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L'individu dans les rouages de l'objectivation : déficience intellectuelle, justice pénale et travail en réseauOuellet, Guillaume 03 1900 (has links)
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Génétique de l’obésité de l’enfant / The genetics of childhood obesityMontagne, Louise 27 June 2017 (has links)
L’épidémie actuelle d’obésité est devenue un enjeu majeur de Santé Publique dans les pays industrialisés, mais aussi dans les pays en voie de développement. Elle expose les personnes concernées à de nombreuses maladies cardio-vasculaires, métaboliques, articulaires, cancéreuses, et à une augmentation de la mortalité. Si à l’échelle sociétale, l’obésité est liée aux récents changements de notre mode de vie (accès facile à une alimentation hypercalorique, combiné à une diminution de l’activité physique), à l’échelle individuelle c’est la génétique qui détermine en grande partie notre corpulence. Dans l’obésité commune, polygénique, l’héritabilité du poids est de 70% et 5% des obésités sont monogéniques, dues à une mutation d’un seul gène dans la voie leptine-mélanocortine, régulatrice de la satiété. La diffusion des nouvelles technologies de séquençage haut débit (NGS pour Next Generation Sequencing) a permis des avancées considérables sur la connaissance de la maladie et offre une meilleure efficacité que les méthodes classiques par séquençage Sanger ou par puces à ADN, avec une plus grande rapidité de diagnostic génétique et souvent à moindre coût. Lors de mon travail de thèse, nous avons instauré une collaboration entre les services de Pédiatrie et le Centre de Génétique Chromosomique l’Hôpital Saint-Vincent de Paul à Lille d’une part, et le laboratoire UMR 8199 d’autre part afin d’appliquer ces nouvelles techniques de séquençage au diagnostic génétique d’enfants obèses suivis dans le service. Nous avons d’abord étudié 283 enfants obèses ou en surpoids adressés au Centre de Génétique Chromosomique pour bilan étiologique d’un retard de développement psychomoteur. Les premières analyses génétiques (caryotype, CGH array et recherche d’un syndrome de Prader-Willi par analyse du profil de méthylation) étaient normales et le tableau clinique n’était pas expliqué. Nous avons identifié deux nouvelles mutations délétères de SIM1 (c.886A>G/p.R296G et c.925A>G/p.S309G) chez deux patients caucasiens aux phénotypes différents. Ce travail a fait l’objet d’une publication dans le journal « Obesity ».Dans un deuxième temps, nous avons développé un protocole basé sur le NGS pour la détection simultanée des mutations ponctuelles et des anomalies structurales du génome, délétion ou duplications (CNV pour Copy Number Variation). Nous avons vérifié la capacité de notre capture personnalisée à détecter les CNV connus chez 40 patients du Centre de Génétique Chromosomique porteurs de troubles intellectuels. Puis le protocole a été appliqué chez 29 enfants obèses suivis à l’Hôpital Saint-Vincent de Paul permettant chez un certain nombre d’entre eux l’identification d’anomalies génétiques causales en une seule étape et par conséquence une amélioration de leur prise en charge médicale.Lors de mon travail de thèse, nous avons ainsi montré l’intérêt de l’utilisation des nouvelles techniques de séquençage issues du NGS pour améliorer le diagnostic génétique des enfants suspects d’obésité syndromique ou monogénique, première étape indispensable à l’émergence d’une médecine personnalisée dans la prise en charge de ces enfants. / Obesity has become a major public health issue in industrialized countries as well as in developing countries, exposing obeses patients to many cardiovascular disease, metabolic disease, osteoarthritis and cancer, and to an increasing mortality. The current worldwide obesity epidemic has largely been driven by recent changes in our lifestyle (easy access to a hypercaloric food, combined with a reduction of physical activity), however genetic differences have an appreciable role in the observed individual corpulence variation. In polygenic obesity, weight heritability is 70% and 5% of obesities are monogenic, due to a mutation of a single gene in the leptin-melanocortin pathway, regulating satiety. The use of next generation sequencing (NGS) has led to significant advances in disease awareness and provides better efficacy than conventional Sanger sequencing or DNA-chips with more accurate, faster and cheaper genetic diagnosis.During my PhD, we established a collaboration between the Pediatric departments and the Chromosomal Genetics Center at the Hôpital Saint-Vincent de Paul in Lille on the one hand and the laboratory UMR 8199 on the other hand, in order to apply the NGS to the genetic diagnosis of obese children followed in the service. We first studied 283 obese or overweight children referred to the Chromosomal Genetics Center for aetiological assessment of a developmental delay. The first genetic analyzes (karyotype, CGH array and analysis of the methylation profile for a Prader-Willi syndrome) were normal and the clinical phenotype was not explained. We identified two new deleterious mutations of SIM1 (c.886A> G / p.R296G and c.925A> G / p.S309G) in two Caucasian patients with different phenotypes. This work was published in "Obesity".We also developed an NGS-based protocol for the simultaneous detection of punctual mutations and structural anomalies of the genome, deletion or duplication (CNV for Copy Number Variation). We verified the ability of our personalized capture to detect the CNVs known in 40 patients of the Center of Chromosomal Genetics carrying intellectual disorders. The protocol was then applied to 29 obese children from Saint-Vincent de Paul Hospital, enabling a certain number of them to identify causal genetic abnormalities in a single step and, consequently, improving their medical management.In conclusion, during my PhD, we showed the advantage of using the new sequencing technologies derived from the NGS during the genetic diagnosis for children suspected of syndromic or monogenic obesity, this being the first essential step for the emergence of a personalized medicine in the management of childhood obesity
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Intérêts de la psychothérapie à médiation sensorielle dans le cadre de la prise en charge des troubles de la relation et de la communication chez des enfants autistes sévèrement déficitaires / Interests of psychotherapy with sensory mediation for the taking care of relation and communication disturbances from autistic children showing intellectual disabilitiesBellusso, Perrine 26 March 2013 (has links)
Le premier objectif de ce travail de thèse a été de proposer une analyse des modèles théoriques relatifs à l’étiologie du syndrome autistique, avec un focus spécifique sur la place des particularités sensorielles dans la pathologie autistique. Partant de cette étude théorique, nous avons posé l’hypothèse de l’existence d’un lien de causalité entre les dysfonctionnements sensoriels des sujets autistes, et les troubles de la relation et de la communication. Dans ce contexte, nous avons élaboré une approche de psychothérapie à médiation sensorielle, destinée à la prise en charge des troubles de la relation et de la communication chez des enfants autistes sévèrement déficitaires. Nous avons élaboré le cadre et la démarche de cette approche en conjuguant les fondements théoriques et pratiques de différents dispositifs de thérapie à médiation sensorielle existant à l’heure actuelle. Nous avons testé l’intérêt de notre approche dans le cadre d’une recherche appliquée, réalisée en collaboration avec l’IME Le Rosier Blanc (Saverne, 67, France). Nous vous présentons notre dispositif ainsi que les résultats obtenus, selon une double approche, quantitative et qualitative. / The first objective was to offer a definite analysis of the theoretical models relating to the etiology of the autistic syndrom, with a very particular focus on the place of sensory features in the autistic pathology. On the basis of this theoretical study, we’ve made the hypothesis that a link could exist between sensory disorders and relation and communication disabilities in the autistic syndrome.Thus, we’ve conceptualized an approach of psychotherapy with sensory mediation, intended for the taking care of relation and communication disturbances from autistic children showing intellectual disabilities. We’ve developed the framework of this approach by combining the theoretical and practical foundations of several sensory mediated therapies. We’ve evaluated the interest of psychotherapy with sensory mediation, within the framework of an applied research program with the Medico-Educational Institute named “Le Rosier Blanc” (Saverne, 67, France). We present the devices of psychotherapy with sensory mediation, as well as the results (qualitative and quantitative).
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Etudes des mécanismes à l'origine de l'excès de garçons dans la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique / Mechanisms involved in the male excess observed in intellectual disability and autism spectrum disordersQuartier, Angelique 13 January 2017 (has links)
La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre autistique (ASD) sont deux troubles neurodéveloppementaux (NDD) présentant de nombreux chevauchements génétiques et phénotypiques ainsi qu’un biais de sexe important, avec plus de garçons atteints (1,4x plus pour la DI et 4x plus pour l'ASD). Au sein de notre laboratoire, le taux de diagnostic des patients souffrant de DI et/ou d’ASD est significativement plus élevé chez les filles que chez les garçons. De façon surprenante, nous n’avons pas observé de différence significative entre filles et garçons au niveau de la proportion de mutations pathogènes sur le chromosome X (5,3% versus 7,6%), confirmant ainsi que les mutations causales totalement pénétrantes sur ce chromosome ne peuvent pas expliquer la totalité de l’excès de garçons atteints de DI ou d'ASD. Nous avons donc choisi d’étudier une autre des hypothèses, plus environnementale, qui pourrait rendre le cerveau masculin plus susceptible au développement de NDD : le rôle des androgènes au cours du développement du cerveau. J'ai étudié l’effet de ces hormones masculines dans des précurseurs neuronaux humains (hNSCs) et observé que les androgènes augmentent la prolifération des hNSCs et les protègent contre la mort cellulaire en conditions stressantes. J'ai également mis en évidence que les androgènes, via leur récepteur (le récepteur aux androgènes), régulent une centaine de gènes dans les hNSCs avec, parmi eux, un enrichissement en gènes connus pour être différentiellement exprimés chez les individus avec ASD (dont NRCAM et FAM107A). La régulation de ces gènes par les androgènes pendant le développement du cerveau pourrait ainsi participer à la sensibilité accrue du cerveau masculin, exposé à d'autres facteurs génétiques et environnementaux, à développer une NDD. / Intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD) are two common neurodevelopmental disorders (NDD) with many genetic and phenotypic overlaps. Another common feature is the existence of a gender bias, very strong for ASD (4 males for 1 female) and notable for ID (1.4:1). In our team, the diagnostic yield of patients affected by ID with or wihout ASD is significantly higher in girls than in boys. Surprisingly, we did not observe a significant difference between girls and boys in the proportion of pathogenic mutations on the X chromosome (5.3% versus 7.6%), confirming that rare and fully penetrant mutations on this chromosome can not explain the totality this male bias observed in ID and ASD. We have therefore chosen to study another hypothesis, more environmental, which could make the male brain more susceptible to develop NDD: the role of androgens during brain development. I studied the effect of these male hormones in human neuronal precursors (hNSCs) and observed that androgens increase the proliferation of hNSCs and protect them against cell death under stressful conditions. I also showed that androgens, via their receptor (the androgen receptor), regulate a hundred genes in hNSCs with, among them, an enrichment of genes known to be differentially expressed in individuals with ASD (e.g NRCAM and FAM107A). The regulation of these genes by androgens during brain development could thus contribute to the increased sensitivity of the male brain, exposed to other genetic and environmental factors, to develop an NDD.
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Bases moléculaires de la physiopathologie du syndrome de l'X fragile / Understanding the molecular basis of fragile X syndromeTabet, Ricardos 21 November 2013 (has links)
Le syndrome de l’X fragile représente la première cause de déficience intellectuelle héréditaire. Ce syndrome résulte de l’absence de la protéine FMRP. FMRP est proposée réguler, sous contrôles des mGluR-I et d’autres récepteurs, l’expression de protéines importantes pour la plasticité synaptique en se fixant spécifiquement sur leur ARNm et en modulant leur traduction. Des milliers d’ARNm cibles ont déjà été proposées dans la littérature, mais très peu ont pu être validées. Par approche de pontage covalent aux UV et immunoprecipitation (CLIP) couplé à une analyse microarray, nous avons identifié un ARNm comme cible unique de FMRP dans les neurones corticaux. Cet ARNm code pour une kinase contrôlant le niveau de deux seconds messagers lipidiques importants pour le remodelage des épines dendritiques. De plus, nous avons montré que l’activation mGluR-I dépendante de la kinase est absente dans les neurones Fmr1 KO, avec pour conséquence une altération de plusieurs espèces lipidiques du neurone. Ces défauts peuvent expliquer les altérations morphologiques et fonctionnelles des épines dendritiques, cause principale proposée du syndrome de l’X fragile. / Fragile X syndrome is the leading cause of inherited intellectual disability and is due to the absence of the RNA binding protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). FMRP is proposed to bind and regulate synaptic expression of mRNA targets upon mGluR-I activation. Thousands of mRNA targets have already been proposed in the literature, but only a few have been validated leaving unsolved the question of the genes mostly affected by the absence of FMRP in the brain of fragile Xpatients. The main project of the thesis was to identify the mRNAs associated with FMRP in cortical neurons by performing cross-linking immunoprecipitation approach (CLIP). We found that FMRP principally targets one unique mRNA which encodes an important synaptic kinase. This enzyme controls the level of two second lipid messengers important for remodeling of dendritic spines. Consequently, the mGluR-I-dependant activation of the enzyme is lost in absence of FMRP, leading to several lipid species alterations in the neuron. These defects may explain the morphological and functional alterations of dendritic spines, the hallmark of fragile X syndrome.
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L'intervention remédiative en vue de l'insertion professionnelle des déficients intellectuels / The remediative intervention with the aim of the entrance in the profession of mentally challengedDe Oliveira Guimaraes, Adriana 01 December 2015 (has links)
Notre recherche a eu pour objectif d’utiliser la Remédiation Cognitive auprès d’adultes Déficients Intellectuels en vue de leur insertion professionnelle. C'est une étude, avant tout, exploratoire qui se veut contribuer à l'avancement d'une problématique importante pour la psychologie du développement. Notre étude est basée sur nos expériences professionnelles en psychologie et neuropsychologie : nous observons les difficultés cognitives des déficients intellectuels pour accéder au marché du travail et s’y maintenir. Notre échantillon a été défini à partir des critères suivants : déficient intellectuel léger ou modéré d’une tranche d’âges comprise entre 20 et 45 ans, homme ou femme, avec ou sans projet d’insertion professionnelle en milieu ordinaire et sans syndromes ni troubles psychiatriques associés. Nous avons franchi les étapes suivantes avant de mettre en place la remédiation cognitive: 1-application d'un test d'intelligence ; 2- réalisation d’observations « in locus » des compétences individuelles et relationnelles (au pré-test et au post-test) ; 3-évaluation par des épreuves piagétiennes (bilan opératoire au pré-test et au post-test pour situer leur évolution). Enfin, nous avons créé trois ateliers de remédiation cognitive au sein d’un dispositif que nous avons nommé DIR(I) (dispositif de remédiation cognitive individuelle). Pendant ces ateliers, nous avons travaillé par des sollicitations en exploitant le potentiel de chaque sujet en vue d'une insertion professionnelle. Durant chaque séance, nous avons créé des situations nouvelles pour que les déficients intellectuels découvrent des stratégies afin de résoudre les problèmes rencontrés. Les résultats obtenus nous ont permis de constater que non seulement, la remédiation cognitive est un moyen de solliciter le potentiel intellectuel des déficients intellectuels pour leur permettre d'élaborer des conduites systématiques, transposables et généralisables à d’autres situations mais elle permet également l’évolution de leurs compétences individuelles. La remédiation cognitive au travers des sollicitations s’est avérée être une méthode utile dans la préparation des déficients intellectuels en vue de leur insertion professionnelle. / Our research has had as its main goal to use the Cognitive Remediation Therapy to help Intellectually Disabled Adults to assume their professional lives. Above all, it is an exploring research, aiming to contribute to the advancement of developmental psychology. Our research is based on our professional experience, both in psychology and neuropsychology: we observe the cognitive deficiencies of the intellectually disabled to enter the working market and there remain. Our sample has been defined following these criterias: lightly or moderate intellectually disabled person between 20 and 45 years old, male or female, with or without insertion project in an ordinary environment and without syndromes or psychiatric troubles associated. We have gone through the following steps before using the Cognitive Remediation Therapy: 1-use of an Intelligence Test; 2- observation in locus of the individual and relational abilities (in pre-test and in post-test) 3- Piaget’s tools evaluation (operating balance sheet in the pre-test and in the post-test to place their evolution). Finally, we have created three different Cognitive Remediation Therapy workshops in the middle of a division we have named DIR (I) (Individual Cognitive Remediation Device). Through all these workshops, we have solicited the highest potential of each individual, aiming a professional insertion. On each session, we have created new situations to help the intellectually disabled discover new strategies to solve different problems. The results we have obtained have proved that not only the Cognitive Remediation Therapy is a meaning to profit on the intellectual potential of the intellectually disabled, to allow them to elaborate systematic conduits, transposable and generalized towards other situations, but it also allows the evolution of their individual competences. The Cognitive Remediation Therapy, through solicitations, has proved to be a meaningful method in the preparation of the intellectually disabled for the professional life.
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Frère ou sœur d’un enfant différent, et moi alors ? : impact de la déficience intellectuelle d’un enfant sur le vécu des fratries et sur la famille / Brother or Sister of a Disabled Child, What About Me ? : The Impact of a Child's Intellectual Disability on the Experiences of Siblings and FamiliesGriot, Marion 25 April 2012 (has links)
Cette recherche ancrée principalement sur une approche systémique, propose d’évaluer l’impact de la déficience intellectuelle d’un enfant sur son environnement familial et en particulier sur ses frères et sœurs. Le handicap d’un enfant ne touche pas uniquement celui qui en est atteint, mais constitue une information signifiante pour le système familial qui va modifier ses interactions en fonction d’elle. Nous nous intéressons, dans cette étude, au vécu subjectif des frères et sœurs, âgés entre 6 et 12 ans, d’enfants porteurs de déficience intellectuelle. Nous avons réalisé une étude comparative entre un groupe expérimental composé de 27 familles et 34 frères et sœurs confrontés à la déficience intellectuelle et un groupe témoin composé de 19 familles et de 24 frères et sœurs sur la nature de la relation fraternelle (proximité, conflits, rivalité), la fonctionnalité de la typologie familiale (« équilibrée », « moyennement équilibrée » ou « extrême »), le sentiment d’intégration sociale (en famille, dans les collectivités et parmi les pairs) et le degré de dépression. La variable indépendante est la présence ou non d’un enfant porteur d’une déficience intellectuelle dans la famille. Nous souhaitons ainsi montrer l’impact de la présence d’un enfant porteur d’une déficience intellectuelle dans la famille. Nous avons également procédé à une étude corrélationnelle entre les variables retenues (nature de la relation fraternelle, fonctionnalité de la typologie familiale, sentiment d’intégration sociale et degré de dépression) afin d’identifier les facteurs de risques et de protection pour ces fratries. Les résultats obtenus indiquent que peu de différences existent entre ces familles sur les variables retenues. Seules deux modalités de la relation fraternelle sont significativement différentes entre les deux groupes. Les frères et sœurs d’enfants atteints de déficience intellectuelle évaluent leurs relations comme moins proches et également moins conflictuelles avec l’enfant déficient intellectuel .D’autre part, l’étude corrélationnelle montre que la typologie familiale et la proximité fraternelle ne sont corrélées à aucune autre variable. Le sentiment d’intégration sociale dans les trois domaines de la collectivité, de la famille et des pairs est, quant à lui, corrélé négativement, pour les deux groupes, à la rivalité dans la relation fraternelle ainsi qu’au degré de dépression. Une corrélation positive significative est établie uniquement pour le groupe témoin entre le degré de dépression et les conflits dans la fratrie. Ainsi, l’étude comparative permet de montrer que les fratries et les familles confrontées à la déficience intellectuelle ne sont pas différentes des autres sauf sur la nature de la relation fraternelle. D’autre part, le modèle explicatif établi par l’étude corrélationnelle permet d’identifier l’importance de la rivalité fraternelle et du sentiment d’intégration sociale pour le bien-être des frères et sœurs. Enfin, ces constats permettent de contribuer à une réflexion sur les applications cliniques de cette recherche. / The present study, predominantly using a family systems approach, aimed to estimate the impact of a child's intellectual disability on the family environment, and specifically on brothers and sisters. A child's disability does not simply affect himself, but is also a significant factor for the family system, where interactions will be altered in response to this information.This study explored the subjective experience of brothers and sisters, aged between 6 and 12 years old, of intellectually disabled children.A comparative study was conducted of an experimental group made up of 27 families and 34 brothers and sisters faced with the intellectual disability of a sibling, and a control group made up of 19 families and 24 brothers and sisters, on the kind of sibling relationships (closeness, conflict, rivalry), typology of family functioning, (« balanced », « moderate » or « extreme »), feeling of social integration (in the family, in the community and within peer groups) and degree of depression. The independant variable was the presence or absence of an intellectually disabled child in the family. This study, therefore, sought to illustrate the impact of having a intellectually disabled child in the family. A correlational study was conjointly carried out on the different variables (kind of sibling relationships, typology of family functioning, feeling of social integration, degree of depression) in order to pinpoint risk and protection factors for siblings. Results indicated little difference between the families on these variables. Only two kinds of sibling relationships were significantly different in the two groups. Brothers and sisters of intellectually disabled children evaluated their relationships as being less close and also less conflictual with their intellectually disabled sibling. Furthermore, the correlational study also showed that family typology and sibling closeness were not correlated with any other variable. As for children's feeling of social integration for the three areas of community, family and peers, this was found to be negatively correlated for both groups with rivalry in sibling relationships as well as with the degree of depression. A significant positive correlation was established only for the control group, between the degree of depression and sibling conflicts. Thus, the comparative study illustrates that siblings and families faced with the intellectual disability of a child are no different from others except for the kind of sibling relationships. Furthermore the explicative model established by the correlational study illustrates the importance of sibling rivalry and of the feeling of social integration for the psychological well-being of brothers and sisters. These findings help to generate further discussion of the clinical applications of this research.
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Etude par puce à ADN d'une cohorte de 185 patients libanais atteints de déficience intellectuelle inexpliquée / Chromosomal microarray analysis of a cohort of 185 Lebanese patients with unexplained intellectual disabilityChoucair Alam, Nancy 10 December 2013 (has links)
La déficience intellectuelle (DI) est une affection fréquente à causes multiples et souvent inconnues. Durant les 30 dernières années, l’examen utilisé pour l’exploration des anomalies chromosomiques chez des patients libanais présentant une DI était le caryotype standard. Le but de ce projet de thèse était d'appliquer pour la 1ère fois au Liban les technologies d'hybridation sur puces à ADN dans la recherche de nouveaux microremaniements (CNV) impliquant des gènes susceptibles d'engendrer une DI.Ainsi, les ADNs de 99 contrôles et de 185 patients libanais présentant une DI inexpliquée ont été hybridés sur des puces à ADN. Nous avons, par la suite, classé les CNVs identifiés en groupes selon leur transmission, leur contenu en gènes et leur localisation.Nous avons identifié 29 CNVs pathogènes associés à des syndromes ou gènes morbides responsables du phénotype recherché et 90 variants de signification inconnue dont 25 ont été investigués. On a retrouvé 18 de ces derniers comme probablement bénins, 5 comme probablement pathogènes, et 2 à investiguer puisqu'ils sont rapportés comme pathogènes dans la littérature mais hérités d’un parent sain dans l’étude. Nous avons élaboré 4 cas des CNVs pathogènes, 3 des CNVs probablement pathogènes qui sont des microdélétions à l'état homozygote chez des sujets issus de mariages consanguins; et les 2 CNVs à investiguer.Finalement, nous avons discuté les avantages de cette technique permettant l'identification chez 8% des patients ayant une DI inexpliquée, des microremaniements non identifiables par caryotype standard. Cependant nous avons aussi souligné la complexité, les limites et certaines incertitudes d’interprétation des résultats. / Chromosomal imbalances are the most frequent cause of intellectual disability (ID). In Lebanon, during the past 30 years, screening of these imbalances was done using standard karyotyping. However, the resolution of this test was insufficient to detect submicroscopic chromosomal imbalances (CNV). The aim of this thesis was to apply, for the first time in Lebanon, advanced techniques like the chromosomal microarray analysis (CMA), capable of detecting CNVs. Therefore, we screened the DNAs of 185 Lebanese subjects having unexplained ID and those of 99 healthy controls.CNVs identified were classified into groups upon their inheritance status, gene/microRNA content, and their localization.We identified 29 pathogenic CNVs associated to known syndromes or to morbid genes responsible for the patient's phenotype. We also found 90 variants of unknown significance of which 25 were investigated. 18 of the latter were likely benign, 5 were considered as probably pathogenic, and 2 needed future investigations to be classified, as they were considered as pathogenic in the literature but were inherited from a normal parent in this study.We discussed interesting cases by developing 4 pathogenic CNVs, 3 probably pathogenic that were homozygous microdeletions found in patients issued from consanguineous parents, and the 2 CNVs that required further investigations.Finally, we discussed the advantage of this CMA technique that lead to the identification of microimbalances unseen by a standard karyotype in 8% (14/174) of the patients with unexplained ID. Moreover, we mentioned the complexity, limitation and difficulty of interpretation of some results.
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Neurobiologie des troubles cognitifs des modèles murins de la myopathie de Duchenne / Neurobiology of cognitive deficits in murine models of Duchenne muscular dystrophyChaussenot, Rémi 09 June 2017 (has links)
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neuromusculaire dû à des mutations dans le gène dmd qui conduisent à la perte d’expression des dystrophines, protéines normalement exprimée dans différents tissus y compris le cerveau. Le profil cognitif des patients est hétérogène et la présence d’une déficience intellectuelle dépend de la position des mutations dans le gène. Cette variabilité s’explique par la complexité du gène dmd qui comprend plusieurs promoteurs internes permettant l’expression cérébrale de plusieurs dystrophines de tailles différentes. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux dystrophines : la dystrophine complète (Dp427), normalement exprimée dans le muscle et le cerveau et absente chez tous les patients DMD, et la forme la plus courte de dystrophine, la Dp71, produit cérébral majeur du gène dmd absente dans un sous-groupe de patients. Ces deux dystrophines ont des fonctions cellulaires différentes : La Dp427, normalement exprimée dans les synapses inhibitrices en interaction avec les récepteurs du GABA, joue un rôle dans la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. Sa perte conduit à des déficits cognitifs modérés. La Dp71, majoritairement exprimée dans les astrocytes périvasculaires, contribue à l’ancrage de canaux ioniques impliqués dans l’homéostasie cérébrale et joue aussi un rôle dans la synapse glutamatergique. La perte de Dp71 aggrave fortement les déficits associés à la perte de Dp427 chez les patients et conduit à une déficience intellectuelle sévère. Les relations génotypes-phénotypes restent à préciser et on suppose qu’au-delà de la sévérité des déficits, la nature même des altérations cognitives, ainsi que que la présence de troubles sensoriels, cognitifs, exécutifs et neuropsychiatriques, dépendent des formes de dystrophines touchées. Pour étudier le rôle de ces deux dystrophines, nous avons utilisé deux modèles murins : la souris mdx uniquement déficiente en Dp427, et la souris Dp71-null uniquement déficiente en Dp71. Une étude comportementale à large spectre nous a permis de mieux caractériser le phénotype associé à la perte de Dp427 et de Dp71, en précisant l’intégrité de la perception et du traitement des stimuli sensoriels auditifs, des réponses émotionnelles et de la réactivité au stress, des performances d’apprentissage, ainsi que de certaines composantes des fonctions exécutives, comme la mémoire de travail spatiale et la flexibilité comportementale. Ce travail a été complété par des études collaboratives visant à caractériser le rôle de la Dp71 dans la plasticité corticale et à développer une approche de thérapie génique pour restaurer la fonction de la Dp427 chez la souris mdx. Nous montrons que la perte de Dp427 perturbe les fonctions GABAergiques, les réponses émotionnelles induites par un stress ainsi que la mémoire émotionnelle et la mémoire à long terme, sans altération majeure des fonctions sensorielles et exécutives. Nous montrons aussi qu’une thérapie génique basée sur des injections systémiques d’oligonucléotides antisens, porteurs de chimies spécifiques et passant la barrière hémato-encéphalique, est capable de restaurer une Dp427 fonctionnelle par la technique du saut d’exon et de compenser les altérations émotionnelles des souris mdx. La perte de Dp71 a un impact différent : Elle altère la balance excitation/inhibition et la plasticité synaptique corticale et perturbe l’apprentissage, la flexibilité comportementale et la mémoire de travail dans des tâches d’apprentissage spatial. Notre étude de ces modèles murins a donc permis de clarifier les relations génotype-phénotype et les bases neurobiologiques de cette maladie, et d’identifier des phénotypes utiles pour valider l’efficacité de traitements ciblant le cerveau dans des études précliniques. / Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular syndrome caused by mutations in the dmd gene, leading to the loss of dystrophin proteins, which are normally expressed in various tissues including the brain. Patients exhibit heterogenous cognitive profiles and the presence of intellectual disability depends on the location of the mutation within the gene. This variability can be explained by the complexity of the dmd gene, which includes several internal promoters leading to the cerebral expression of several dystrophins of different sizes. In this thesis work, we focused on two dystrophins : the full-length dystrophin (Dp427) normally expressed in muscle and brain and lost by all DMD patients, and the shortest dystrophin, Dp71, major cerebral product of the dmd gene that is absent in a subgroup of patients. These two dystrophins have distinct cellular functions : Dp427, normally interacting with GABA receptors in inhibitory synapses, plays a role in synaptic plasticity, learning and memory. Its loss leads to mild cognitive deficits. Dp71, mostly expressed in perivascular astrocytes, contributes to the anchoring of ionic channels involved in brain homeostasis and also plays a role in glutamatergic synapses. Dp71 loss strongly aggravate the deficits associated with the loss of Dp427 in patients and lead to severe intellectual disability. Genotype-phenotype relationships need be further specified and it is assumed that beyond deficits severity, the actual nature of cognitive alterations, as well as the presence of sensorial, cognitive, executive and neuropsychiatric disturbances, depend on the specific forms of dystrophin affected by mutations. To study the role of these two dystrophins, we used two mouse models : the mdx mouse that only lacks Dp427, and the Dp71-null mouse that only lacks Dp71. A extensive behavioral study allowed us to better characterize the phenotype associated with the loss of Dp427 and Dp71, detailing integrity of perception and processing of auditory sensory stimuli, of emotional responses and stress reactivity, of learning performance, and of components of executive functions, such like spatial working memory and behavioral flexibility. The work has been completed by collaborative studies aimed at characterizing the role of Dp71 in cortical plasticity and at developing gene therapy approaches to rescue Dp427 function in the mdx mouse. We demonstrate that Dp427 loss perturbs GABAergic functions, stress-induced emotional responses, as well as emotional and long-term memories, without major alterations of sensory and executive functions. We also show that a gene therapy based on systemic injections of antisens oligonucleotides holding specific chemistries and crossing the blood-brain barrier enables Dp427 functional rescue by exon-skipping strategy and alleviates emotional disturbances in mdx mice. The loss of Dp71 has a distinct impact : It alters cortical excitation/inhibition balance and plasticity and disrupt learning, behavioral flexibility and working memory in spatial learning tasks. Our study of these mouse models therefore enabled to clarify the genotype-phenotype relationships and neurobiological bases of this disease, and identified valuable phenotypes to validate treatment efficacy in future brain-targeting preclinical studies.
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L'automaticité du traitement de l'information chez des adultes retardés mentalementVigneau, François. 02 December 2021 (has links)
L'automatisation du traitement de l'information a été étudiée dans une perspective psychométrique auprès de personnes présentant un retard mental. Une première étude expérimentale a permis d'assurer les qualités psychométriques d'un instrument de mesure de l'automaticité telle que conceptualisée par R. Sternberg : le Test d'automaticité. Des tâches tirées de cet instrument ont par la suite été incluses dans un programme d'entraînement visant à observer l'automatisation du traitement de l'information nécessaire à la réalisation de ces tâches. Cet entraînement a permis de montrer que les retardés mentaux pouvaient abaisser dans des proportions importantes leurs temps de réponse à des tâches simples grâce à l'exercice répété. Les résultats ont aussi révélé une automatisation du traitement de l'information au sein du groupe expérimental pour deux des trois tâches utilisées. Cette différence inter-tâches mène à penser que des processus de traitement de l'information, en plus des processus moteurs, ont été modifiés qualitativement. Le maintien de ces gains à long terme ainsi que leur généralisation à d'autres tâches ont été explorés.
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