Submitted by Cristhiane Guerra (cristhiane.guerra@gmail.com) on 2017-02-03T14:26:05Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1920368 bytes, checksum: a0cab7d082218cd820a2d1c4f4b184f7 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-03T14:26:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1920368 bytes, checksum: a0cab7d082218cd820a2d1c4f4b184f7 (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Cancer is a major public health problem worldwide and is considered a group of diseases characterized by uncontrolled growth and multiplication of abnormal cells that can invade various tissues. Treatment has been benefited from research that seek to reduce toxicity and increase the effectiveness of different anticancer drugs. Acridine derivatives have a number of proven biological activities, and amsacrine, an antineoplastic used for the treatment of leukemias and lymphomas, is the main representative of the group. This study aimed to evaluate the toxicity and antitumor activity of acridine- derived N’-(2-chloro-6-methoxy-acridin-9-yl)-2-cyano-3-(4-dimethylaminophenyl)-acrilohydrazide (ACS-AZ10). In the assessment of cytotoxicity in mouse erythrocytes it was observed that ACS-AZ10 did not cause hemolysis at the concentrations tested (up to 1250 μg / ml), suggesting low toxicity in erythrocytes. After acute administration of ACS-AZ10 (2000 mg / kg) in mice intraperitoneally (ip), characteristic effects of changes in the central nervous system among them, writhing and abduction of the legs of the rear train, were observed. The estimated LD50 (dose that produces death in 50% of experimental animals) was around 2500 mg / kg. The ACS-AZ10 (15 or 30 mg / kg), after a nine days treatment (ip) showed significant antitumor activity in vivo in Ehrlich ascites carcinoma model (EAC), considering the volume parameters, mass, viability and total cell count. Treatment at the dose 7.5 mg/kg induced an increase in sub-G1 peak, with a consequent reduction in the percentage of cells in G0/G1 and S phases of cell cycle, suggesting death by apoptosis. However, treatment with 15 mg/kg induced cell cycle arrest in G2/M phase and a reduction of the fraction G0/G1 and S, suggesting a pre-mitotic blockade. The treatment with different doses of ACS-AZ10 significantly reduced the angiogenic capacity of the EAC, thus it can be inferred that the ACS-AZ10´s antitumor mechanism of action involves, at least in part, an anti-angiogenic effect. The toxicological analysis indicated that after nine days of treatment with ACS-AZ10, low haematological and biochemical toxicity were observed. Histopathological analysis indicated liver damage following treatment with ACS-AZ10, however, the damage was considered mild and reversible. ACS-AZ10 induced no increase in the quantity of micronucleated erythrocyte in micronucleus test, indicating the absence of genotoxic under the conditions evaluated. Therefore, it is possible to infer that the ACS-AZ10 has potent antitumor activity in vivo with low toxicity. / O câncer é um importante problema de saúde pública em nível mundial, sendo considerado um grupo de doenças caracterizadas pelo crescimento descontrolado e multiplicação de células modificadas que podem invadir diversos tecidos. Seu tratamento tem se beneficiado das pesquisas que buscam reduzir a toxicidade e aumentar a eficácia de diferentes fármacos antineoplásicos. Os derivados da acridina possuem diversas atividades biológicas comprovadas, sendo a amsacrina, um antineoplásico usado para o tratamento de leucemias e linfomas, o principal representante do grupo. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a toxicidade e atividade antitumoral do derivado acridínico N’-(2-cloro-6-metoxi-acridin-9-yl)-2-ciano-3-(4-dimetilaminofenil)-acrilohidrazida (ACS-AZ10). Na avaliação da citotoxicidade em eritrócitos de camundongos foi possível observar que o ACS-AZ10 em concentração de até 1250 g/mL não causou dano direto a membrana de eritrócitos de camundongos, sugerindo atividade intracelular em hemácias. Após administração aguda do ACS-AZ10 (2000 mg/kg) em camundongos por via intraperitoneal (i.p.), foram observados efeitos característicos de alterações no Sistema Nervoso Central dentre estes, contorções abdominais e abdução das patas do trem posterior. O valor estimado da DL50 (dose que produz morte de 50% dos animais experimentais) foi em torno de 2500 mg/kg. O ACS-AZ10 (15 ou 30 mg/kg), após nove dias de tratamento (i.p.), mostrou significante atividade antitumoral in vivo em modelo de Carcinoma Ascítico de Ehrlich (CAE), considerando os parâmetros volume, massa, viabilidade e total celular. O tratamento na dose 7,5 mg/kg induziu um aumento do pico sub-G1, com consequente redução da percentagem de células nas fases G0/G1 e S do ciclo celular, o que sugere morte por apoptose. No entanto, o tratamento com a dose de 15 mg/kg induziu parada do ciclo celular na fase G2/M e diminuição da fração G0/G1 e S, o que sugere um bloqueio pré-mitótico. O tratamento com as diferentes doses de ACS-AZ10 diminuiu significativamente a capacidade angiogênica do CAE, desta forma, pode-se inferir que o mecanismo de ação antitumoral do ACS-AZ10 envolve, pelo menos parcialmente, um efeito antiangiogênico. As análises toxicológicas indicaram que, após nove dias de tratamento com ACS-AZ10 foi observada baixa toxicidade hematológica e bioquímica. A análise histopatológica indicou danos hepáticos após o tratamento com ACS-AZ10, entretanto, os danos foram considerados leves e reversíveis. O ACS-AZ10 não induziu aumento na quantidade de eritrócitos micronucleados no ensaio do micronúcleo, o que indica ausência de genotoxicidade, nas condições avaliadas. Portanto, é possível inferir que o ACS-AZ10 apresenta potente atividade antitumoral in vivo com baixa toxicidade.

Orientadores: João Ernesto de Carvalho, Mary Ann Foglio / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-16T06:52:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Longato_GiovannaBarbarini_M.pdf: 3207604 bytes, checksum: 101ab74753d736c58751655cdb930feb (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O câncer é um conjunto de doenças que atinge milhões de pessoas, sendo a segunda causa de morte da população mundial. Caracteriza-se pelo desenvolvimento de células instáveis que passam a não responder aos estímulos internos e externos que controlam a proliferação, diferenciação e morte celular. Apesar da grande quantidade de estudos relacionados ao gênero Piper e suas espécies, não há descrição sobre a atividade antiproliferativa in vitro e antitumoral in vivo da espécie P. regnellii (Miq.) C. DC. var. regnellii. O presente estudo avaliou a atividade antiproliferativa in vitro desta espécie, coletada em três épocas diferentes: junho e outubro de 2008 e fevereiro de 2009. Dentre as coletas realizadas, o extrato bruto diclorometânico de junho e suas frações de média polaridade apresentaram atividade citotóxica in vitro com boa correlação entre concentração e efeito e também seletividade para as linhagens hormônio-dependentes de ovário (OVCAR-3) e mama (MCF7), bem como para as linhagens de melanoma (UACC- 62) e próstata (PC-3). De acordo com os nossos estudos, uma das substâncias responsáveis por esta atividade é uma neolignana denominada eupomatenóide-5. Os efeitos observados in vitro pela fração rica em lignanas foram comprovados em modelo in vivo de tumor sólido de Ehrlich. Além disso, o extrato bruto diclorometânico de P. regnellii reduziu o edema de pata produzido por carragenina sugerindo uma correlação entre câncer e inflamação. Este é o primeiro trabalho que relata o efeito antiproliferativo e antiinflamatório de P. regnellii e os resultados obtidos incentivam a continuação dos estudos visando a elucidação do mecanismo de ação e identificando outros princípios ativos que, em sinergismo com o composto eupomatenóide-5, potencializem a atividade de P. regnellii. / Abstract: Cancer is a pool of many diseases diagnosed in thousands of people all over the world and represents the second major cause of death worldwide. The loss of normal cell growth control is the main event in the development of cancer and includes specific steps known as cell proliferation, differentiation and apoptosis. Despite numerous studies related to Piper genus, there is no description of any antiproliferative (in vitro) or antitumoral activity (in vivo) of Piper regnellii (Miq.) C. DC. var. regnellii. The present study evaluated the antiproliferative activity of this species, collected in three different periods: June and October, 2008 and February 2009. Among the plants evaluated, the medium polarity fractions obtained from the dichloromethanic crude extract of the plants collected in June presented concentration-effect correlation and also selectivity towards hormonedependent ovary (OVCAR-3) and breast (MCF7) cell lines, as well as melanoma (UACC- 62) and prostate (PC-3). According to our studies, one of the compounds responsible for this activity is classified as eupomatenoid-5, that is a neolignan. Effects observed in vitro for the lignans enriched fractions were confirmed through the Ehrlich solid tumor model in mice. In addition, preliminary results with dichloromethane crude extract of P. regnellii in anti-inflammatory experimental model of paw edema induced by carrageenan suggest the connection between cancer and inflammation. The present study represents the first report of both antiproliferative and anti-inflammatory promising activities of this species indicating the benefits of further studies in the search of more purified compounds and active principles that in synergism with eupomatenoid-5 can potentiate anticancer activity's result, as well as their mechanisms of action. / Mestrado / Biologia Celular / Mestre em Biologia Celular e Estrutural

Submitted by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-04-22T16:40:18Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Hellen Karine Paes Porto - 2012.pdf: 3126397 bytes, checksum: db30e536f55c8163ffbd3cd680c86ca9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Matias (lua_matias@yahoo.com.br) on 2015-04-22T16:44:43Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Hellen Karine Paes Porto - 2012.pdf: 3126397 bytes, checksum: db30e536f55c8163ffbd3cd680c86ca9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-22T16:44:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Hellen Karine Paes Porto - 2012.pdf: 3126397 bytes, checksum: db30e536f55c8163ffbd3cd680c86ca9 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2012-02-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / It is well known that metal complexes have been used as therapeutic agents since ancient times. However, with the success of cisplatin development as an antitumor agent in 1960inorganic drugs come to mainstream again. Despite the success of platinum compounds, serious problems are encountered when administering these drugs, such as nephrotoxicity, neurotoxicity and acquired resistance. In face of these problems other chemotherapeutic agents, less toxic to the organism and more efficient, become necessary. Several studies have been shown that ruthenium compounds present high selectivity for tumor cells and low systemic toxicity when compared to platinum (II) compounds. The present study evaluate antimor activity of two new ruthenium(II) compounds associated with amino acids, alanine and tryptophan. Ruthenium(II) compound were tested against B16-F10 and Ehrlich tumor cell lines and L-929 basal line using MTT assay, at different concentrations (0.2 - 200 mM) for 48 hours of treatment. Cell cycle analysis and apoptosis induction analyses by flow citometry and comet assay for DNA damage were also performed The IC50 values were estimated as 16.17 mM (RuAla) and 7.75 mM (RuTrp). The compound RuAla proved to be specific for the B16-F10 tumor cell line and showed a significant ability to change cell cycling profiles, arresting cells inG0/G1 phase, and also inducing cell death by apoptosis within 48 hours of treatment. The compound RuTrp showed high cytotoxic potential against Ehrlich tumor, interfering cell cycle kinetics,causing cell cycle arrest in G0/G1 phase and inducing cell death by apoptosis. Comet assay presented damage to genetic material only when cells were trated with high concentrations of RuTrp. , RuAla and RuTrp presented relevant cytotoxic activities towards tumor lineages tested in vitro. Thus, more specific tests are needed to elucidate the mechanism of action of these promising The ruthenium(II) compounds. / Sabe-se que complexos metálicos têm sido usados como agentes terapêuticos desde a antiguidade. No entanto, o reaparecimento de drogas inorgânicas iniciou-se em 1960 com o desenvolvimento e o sucesso da cisplatina como agente antitumoral. Apesar do sucesso dos compostos de platina, sérios problemas são enfrentados durante a administração dessas drogas, como nefro e neurotoxicidade e resistência. Em vista dos problemas relacionados com o tratamento a base de platina, outros quimioterápicos que sejam menos tóxicos ao organismo e mais eficientes tornam-se necessários. O estudo da atividade antitumoral se destaca com os complexos de rutênio, os quais têm demonstrado alta seletividade para células tumorais e baixa toxicidade sistêmica, quando comparados aos compostos de platina (II). O presente estudo teve como objetivo avaliar dois novos compostos de Rutênio (II), associados a aminoácidos, Alanina e Triptofano, com potencial antitumoral. No ensaio de citotoxicidade, os dois complexos de Rutênio foram avaliados frente a duas linhagens tumorais (B16-F10, Tumor de Ehrlich) e uma linhagem basal (L-929) através do teste de MTT, em diferentes concentrações dos compostos (0,2 – 200 μM) por 48 horas de tratamento. Foram realizados também análises de ciclo celular, ensaio cometa e teste Anexina V para avaliação do mecanismo de morte. Análise estatística para comparação entre os grupos tratados e controle foi utilizado Anova segundo um único critério e pós-teste Dunnet’s (software GraphPad Prism V4). Os valores de IC50 estimados foram 16,17μM (RuAla) e 7,75μM (RuTrp). O composto RuAla mostrou-se específico para a linhagem B16-F10 e apresentou capacidade de alterar o ciclo celular das células, parando a ciclagem em fase G0/G1, e também demonstrou induzir morte celular por apoptose em 48 horas de tratamento. O composto RuTrp apresentou alto potencial citotóxico frente ao Tumor de Ehrlich, interferiu na cinética do ciclo celular, parando o ciclo celular em fase G0/G1. O RuTrp também induziu morte celular por apoptose, entretanto somente apresentou dano ao material genético em altas concentrações. Todavia, teste mais específicos são necessários para a elucidação do mecanismo de ação desses dois novos composto a base de Rutênio (II) com promissores resultados anti-câncer.

Orientador: João Ernesto de Carvalho / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-25T17:18:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Zafred_RafaelRosolenTeixeira_M.pdf: 2402931 bytes, checksum: 1695b8ad500015e973737d3b719cde53 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Astronium fraxinifolium Schott., conhecido popularmente como "Gonçalo Alves", é uma espécie vegetal característica de regiões tropicais e tem sua distribuição no Cerrado Brasileiro, possui o caule e as folhas ricos em substâncias tânicas. Relatados populares indicam a utilização de A. fraxinifolium no tratamento de diarreias, disenterias, anti-séptico, anti-microbiano, antihemorrágico, cicatrizante, anti-inflamatório e antiulcerogênico. Devido o uso popular e a insuficiência de dados na literatura, este trabalho teve por objetivo avaliar as potenciais atividades farmacológicas desta espécie em modelos experimentais in vitro (atividade antiproliferativa em cultura de células) e in vivo (toxicidade aguda, modelos de nocicepção, inflamação e tumor sólido murino) O material vegetal (cascas do caule e folhas) obtido das coletas foram secos e triturados, o pó obtido foi utilizado para obtenção dos extratos por maceração mecânica e sistema Soxhlet. Estes foram avaliados conforme seu rendimento e demonstraram a presença de taninos hidrolisáveis, como compostos majoritários, e flavonoides. No teste realizado em cultura de células tumorais e não tumorais de diferentes origens os extratos apresentaram, em sua maioria, uma ação citostática na maior concentração testada (250µg/mL). Por outro lado, nos testes relacionados com atividade antinociceptiva extrato bruto das folhas demonstrou atividade nas doses de 100 e 200mg/Kg no modelo da formalina em ambas as fases. Nos modelos inflamatórios (úlcera induzida por indometacina, edema de pata induzido por carragenina e edema de orelha induzido por óleo de cróton) as doses de 100 e 200mg/Kg, no modelo de edema de pata induzido por carragenina, e as doses de 150 e 300mg/Kg, no modelo de edema de orelha induzido por óleo de cróton, demonstraram atividade anti-inflamatória. Considerando que aproximadamente 25% dos tumores estão relacionados com inflamações crônicas, o extrato das folhas de A. fraxinifolium foi avaliado no modelo experimental do tumor sólido de Ehrlich no flanco, demonstrando inibição do crescimento tumoral na dose de 100mg/Kg. Sendo assim, os resultados experimentais sugerem que a espécie A. fraxinifolium possui atividade antiinflamatória dos componentes do extrato bruto, corroborando com sua utilização popular. Além de promover inibição do crescimento tumoral indicando que os componentes do extrato podem atuar em outros processos além do inflamatório. Porém, outros estudos necessitam ser realizados para identificar a classe de compostos que promoveram as atividades farmacológicas da espécie / Abstract: Astronium fraxinifolium Schott., popularly known as "Gonçalo Alves", is a species characteristic of tropical regions with their distribution in the Brazilian Cerrado, has stems and leaves rich in tannic substances. Reported the use of folk medicinal indicate A. fraxinifolium in the treatment of diarrhea, dysentery, antiseptic, anti-microbial, antihaemorrhagic, wound healing, anti-inflammatory and antiulcerogenic. Due to popular use and insufficient data in the literature, this study aimed to evaluate potential pharmacological activities of this species in vitro experimental models (antiproliferative activity in cell culture) and in vivo (acute toxicity models of nociception, inflammation and tumor solid murine) The plant material (stems and leaves) samples were obtained from dried and crushed, the powder obtained was used to obtain the extracts, mechanical maceration and soxhlet system. These were evaluated according to their yield and showed the presence of hydrolyzable tannins, as main compounds, and flavonoids. Testing conducted on cultured tumor and non-tumor cells of different origins, the extracts showed mostly a cytostatic action at the highest concentration tested (250?g/mL). Moreover, in tests related antinociceptive crude extract of the leaves showed activity at doses of 100 and 200mg/Kg in the formalin model in both phases. In inflammatory models (indomethacin-induced ulcer, paw edema induced by carrageenan and ear edema induced by croton oil) doses of 100 and 200mg/Kg in paw edema induced by carrageenan model, and the doses of 150 and 300mg/kg, in the ear edema induced by croton oil model, demonstrated anti-inflammatory activity. Considering that approximately 25% of tumors are associated with chronic inflammation, the extract of A. fraxinifolium was assessed in the experimental model of Ehrlich solid tumor in the flank, demonstrating inhibition of tumor growth at a dose of 100mg/kg. Thus, experimental results suggest that the species A. fraxinifolium has anti-inflammatory component of the crude extract activity, confirming its popular use. In addition to promoting tumor growth inhibition indicating that extract components can act in addition to other inflammatory processes. However, other studies should be performed to identify the class of compounds that promoted the pharmacological activity of the species / Mestrado / Fármacos, Medicamentos e Insumos para Saúde / Mestre em Biociências e Tecnologia de Produtos Bioativos

Orientador: Mary Luci de Souza Queiroz / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T00:13:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Calgarotto_AndranaKarla_D.pdf: 1646916 bytes, checksum: ca2ab5d61b64cf7aa060ac3c410f1029 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Neste trabalho avaliamos os efeitos de compostos derivados do nitroestireno, NTS1 e NTS2, sobre a resposta imunohematopoética de camundongos normais e portadores do tumor ascítico de Ehrlich (TAE). O estudo dos mecanismos envolvidos no tratamento de camundongos com NTS1 e NTS2 frente às alterações induzidas pelo TAE mostra efeitos imunológicos distintos dos dois compostos. O composto NTS1 induziu aumentos significativos na atividade de células NK, na proliferação de células mononucleares esplênicas e na produção de citocinas com padrão Th1 (IL-2 e IFN-?) liberadas por células mononucleares do baço. Em contrapartida, a atividade de NTS2 esteve relacionada com ativação macrofágica. Nossos resultados demonstram que o tratamento com NTS2 promove aumento significativo nos níveis de TNF-a e IL-1 no sobrenadante da cultura de macrófagos peritoneais. Outro efeito importante de NTS2 sobre macrófagos peritoneais foi o estímulo na produção de NO2-. Além dos parâmetros imunológicos citados, avaliamos, os efeitos de NTS1 e NTS2 sobre o crescimento e diferenciação de precursores hematopoéticos. Tanto NTS1 como NTS2 foram capazes de reverter a mielossupressão provocada pela evolução do tumor, além de aumentar a atividade estimuladora de colônias (CSA) no soro de camundongos Balb/c. Os resultados obtidos demonstram que os compostos compartilham da habilidade de regular positivamente os desequilíbrios hematopoéticos e imunológicos envolvidos na evolução temporal do TAE. A partir disso, testamos a capacidade dos compostos no processo de diferenciação mielocítica utilizando um sistema de cultura ex- vivo no qual células humanas CD34+ foram tratadas com NTS1 e NTS2. Nossos resultados apresentaram atividade dose-dependente de NTS1 e NTS2 na proliferação e viabilidade de células CD34+. Além de aumentar significativamente o número de progenitores mielóide comum e para granulócitos de macrófagos. Os compostos apresentaram diferentes efeitos durante o processo de diferenciação. Inibiram a formação de neutrófilos maduros, porém, NTS1 aumentou significativamente a produção de metamielócitos e NTS2 de monócitos. Estes efeitos fenotípicos na proliferação e na diferenciação observados após o tratamento com NTS1 e NTS2 podem estar relacionados com a via p38MAPK e o fator transcricional CEBP-a / Abstract: In this work, we have investigated the effects of two nitrostirene derivatives compounds, NTS1 and NTS2, in the immune-hematopoeitic system in normal and Ehrlich ascites tumor (EAT)-bearing mice. The study of the mechanisms involved in the treatment produced by the NTS1 and NTS2 against induced alterations by EAT were different, showing significant improvements in the NK cells activity, proliferation and Th1 (IL-2 and INF-?) by mononuclear spleen cells. On the other hand, NTS2 activity was related to macrophage activation. Our results show that treatment with NTS2 promotes significant increase in the TNF-a and IL-1 levels in supernatants of the cultures of peritoneal macrophages. Another important effect of NTS2 on peritoneal macrophage was the stimulation in the production of NO2-. Beyond immunological parameters, we investigated the NTS1 and NTS2 effects on hematopoietic progenitors. Treatment with NTS1 and NTS2 protected the host of myelosuppression caused by tumor development and increase the colony-stimulating activity (CSA) in the serum of Balb/c mice. The results showed that NTS1 and NTS2 share the ability of regulating positively the hematopoietic and immunological unbalance involved in the TAE development. Concerning their effects on myelopoiesis, we investigated the compounds utilizing an ex-vivo differentiation system in which umbilical cord blood derived CD34+ cells were treated with NTS1 and NTS2. Our results show that NTS1 and NTS2 have concentration dependent effects on proliferation and viability of CD34+ cells. Moreover, NTS1 and NTS2 significantly increase common myeloid and granulocyte/macrophage progenitors. The compounds have differential effects on terminal differentiation, inhibiting mature neutrophil, however, NTS1 significantly increased metamyelocytes and NTS2 monocytes. The phenotypic effects on proliferation and differentiation observed after NTS1 and NTS2 treatment can be explained by changes in p38MAPK cell signaling and with CEBP-a transcription factor / Doutorado / Farmacologia / Doutor em Farmacologia

A atividade do sistema nervoso central (SNC) afeta aquela do sistema imune e esta por sua vez, através de produtos originados em células imunes, como por exemplo, as citocinas modificam a atividade cerebral e, portanto, alguns comportamentos. O ato de conviver com pessoas portadoras de um tumor ou de patologias crônicas debilitantes tem sido estudado por vários pesquisadores, os quais têm relatado evidencias que mostram ser algumas condições psicológicas experimentadas por ?caregivers? associadas com variações de comportamento e de imunidade. Manifestações de estresse têm sido intensamente estudadas nestas pessoas. Neste sentido, e guardado os devidos cuidados com as extrapolações, não existe um modelo animal especificamente desenvolvido para analisar, em laboratório, as eventuais alterações imunes que possam ocorrer em animais que convivem com um outro doente. Este foi o objeto do presente trabalho. Mais especificamente, avaliou-se a existência de uma possível interação neuroimune em camundongas que coabitaram com outras portadoras de um tumor de Ehrlich, através da análise de parâmetros hematológicos, imunológicos, hormonais, comportamentais e neuroquímicos. Os resultados obtidos mostraram que a convivência por 11 dias com um animal portador do tumor de Ehrlich produziu em camundongas: 1) leucopenia; 2) diminuição do burst oxidativo induzido por PMA e por S. aureus e da porcentagem e, também da intensidade de fagocitose de neutrófilos sanguíneos; 3) aumento do burst oxidativo e redução da porcentagem, mas não alterou a intensidade de fagocitose de macrófagos ativados pelo ONCO-BCG; 4) diminuição da resistência ao crescimento de um tumor de Ehrlich, isto é, aumentou a concentração de células tumorais/ml de líquido ascítico e o número total de células tumorais; 5) redução do número de leucócitos circulantes em animais inoculados com o tumor de Ehrlich; 6) diminuição dos níveis hipotalâmicos de noradrenalina e aumento daqueles de dopamina e de MHPG; 7) aumento do ?turnover? de noradrenalina no hipotálamo e de dopamina no córtex frontal; 8) aumento dos efeitos da anfetamina sobre alguns parâmetros da atividade locomotora dos animais observados no campo aberto; 9) potenciou os efeitos de um tratamento com diazepam, reduzindo ainda mais o burst oxidativo induzido por PMA e por S. aureus assim como os efeitos do fármaco sobre a porcentagem e a intensidade de fagocitose de neutrófilos sanguíneos. No entanto, esta convivência não modificou a média do número de eritrócitos, a porcentagem do hematócrito e o volume corpuscular médio, assim como a atividade de macrófagos peritoneais residentes e, não interferiu com os níveis de corticosterona sérica dos animais. Em seu conjunto, os presentes resultados mostraram que a convivência com animais portadores de um tumor ascítico de Ehrlich produziu alterações comportamentais, neuroquímicas e imunológicas, que guardam grande similaridade com sinais e sintomas relatados em caregivers. Estas alterações foram interpretadas como decorrentes de uma situação de estresse psicológico prolongado vivenciado pelas camundongas companheiras de conspecíficas portadoras de um tumor. Mais especificamente, postulou-se, neste trabalho, sejam as alterações observadas decorrentes de um aumento de atividade catecolaminérgica no SNC e/ou de ativação do SNAS. A semelhança dos resultados obtidos em companheiras de animais doentes com aqueles de caregivers permitiu sugerir, tomados os devidos cuidados com extrapolações, seja o modelo experimental agora usado de alguma utilidade para a compreensão da situação vivenciada por estes caregivers / The activity of the central nervous system (CNS) affects the immune system, which by means of products molecules synthesized by its cells, modify the activity of the CNS, and, consequently, animal behavior. People that care for and support the needs of patients bearing tumors or with chronic, debilitating diseases, have been studied by many groups, with evidences pointing towards an association between some psychological conditions experienced by caregivers and changes in behavior and immunity. Stress-associated symptoms have been intensely studied in these people. Thus, taking into account the required grounds reasonable comparisons, there was no description of a suitable model for laboratory analysis of possible changes in immunity of animals cohabiting with a sick cage-mate. Therefore, the objective of this study was to establish a suitable model for this purpose. We particularly aimed on possible neuroimmune interaction in female mice that had cohabited with Ehrlich tumor-bearing mice, using for comparison hematological, immune, hormonal, behavioral, and neurochemical parameters. The results of this study show that cohabiting with a sick mate - mice bearing the Ehrlich tumor - for 11 days induced, in female mice: 1) leukopenia; 2) decrease in PMA- or S. aureus-induced oxidative burst, and also of the percentage and intensity of phagocytosis by circulating neutrophils; 3) increase in oxidative burst and reduction in the percentage, but did not influence intensity of phagocytosis by ONCO-BCG-activated macrophages; 4) decrease in the resistance to the progression of the Ehrlich tumor, shown by the enhanced concentration of tumor cells per ml of the ascitic fluid, and total number of tumor cells; 5) reduction in the number of circulating leukocytes in animals injected with the Ehrlich tumor; 6) diminished hypothalamic levels of noradrenaline and increased those of dopamine and MHPG in the same region; 7) increased the turnover of noradrenaline in the hypothalamus, and of dopamine in the frontal cortex; 8) enhanced the effects of amphetamine on several parameters of motor activity observed in the open field arena; 9) potentiated the effects of diazepam, reducing the PMA- or S. aureus-induced oxidative burst, and on the percentage and intensity of phagocytosis by circulating neutrophils even further. Nonetheless, cohabiting with the sick mate did not alter the red cell count, the hematocrit, or the mean cell volume, nor did it influence the activity of resident peritoneal macrophages or interfere with serum corticosterone levels. Altogether, these findings show that cohabiting with animals bearing the ascitic Ehrlich tumor caused behavioral, neurochemical, and immunological changes compatible with those presented and described by caregivers. These changes are interpreted as related to a sustained, long-term situation of psychological stress experienced by the conspecific female healthy mates of the tumor-bearing mice. In particular, we postulate in this study that the changes observed might be driven by the increased cathecolaminergic activity in the CNS and/or by the activation of the sympathetic branch of the autonomic nervous system (SANS). The resemblance of the results obtained here and those seen in human caregivers allows the careful suggestion that this model may be relevant to help understanding the situation experienced by caregivers

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariana mota.pdf: 5250493 bytes, checksum: f500835835d88733c77f12bd10fa8a80 (MD5) Previous issue date: 2010-03-03 / In search of new antineoplasic agents natural products have played an important role, given that about 40% of available medicines in current treatments have been developed from natural sources, 25% approximately of plants. Synadenium umbellatum belongs to Euphorbiaceae family and is popularly known as "cola-nota", "avelós," "milagrosa", "cancerola", and the latex is empirically used in Brazil for the treatment of cancer. Preliminary studies have shown that the crude extract of the leaves of S. umbellatum has significant antitumor and antiangiogenic activity in vivo. In this study, we investigated the cytotoxicity and the mechanisms of apoptosis induction of S. umbellatum in Ehrlich ascitic tumor (EAT) cells, and the myelotoxic potential of this plant. The cytotoxicity studies were carried out by trypan blue exclusion and reduction of tetrazolium (MTT) tests. The mechanisms of apoptosis induction were investigated by light and fluorescence microscopy, immunocytochemistry and flow cytometry. Investigation of the myelotoxic potential was performed by clonogenic assay of colony forming units of granulocyte-macrophage (CFU-GM). The data were analyzed by analysis of variance (ANOVA) and a posteriori Tukey test (myelotoxicity) and by t test for all other assays. The means were considered statistically significant when P < 0.05. S. umbellatum was cytotoxic to EAT cells and the morphological analysis of these cells indicated that the plant extract treatment induced cell death by apoptosis. Apoptosis was also observed by increase on reactive oxygen species generation and in the concentration of intracellular Ca2+, alterations in mitochondrial membrane potential, phosphatydylserine externalization and activation of caspases 3, 8, and 9. S. umbellatum presented myelotoxicity to normal bone marrow cells in a concentrationdependent fashion. However, this toxicity was 8-fold lower than to tumor cells. The presented data showed that S. umbellatum had cytotoxic activity to EAT cells and induced these cells to apoptosis. / Na busca de novos agentes antineoplásicos os produtos de origem natural têm desempenhado um papel de destaque, uma vez que cerca de 40% dos medicamentos disponíveis na terapêutica atual foram desenvolvidos de fontes naturais, sendo 25%, aproximadamente, de plantas. Synadenium umbellatum pertence à família Euphorbiaceae e é conhecido popularmente como cola-nota , avelós , milagrosa , cancerola , sendo o látex empiricamente utilizado no Brasil para o tratamento do câncer. Estudos preliminares demonstraram que o extrato bruto das folhas de S. umbellatum possui importante atividade antitumoral e antiangiogênica in vivo. Neste trabalho foram investigados a citotoxicidade e os mecanismos de indução de apoptose de S. umbellatum sobre células do Tumor Ascítico de Ehrlich (TAE), bem como o potencial mielotóxico da planta. Os estudos de citotoxicidade foram realizados por meio dos ensaios de exclusão do azul de tripano e redução do tetrazolium (MTT). Os mecanismos de indução de apoptose celular foram investigados por microscopia de luz e de fluorescência, imunocitoquímica e citometria de fluxo e a investigação do potencial mielotóxico foi feita por ensaio clonogênico de unidades formadoras de colônias de granulócitos e macrófagos (CFU-GM). Os dados foram analisados por Análise de Variância (ANOVA) e teste a posteriori de Tukey (mielotoxicidade) e teste de t para os demais ensaios. As médias foram consideradas estatisticamente significativas quando P < 0,05. S. umbellatum foi citotóxico para as células do TAE e a análise morfológica destas células indicou que o tratamento com o extrato da planta induziu morte celular por apoptose. A apoptose foi constatada também pelo aumento na geração de espécies de oxigênio reativas e da concentração de Ca2+ intracelular, pela alteração no potencial de membrana mitocondrial, pela externalização da fosfatidilserina e pela ativação das caspases 3, 8 e 9. Os dados obtidos permitiram concluir que S. umbellatum apresentou mielotoxicidade para células normais de medula óssea de forma concentraçãodependente. Porém, essa toxicidade foi 8 vezes menor que para as células tumorais. A partir da análise dos resultados foi possível concluir que S. umbellatum apresenta atividade citotóxica e indutora de apoptose em células de TAE.

As relações bidirecionais entre o Sistema Nervoso e o Sistema Imune são relevantes para a manutenção da homeostase do organismo. Estudos realizados em nosso laboratório mostraram que 14 dias de coabitação com um conspecífico doente (injetado com células do tumor de Ehrlich-TAE) produziu mudanças comportamentais, endócrinas e imunológicas. Este estudo analisa os efeitos da convivência com um animal portador de tumor de Ehrlich em camundongos OVA sensibilizados e desafiados sobre a resposta alérgica pulmonar. Pares de camundongos machos foram separados em três grupos: naïve, controle e experimental. Os animais do grupo naïve não foram manipulados sendo utilizados para a avaliação de parâmetros basais. Um animal de cada par dos grupos experimental e controle foi imunizado com OVA. No dia D(0), os animais imunizados receberam uma dose reforço de OVA. No dia D(0) os camundongos do grupo experimental que não foram manipulados foram inoculados com 5x106 células de tumor de Ehrlich; seus companheiros de gaiola moradia foram designados CAD (companheiro do animal doente). Os camundongos não perturbados de cada par do grupo controle foram tratados (i.p.) em D(0) com 0,9% de NaCl, sendo designados CAS (companheiro do animal saudável). O desafio intranasal com OVA foi realizado nos camundongos CAS e CAD nos dias D(12) e D(13); colheram-se o sangue e os tecidos no dia D(14). Em comparação com o grupo CAS, os camundongos do grupo CAD apresentaram 14 dias após a coabitação: (1) aumento do número de eosinófilos e neutrófilos no LBA, (2) diminuição na contagem de células da medula óssea, (3) aumento do níveis de IL-4 e IL-5 e diminuição de IL-10 e INF-&#978; no sobrenadante do LBA, (4) aumento dos níveis de IgG1-OVA, diminuição dos níveis de IgG2a-OVA e nenhuma alteração na IgE-OVA no sangue periférico, (5) aumento na expressão de ICAM-1, VCAM-1 e L-selectina em granulócitos do LBA, (6) diminuição da reatividade da traquéia à metacolina in vitro, (7) aumento da desgranulação de mastócitos, (8) nenhuma alteração nos níveis plasmáticos de corticosterona, (9) aumento dos níveis de adrenalina e noradrenalina plasmáticas, (10) diminuição no tempo de permanência e entradas nos braços abertos do labirinto em cruz elevado, (11) diminuição da expressão de IL-6 no PVN e (12) diminuição da expressão de C-fos no PFC. Estes resultados mostram que a convivência forçada com um animal portador de um tumor ascitico de Ehrlich exacerba a inflamação alérgica pulmonar de camundongos. Eles foram discutidos como decorrentes da estimulação do Sistema Nervoso Autônomo Simpático (SNS) pelo estresse psicológico gerado pela coabitação com o parceiro doente, via liberação de adrenalina e noradrenalina e consequente mudança no perfil de citocinas Th1/Th2 para uma resposta do tipo Th2. Esta alteração seria, provavelmente, um dos mecanismos responsáveis pelo aumento do recrutamento celular para as vias aéreas dos camundongos do grupo CAD. / The bidirectional relationship between the nervous system and the imune system is relevant for homeostatic organism maintenance. Studies from our laboratory showed that 14 days of cohabitation with a sick conspecific (injected with Ehrlich tumor cells-TAE) produced behavioral, endocrinological and immunological changes. This study analyzes the effects of cohabitation with an Ehrlich tumor-bearing animal on ovalbumin (OVA)-induced lung inflammatory response in mice. Pairs of male mice were separate into three groups: naïve, control and experimental. Animals of the naïve group were kept undisturbed being used for assessment of basal parameters. One animal of each experimental and control pair of mice was immunized with OVA. On D(0), these OVA-immunized animals received an OVA booster. At this day (D(0)) the experimental mice that were kept undisturbed were inoculated with 5x106 Ehrlich tumor cells; their immunized cage-mates were then referred as to CSP(companion of sick partner). The undisturbed mice of each control pair were i.p. treated on D(0) with 0.9% NaCl; their sensitized cage-mate were subsequently referred as CHP (companion of health partner). The intranasal OVA challenge was performed on CSP and CHP mice on D(12) and D(13); blood and tissue collection were performed on D (14). Fourteen days after cohabitation, in comparison to the CHP mice, the CSP mice displayed the following: (1) an increased number of eosinophils and neutrophils in the BAL, (2) a decreased bone marrow cell count, (3) increased levels of IL-4 and IL-5 and decreased levels of IL-10 and INF-&#978; in the BAL supernatant, (4) increased levels of IgG1-OVA, decreased levels of IgG2a-OVA and no changes in OVA-specific IgE in the peripheral blood, (5) increased expression of ICAM-1, VCAM-1 and L-selectin in the BAL granulocytes, (6) decreased tracheal reactivity to metacholine measured in vitro , (7) increased mast cell degranulation, (8) no changes in plasma corticosterone levels (9) increased levels of plasmatic adrenaline and noradrenaline, (10) decreased time and % of entries on open arms of elevated plus maze, (11) decreased expression of IL-6 on PVN and (12) decreased expression of C-fos on PFC. These results suggest that cohabitation with an Ehrlich tumor bearing mice exacerbates allergic lung inflammatory response in mice. Most probably, the changes observed in CSP mice are a consequence of the psychological stress induced by forced cohabitation with the sick partner. Strong involvement of the sympathetic nervous system through adrenaline and noradrenaline release and a shift of the Th1/Th2 cytokine profile toward a Th2 response were considered to be the mechanisms underlying the cell recruitment to the animal´s airways.

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Given this, it was observed that the best IC50 values were obtained with the candidates and LQFM030 LQFM029 (0.55 and 0.56 mM, respectively) and from then on had as starting point for these two molecules to a more detailed and thorough cytotoxicity, where it was observed that the molecule had the best LQFM030 cytotoxic profile in the test of exclusion of Trypan blue and the MTT reduction test, at intervals of 24, 48 and 72, compared with LQFM029 the molecule, using the cell line K-562. Given this, the candidate LQFM030 was the target of other studies conducted to study the survival, safety tests (Capture the Neutral Red dye, Acute Toxicity Oral), cell cycle, cell death mechanism of apoptosis and antioxidant activity. The data showed that the molecule LQFM030 increased life expectancy of the animals, and an IC50 value commensurate with the value of Nutlins found in literature, on the evaluation of acute toxicity, according to OECD 423, the molecule was rated 5 or non- classified according to the classification GSH, the cell cycle was observed an increase in G2 / M phase (73%) and sub-G1 phase (73.6%), and a decrease in S phase (40.9%) ; to assess the mechanism of cell death was characterized increased expression of Bax (8 times compared to untreated group), and a decrease of Bcl-2 (84%) as well as an increase in membrane potential and a decrease of ROS (reactive oxygen species), where there was not a change in protein expression of TNF and NFκβ; antioxidant activity did not show a significant effect, and before the candidate cyclic voltammetry showed only the presence of peak oxidation, not being characterized as a good redox system. When tested for safety in basal cell 3T3, the candidate presented a cytotoxicity with IC50 value of approximately 0.14 mM Thus, the candidate prototype antitumor drug LQFM030 presented as a good candidate for antitumor prototype with important data for such purpose, and the need for further detailed studies to better conceptualization. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa a avaliação farmacológica e toxicológica de novos candidatos a protótipos de fármacos antitumorais, foi realizado neste trabalho a avaliação farmacológica e toxicológica dos compostos LQFM030, LQFM031 e LQFL032, desenhados a partir dos protótipos nutlins. Adicionalmente, também avaliou-se os compostos LQFM004, LQFM005, LQFM028 e LQFM029, inicialmente idealizados como candidatos a protótipos de fármacos antipsicóticos, desenhados a partir do LASSBio579. Inicialmente realizou-se uma triagem citotóxica com todos os candidatos, utilizando o teste de citotoxicidade de Exclusão do Azul de Tripano, em células K-562. Diante disto, observou-se que os melhores valores de IC50 foram obtidos com os candidatos LQFM030 e LQFM029 (0,55 e 0,56 mM, respectivamente) e a partir de então teve-se como ponto de partida essas duas moléculas para um estudo mais detalhado e aprofundado da citotoxicidade, onde observou-se que a molécula LQFM030 apresentou o melhor perfil citotóxico no teste de Exclusão do Azul de Tripano e para o teste de Redução do MTT, no intervalos de tempo de 24, 48 e 72h, quando comparado com a molécula LQFM029, utilizando a linhagem celular K-562. Frente a isso, o candidato LQFM030 foi alvo dos demais estudos realizados visando estudo de sobrevida, ensaios de segurança (Captura do Corante Vermelho Neutro, Toxicidade Aguda Oral), ciclo celular, mecanismo de morte celular por apoptose e atividade antioxidante. Os dados mostraram que a molécula LQFM030 aumentou a expectativa de vida dos animais, e um valor de IC50 compatível com o valor dos Nutlins encontrado na literatura; diante da avaliação da toxicidade aguda, segundo a OECD 423, a molécula teve classificação 5 ou não-classificada de acordo com a classificação GSH; no ciclo celular observou-se um aumento da fase G2/M (73%) e da fase sub-G1 (73,6%), e uma diminuição da fase S (40,9%); para a avaliação do mecanismo de morte celular foi caracterizado um aumento da expressão da proteína Bax (8 vezes em relação ao grupo não-tratado), e uma diminuição de Bcl-2 (84%), assim como um aumento do potencial de membrana e uma diminuição de ROS (espécie reativa de oxigênio), onde não observou-se uma variação na expressão das proteínas TNF e NFκβ; porém um aumento da modulação da proteína citocromo-c de 85%; a atividade antioxidante não apresentou um efeito significativo, e perante a voltametria ciclica o candidato mostrou apenas a presença do pico de oxidação, não sendo caracterizado como um bom sistema de oxirredução. Para o ensaio de segurança, em célula basal 3T3, o candidato apresentou uma citotoxicidade com o valor de IC50 de 0,14 mM aproximadamente. Assim, o candidato a protótipo a fármaco antitumoral LQFM030 apresentou como um bom candidato a protótipo antitumoral com dados importantes para tal finalidade, e a necessidade de estudos ainda mais aprofundados para uma melhor conceituação.

A atividade do sistema nervoso central (SNC) afeta aquela do sistema imune e esta por sua vez, através de produtos originados em células imunes, como por exemplo, as citocinas modificam a atividade cerebral e, portanto, alguns comportamentos. O ato de conviver com pessoas portadoras de um tumor ou de patologias crônicas debilitantes tem sido estudado por vários pesquisadores, os quais têm relatado evidencias que mostram ser algumas condições psicológicas experimentadas por ?caregivers? associadas com variações de comportamento e de imunidade. Manifestações de estresse têm sido intensamente estudadas nestas pessoas. Neste sentido, e guardado os devidos cuidados com as extrapolações, não existe um modelo animal especificamente desenvolvido para analisar, em laboratório, as eventuais alterações imunes que possam ocorrer em animais que convivem com um outro doente. Este foi o objeto do presente trabalho. Mais especificamente, avaliou-se a existência de uma possível interação neuroimune em camundongas que coabitaram com outras portadoras de um tumor de Ehrlich, através da análise de parâmetros hematológicos, imunológicos, hormonais, comportamentais e neuroquímicos. Os resultados obtidos mostraram que a convivência por 11 dias com um animal portador do tumor de Ehrlich produziu em camundongas: 1) leucopenia; 2) diminuição do burst oxidativo induzido por PMA e por S. aureus e da porcentagem e, também da intensidade de fagocitose de neutrófilos sanguíneos; 3) aumento do burst oxidativo e redução da porcentagem, mas não alterou a intensidade de fagocitose de macrófagos ativados pelo ONCO-BCG; 4) diminuição da resistência ao crescimento de um tumor de Ehrlich, isto é, aumentou a concentração de células tumorais/ml de líquido ascítico e o número total de células tumorais; 5) redução do número de leucócitos circulantes em animais inoculados com o tumor de Ehrlich; 6) diminuição dos níveis hipotalâmicos de noradrenalina e aumento daqueles de dopamina e de MHPG; 7) aumento do ?turnover? de noradrenalina no hipotálamo e de dopamina no córtex frontal; 8) aumento dos efeitos da anfetamina sobre alguns parâmetros da atividade locomotora dos animais observados no campo aberto; 9) potenciou os efeitos de um tratamento com diazepam, reduzindo ainda mais o burst oxidativo induzido por PMA e por S. aureus assim como os efeitos do fármaco sobre a porcentagem e a intensidade de fagocitose de neutrófilos sanguíneos. No entanto, esta convivência não modificou a média do número de eritrócitos, a porcentagem do hematócrito e o volume corpuscular médio, assim como a atividade de macrófagos peritoneais residentes e, não interferiu com os níveis de corticosterona sérica dos animais. Em seu conjunto, os presentes resultados mostraram que a convivência com animais portadores de um tumor ascítico de Ehrlich produziu alterações comportamentais, neuroquímicas e imunológicas, que guardam grande similaridade com sinais e sintomas relatados em caregivers. Estas alterações foram interpretadas como decorrentes de uma situação de estresse psicológico prolongado vivenciado pelas camundongas companheiras de conspecíficas portadoras de um tumor. Mais especificamente, postulou-se, neste trabalho, sejam as alterações observadas decorrentes de um aumento de atividade catecolaminérgica no SNC e/ou de ativação do SNAS. A semelhança dos resultados obtidos em companheiras de animais doentes com aqueles de caregivers permitiu sugerir, tomados os devidos cuidados com extrapolações, seja o modelo experimental agora usado de alguma utilidade para a compreensão da situação vivenciada por estes caregivers / The activity of the central nervous system (CNS) affects the immune system, which by means of products molecules synthesized by its cells, modify the activity of the CNS, and, consequently, animal behavior. People that care for and support the needs of patients bearing tumors or with chronic, debilitating diseases, have been studied by many groups, with evidences pointing towards an association between some psychological conditions experienced by caregivers and changes in behavior and immunity. Stress-associated symptoms have been intensely studied in these people. Thus, taking into account the required grounds reasonable comparisons, there was no description of a suitable model for laboratory analysis of possible changes in immunity of animals cohabiting with a sick cage-mate. Therefore, the objective of this study was to establish a suitable model for this purpose. We particularly aimed on possible neuroimmune interaction in female mice that had cohabited with Ehrlich tumor-bearing mice, using for comparison hematological, immune, hormonal, behavioral, and neurochemical parameters. The results of this study show that cohabiting with a sick mate - mice bearing the Ehrlich tumor - for 11 days induced, in female mice: 1) leukopenia; 2) decrease in PMA- or S. aureus-induced oxidative burst, and also of the percentage and intensity of phagocytosis by circulating neutrophils; 3) increase in oxidative burst and reduction in the percentage, but did not influence intensity of phagocytosis by ONCO-BCG-activated macrophages; 4) decrease in the resistance to the progression of the Ehrlich tumor, shown by the enhanced concentration of tumor cells per ml of the ascitic fluid, and total number of tumor cells; 5) reduction in the number of circulating leukocytes in animals injected with the Ehrlich tumor; 6) diminished hypothalamic levels of noradrenaline and increased those of dopamine and MHPG in the same region; 7) increased the turnover of noradrenaline in the hypothalamus, and of dopamine in the frontal cortex; 8) enhanced the effects of amphetamine on several parameters of motor activity observed in the open field arena; 9) potentiated the effects of diazepam, reducing the PMA- or S. aureus-induced oxidative burst, and on the percentage and intensity of phagocytosis by circulating neutrophils even further. Nonetheless, cohabiting with the sick mate did not alter the red cell count, the hematocrit, or the mean cell volume, nor did it influence the activity of resident peritoneal macrophages or interfere with serum corticosterone levels. Altogether, these findings show that cohabiting with animals bearing the ascitic Ehrlich tumor caused behavioral, neurochemical, and immunological changes compatible with those presented and described by caregivers. These changes are interpreted as related to a sustained, long-term situation of psychological stress experienced by the conspecific female healthy mates of the tumor-bearing mice. In particular, we postulate in this study that the changes observed might be driven by the increased cathecolaminergic activity in the CNS and/or by the activation of the sympathetic branch of the autonomic nervous system (SANS). The resemblance of the results obtained here and those seen in human caregivers allows the careful suggestion that this model may be relevant to help understanding the situation experienced by caregivers