques habituelles. La stéréochimie des composés est déterminée en particulier par R.M.N.1H et 13C. La réactivité des molécules vis-à-vis de plusieurs réactifs est abordée. Au second chapitre nous décrivons une nouvelle voie d'accès à des delta-2-imidazolines polysubstituées et fonctionnalisées originales. La réaction est appliquée aux composés alpha-bromés alpha, bêta-insaturés possédant une fonction carbonylée ou nitrile. L'étude de cette réaction nous a permis de mettre en évidence un mécanisme particulier présentant des intermédiaires non classiques. La structure tridimensionnelle des molécules est déterminée par R.M.N.1H, 13C, dipolmétrie, CNDO-2 et cristallographie. La troisième et dernière partie traite de l'application de la réaction précédente, étendue au cas des amidines non substituées. Elle constitue dans ce cas une nouvelle voie d'accès aux (3H) pyrimidinones-4-disubstituées-2,6. Les structures moléculaires sont déterminées par les méthodes spectroscopiques et analytiques courantes. La réactivité des molécules est alors étudiée vis-à-vis de plusieurs réactifs. En particulier le réarrangement de type Dimroth concernant les (N-éthoxyméthylène et N-formylidène hydrazino)-4 (3H) pyrimidines est abordé et discuté.

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La mesure de couplage dipolaire permet d’accéder à la structure tridimensionnelle d’un composé solide. Cependant, en présence d’une forte densité de spins couplés, le phénomène de troncature dipolaire rend difficile l’obtention de ces informations par RMN du solide. Ce problème peut être affranchi par l’étude de spins rares en abondance naturelle. En effet, avec une abondance naturelle de 1.1 %, la probabilité que trois 13C soient couplés, et avec elle la troncature dipolaire, devient négligeable. Une méthodologie basée sur la séquence de recouplage dipolaire POST-C7 permet d’accéder à des informations structurales d’échantillons en abondance naturelle sensibles à la fois à la conformation moléculaire et à l’empilement cristallin par mesure de couplages dipolaires 13C-13C. La sensibilité de détection des signaux RMN 13C est augmentée à l’aide la polarisation dynamique nucléaire ce qui permet de réduire considérablement les temps d’expériences. De plus, la séquence de recouplage R20_9_2 aidée de supercycles s’est montrée être plus robustes que POST-C7 face à de fortes anisotropies de déplacement chimique ou de forts couplages hétéronucléaires 1H-13C. La seconde problématique abordée concerne l’attribution de signaux 13C. En effet, il existe seulement quelques exemples de détermination de connectivités 13C -13C en abondance naturelle. Nous montrons ici que des spectres de corrélations dipolaires 13C-13C peuvent être obtenus en quelques jours à l’aide de la séquence de recouplage R20_9_2. Contrairement aux méthodologies basées sur le couplage J, notre séquence requiert un temps d’excitation DQ plus court ce qui la rend adaptée à l’étude de solides désordonnés. / Measurment of dipolar coupling provides 3D structural information of powder samples. However, in practice, the high density of spins in organic compounds prevents the measurements of long-range dipolar couplings in solid-state NMR by the so-called dipolar truncation effect. The study of rare spins on natural abundance allows to overcome this problem. In fact, with a natural abundance of 1.1 %, the probability for three 13C to be coupled is negligible. We developed a methodology based either on the dipolar recoupling NMR pulse sequence POST-C7 or on the dramatic increase in sensitivity provided by dynamic nuclear polarization. We demonstrated that its methodology provides a measure of 13C-13C dipolar couplings in natural abundance powder samples and that the so-obtained distance information is sensitive to both molecular conformation and crystal packing of powder samples. Moreover, we show that the recoupling pulse sequence R20_9_2 is more robust to strong chemical shift anisotropy and also to strong 1H-13C heteronuclear dipolar couplings than POST-C7. The second challenge involves 13C signal assignment for natural abundance. In fact, there are only a few examples of 13C-13C correlation spectra obtained for natural abundance samples. Here, we show that 13C-13C correlation spectra sequence based on the reintroduction of 13C−13C dipolar couplings can be obtained with standard MAS probe and within few days using R20_9_2 pulse sequence. Contrary to pulse sequences based on 13C-13C J coupling, our pulse sequence requires shorter DQ excitation time and hence, is more suitable for samples having short T2 relaxation times such as amorphous solids.

La reconnaissance moléculaire constitue l’une des questions fondamentales les plus discutées dans le domaine de la chimie supramoléculaire. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l’étude des propriétés de capsules hélicoïdales auto-organisées par repliement d’oligoamides aromatiques. Ces récepteurs sont constitués d’une chaîne oligomérique se repliant en hélice et comprenant une séquence d’unités codant pour des diamètres différents. Le repliement de l’oligomère donne naissance à une cavité pouvant accueillir des molécules invitées. La grande modularité des séquences, permettant une évolution contrôlée des structures des foldamères, donne lieu à la reconnaissance sélective et anticipée de substrats d’intérêts biologiques. Le phénomène d’encapsulation a été mis en évidence en solution par spectroscopie RMN et CD, et dans le solide par diffraction des rayons X. / Molecular recognition is one of the major challenges of supramolecular chemistry. Here, we present the design, synthesis and study of helical capsules properties self-organised by aromatic oligoamide folding. These receptors consist of oligomeric chains that fold into a helical conformation and comprise of a sequence of units which code for different diameters. Oligomeric folding defines a cavity which can recognize guests. The great modularity of the sequences has allowed a controlled evolution of foldamer structure resulting in the selective and predict recognition of biological substrates. The phenomenon of encapsulation was demonstrated in solution by NMR and CD spectroscopy and in the solid state by X-ray diffraction.

La fructose-1,6-bisphosphate aldolase de classe I est une enzyme glycolytique (EC 4.1.2.13) qui catalyse le clivage réversible du fructose-1,6-bisphosphate (FBP) en dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P). Des années de recherche sur FBP aldolase ont permis d’identifier les résidus impliqués dans son mécanisme réactionnel, ont tracé en grande partie les coordonnées de la réaction, ont révélé de nouvelles fonctions dites « moonlighting », et ont validé l’aldolase comme une cible attrayante pour des applications anti-glycolytiques tel que le cancer. Il existe néanmoins des questions en suspens relatives à ces activités que nous avons étudiées. Tout d'abord, la trajectoire détaillée de l'aldéhyde relatif à sa liaison au site actif allant jusqu’à la formation du lien carbone-carbone par condensation aldolique est indéfini. Pour élucider les détails moléculaires liés à ces événements, nous avons déterminé des structures cristallographiques à hautes résolution de l’aldolase de classe I chez Toxoplasma gondii, qui porte une identité de séquence élevée avec l’aldolase humaine (57%), en complexe avec l’intermédiaire ternaire de pré-condensation. Le complexe ternaire révèle un mode de liaison non-productive inhabituel pour G3P dans une configuration cis qui permet l’alignement de l'aldéhyde à proximité du nucléophile naissant. La configuration compétente pour la condensation aldolique provient d'une transposition cis-trans de l'aldéhyde qui produit une liaison hydrogène courte permettant la polarisation de l'aldéhyde et le transfert de proton au niveau de Glu-189. Nos résultats informent les chimistes synthétiques qui cherchent à développer l’aldolase comme biocatalyseur pour des réactions stéréo-contrôlées. Le rôle présumé de l’aldolase dans la production du méthyglyoxal (MGO), un métabolite dicarbonyle hautement réactif qui génère des « advanced glycation end products » (AGES) a également été étudié structurellement et enzymatiquement. Une enquête structurelle cristallographique de MGO générée par décomposition enzymatique chez l’aldolase de classe I a révélé que, contrairement aux indications préliminaires, l'apparition hypothétique de MGO et de phosphate inorganique (Pi) résultant de la décomposition enzymatique de DHAP dans le site actif de l’aldolase est mieux interprétée par une population mixte de DHAP et de molécules d'eau. Une étude enzymatique a révélé que la décomposition spontannée des trioses-phosphate est une source majeure de la production de MGO, alors qu’une production catalysée par l’aldolase est peu concluante. L’identification des sources de production de MGO continue d'être une priorité afin de développer des stratégies pour atténuer les manifestations cliniques de pathologies associées au MGO. La FBP aldolase est également reconnu pour ses activités « moonlighting » - du fait qu’elle effectue plus d'une activité sans rapport avec sa fonction glycolytique. Divers partenaires de l’aldolase sont rapportés dans la littérature, y compris les adhésines de surface cellulaire chez les parasites apicomplexes, dans lequel l’aldolase exécute une fonction d'échafaudage entre le complexe actomyosine et les adhésines - une interaction qui est décisive pour la motilité et l'invasion des cellules hôte. Le mode de liaison de cette interaction a été étudié et nos résultats sont compatibles avec une liaison au site actif. Les détails précis de cette interaction ont des implications thérapeutiques, étant donné que le ciblage de celui-ci réduit l'invasion des cellules hôte par les parasites. Enfin, l’aldolase de classe I est de plus en plus reconnu pour son potentiel comme cible anti-glycolytique dans les cellules qui sont fortement tributaires du flux glycolytique, comme les cellules cancéreuses et les parasites protozoaires. Le développement de nouveaux inhibiteurs de haute affinité est donc non seulement avantageux pour des études mécanistiques, mais représente un potentiel pharmacologique sans fin. Nous avons développé une nouvelle classe d’inhibiteurs de haute affinité de type inhibition lente et avons déterminé la base moléculaire de leur inhibition grâce à des structures cristallographiques à haute résolution et par un profilage enzymatique. Cette étude, qui combine plusieurs disciplines, y compris la cristallographie, enzymologie et chimie organique, souligne l'intérêt et l'importance d'une approche multidisciplinaire. / Class I Fructose-1,6-bisphosphate aldolases are glycolytic enzymes (EC 4.1.2.13) that catalyze the reversible cleavage of fructose-1,6-bisphosphate (FBP) to dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and glyceraldehyde-3-phosphate (G3P). Years of research on FBP aldolases has identified residues implicated in the reaction mechanism, mapped the greater part of the reaction coordinates, and revealed novel moonlighting functions. Further, FBP aldolase is recognized as an attractive target for anti-glycolytic applications such as cancer. There are nevertheless outstanding questions related to these activities that were investigated in this thesis. First, the detailed trajectory of the reaction mechanism from aldehyde binding in the active site to carbon-carbon bond formation by aldol condensation is undefined. To elucidate the molecular details related to these events, we solved high-resolution crystallographic structures of native class I aldolase from Toxoplasma gondii, which has a high sequence identity with human aldolase (57 %), in complex with the pre-condensation ternary intermediate. The ternary complex reveals a condensation-incompetent binding mode for G3P in a cis-configuration that aligns the aldehyde alongside the nascent nucleophile. The productive aldol-competent configuration arises from a cis-trans rearrangement of the aldehyde that produces a short hydrogen bond required for polarization of the aldehyde and coincident proton transfer at Glu-189. Our results inform synthetic chemists seeking to develop aldolases for stereo-controlled reactions in biosynthetic applications. The suspected role of aldolase in methylglyoxal (MGO) production, a highly reactive dicarbonyl metabolite that produces advanced glycation end-products (AGES) was also probed structurally and enzymatically. A crystallographic structural investigation of MGO generated by enzymatic decomposition in class I aldolase revealed that, contrary to preliminary indications, the appearance of MGO and inorganic phosphate (Pi) resulting from enzymatic decomposition of DHAP in the active site of aldolase is more appropriately modeled by a mixed population of DHAP and water molecules. Enzymatic investigation revealed triose-phosphate decomposition to be a major source of MGO production, whereas production by aldolase did not exceed assay background levels. Identifying the main sources of MGO production continues to be a priority for mitigating the clinical manifestations of MGO-derived pathologies. FBP aldolase is also recognized for its moonlighting properties – performing more than one activity unrelated to the glycolytic function. Diverse aldolase partners are reported, including cell surface adhesins in apicomplexan parasites, in which aldolase performs a bridging function between the actomyosin complex and the cytoplasmic domain of the adhesins – an interaction that is crucial for motility and host-cell invasion. The binding mode of this interaction was investigated and our results are consistent with active site binding. The precise details of aldolase-adhesin binding has therapeutic implications, since targeting of the latter reduces host-cell invasion by parasites. Finally, class I aldolase is gaining prominence as an anti-glycolytic target in cells that are highly dependent on glycolytic flux, such as cancer cells and protozoan parasites. Developing new high-affinity inhibitors for these enzymes is therefore not only advantageous for mechanistic studies, but has endless pharmacological potential. We developed a novel class of high-affinity aldolase inhibitors, bisphosphonates, and determined the molecular basis of their inhibition with high-resolution crystallographic structures and enzymatic profiling. This study, which combined several disciplines, including crystallography, enzymology, and organic chemistry, underscores the interest and significance of a multidisciplinary approach.

Les résonateurs à modes de galerie sont des cavités diélectriques qui supportent des modes à très haut facteur de qualité et à faible volume qui demeurent confinés à l'interface air-diélectrique pour des durées pouvant atteindre voire dépasser la microseconde. L'intérêt de ce fort confinement des modes pour de longues durées est l'accentuation de l'interaction lumière-matière. Par conséquent, de nombreuses interactions non-linéaires telles que l'effet Kerr ou encore l'effet Brillouin à des puissances seuil inversement proportionnelles au carré voire au cube du facteur de qualité du résonateur ont lieu en son sein. Ces propriétés donnent accès à de nombreuses applications dans des domaines divers et variés tels que la spectroscopie, les télécommunications ou encore les micro-ondes. Les travaux de cette thèse ont pour but d'exploiter les non-linéarités Kerr et Brillouin dans les résonateurs à mode galerie à la longueur d'onde de 1550 nm afin de générer des micro-ondes ultra-stables à des fréquences comprises entre 5 et 30 GHz. Le premier chapitre introduit la théorie, la fabrication, le couplage et la caractérisation de résonateurs à des modes de galerie. Le second chapitre concerne la génération de micro-ondes. Nous y présentons nos résultats expérimentaux, la modélisation numérique de peignes de Kerr, ainsi que l'analyse d'instabilités oscillatoires d'origine thermique observées lors de nos travaux expérimentaux, puis nous concluons. Le dernier chapitre traite de l'interaction photons-phonons via le processus de diffusion Brillouin stimulée dans ces mêmes expérimentaux ainsi que le modèle temporel que nous avons développé pour suivre la dynamique de l'onde transmise et de celle rétrodiffusée. Le dernier chapitre conclue nos travaux. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont été financé par l'European Research Council dans le cadre du projet NextPhase. / Whispering galery mode resonators are dielectric cavities that support modes with ultra-high quality factor and small volume that remain confined in their inner periphery for time duratioons that can be as long as few microseconds. The strong confinement of these modes for such long durations strongly enhances nonlinear effect suchs as Kerr effect or Brillouin effect. These resonators can therefore be used for several applications such as spectroscopy, telecommunications or microwave generation. The objective of this thesis is to use Kerr and Brillouin nonlinearities in these resonators at the laser wavelength of 1550 nm, in order to generate high spectral purity microwave signals with frequencies rangong fros 5 to 30 GHz. The first chapter oh the thesis intriduces the theory, fabrication, coupling and characterisation of whispering gallery mode resonators. The second chapter is about the generation of Kerr optical frequency combs in these resonators and their application to the generation of microwave signals. We present our experimental resuktsdn the numerical modelling of Kerr combs, the analysis of oscillatory instabilities (due to thermal effect) observed during our experiments, and conclue. The third chapter concerns photon-phonon interactions via stimulated Brillouin scattering in these resonators and their application to the generation of microwave signals. We present our experimental results and the temporal model that we developed to track the dynamics of the forward and backscattered fields. The last chapter conclude the thesis. The research presented in this thesis has benne funded by the European Research Council through the project Nextphase.