Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / As ações de prevenção, diagnóstico e tratamento da hepatite C crônica integram as agendas das políticas de saúde do Brasil e do mundo, pois se trata de uma doença com grande número de acometidos, com alto custo tratamento e que ocasiona graves desfechos e incapacidade, o que acaba por onerar seu custo social. Os protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas demonstram os esforços de inúmeras entidades no combate da hepatite C, pois informam aos profissionais de saúde, pacientes e familiares e cidadãos em geral, qual seria a melhor forma, comprovada cientificamente, de se proceder frente a uma infecção desta natureza. Realizouse uma análise de custoefetividade, sob a perspectiva do SUS, das estratégias: tratamento e retratamento com a terapia dupla, tratamento com a terapia dupla e retratamento com a terapia tripla e tratamento com a terapia tripla. Através de modelo de simulação baseado em cadeias Markov foi criada uma coorte hipotética de 1000 indivíduos adultos, acima de 40 anos, de ambos os sexos, sem distinção declasse socioeconômica, com diagnóstico confirmado para hepatite C crônica, monoinfectados pelo genótipo 1 do VHC e com ausência de comorbidades. A simulação foi iniciada com todos os indivíduos portando a forma mais branda da doença, tida como a classificação histológica F0 ou F1 segundo a escala Metavir. Os resultados demonstram que as duas opções, ou seja, a terapia dupla/tripla e a terapia tripla estão abaixo do limiar de aceitabilidade para incorporação de tecnologia proposto pela OMS (2012) que é de 72.195 (R$/QALY) (IBGE, 2013; WHO, 2012). Ambas são custoefetivas, visto que o ICER da terapia dupla/tripla em relação alinha de base foi de 7.186,3 (R$/QALY) e o da terapia tripla foi de 59.053,8 (R$/QALY). Entretanto o custo incremental de terapia tripla em relação à dupla/tripla foi de 31.029 e a efetividade incremental foi de 0,52. Em geral, quando as intervenções analisadas encontramse abaixo do limiar, sugerese a adoção do esquema de maior efetividade. A terapia tripla, apesar de ter apresentado uma efetividade um pouco acima da terapia dupla/tripla, apresentou custo muito superior. Assim, como seria coerente a adoção de uma ou da outra para utilização no SUS, visto que este sistema apresenta recursos limitados, indicase a realização de um estudo de impacto orçamentário para obterse mais um dado de embasamento da decisão e assim poder apoiar o protocolo brasileiro existente ou sugerir a confecção de novo documento. / The prevention, diagnosis and treatment of chronic hepatitis C integrates health policies in Brazil and worldwide. This disease affect many people, features high cost treatment and cause severe outcomes and disability, increasing social cost. We performed a costeffectiveness analysis under the perspective of SUS, with the following strategies: treatment and retreatment with dual therapy, treatment with dual therapy and retreatment with triple therapy and treatment with triple therapy. A Markov model was developed with a hypothetical cohort of 1000 adults, over 40 years, of both sexes, with confirmed diagnosis for chronic hepatitis C, monoinfected by HCV genotype 1 and absence of comorbidities.The simulation started with all individuals carrying the milder form of the disease, considered F0 or F1, according to Metavir histological classification. The results demonstrate the dual/triple therapy and triple therapy are below the acceptable threshold for embedding technology proposed by the WHO. Both are costeffective. ICER of dual/triple therapy compared with base line was 7186.3 (R$/QALY) and the triple therapy compared with dual/triple therapy was 59053.8 (R$/QALY). However, the incremental cost of triple therapy compared to dual/triple therapy was 31,029 and incremental effectiveness was 0.52. Triple therapy, despite having a little more effectiveness than the dual/triple therapy, showed much highercost. Thus, as would be consistent adopt one or the other for use in the SUS, since this system has limited resources, is better indicate the realization a budget impact analysis to have one more data information to support the decision to continue adopting the Brazilian guideline existing or suggest making another one.

No mundo, as hepatites decorrentes de infecções virais têm sido uma das grandes preocupações em saúde pública devido a seu caráter crônico, curso assintomático e pela sua capacidade de determinar a perda da função hepática. Com o uso em larga escala de medicamentos antirretrovirais, a doença hepática relacionada à infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) contribuiu para uma mudança radical na história natural da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Não se sabe ao certo o peso da coinfecção VHC/HIV no Brasil, mas evidências apontam que independentemente da região geográfica, esses indivíduos apresentam maiores dificuldades em eliminar o VHC após o tratamento farmacológico, quando comparados a monoinfectados. No âmbito do SUS, o tratamento antiviral padrão para portadores do genótipo 1 do VHC e do HIV é a administração de peguinterferon associado à Ribavirina. Quanto ao período de tratamento e aos indivíduos que devem ser incluídos, os dois protocolos terapêuticos mais recentes possuem divergências. A diretriz mais atual preconiza o tratamento de indivíduos respondedores precoces somados a respondedores virológicos lentos, enquanto a diretriz imediatamente anterior exclui na 12 semana indivíduos que não respondem completamente. Com base nessa divergência, esse estudo objetivou avaliar o custo-efetividade do tratamento contra o VHC em indivíduos portadores do genótipo 1, coinfectados com o HIV, virgens de tratamento antiviral, não cirróticos e imunologicamente estabilizados, submetidos às regras de tratamento antiviral estabelecidos pelas duas mais recentes diretrizes terapêuticas direcionadas ao atendimento pelo SUS. Para tal, foi elaborado um modelo matemático de decisão, baseado em cadeias de Markov, que simulou a progressão da doença hepática mediante o tratamento e não tratamento. Foi acompanhada uma coorte hipotética de mil indivíduos homens, maiores de 40 anos. Adotou-se a perspectiva do Sistema Único de Saúde, horizonte temporal de 30 anos e taxa de desconto de 5% para os custos e consequências clínicas. A extensão do tratamento para respondedores lentos proporcionou incremento de 0,28 anos de vida ajustados por qualidade (QALY), de 7% de sobrevida e aumento de 60% no número de indivíduos que eliminaram o VHC. Além dos esperados benefícios em eficácia, a inclusão de respondedores virológicos lentos mostrou-se uma estratégia custo-efetiva ao alcançar um incremental de custo efetividade de R$ 44.171/QALY, valor abaixo do limiar de aceitabilidade proposto pela Organização Mundial da Saúde OMS - (R$ 63.756,00/QALY). A análise de sensibilidade demonstrou que as possíveis incertezas contidas no modelo são incapazes de alterar o resultado final, evidenciando, assim, a robustez da análise. A inclusão de indivíduos coinfectados VHC/HIV respondedores virológicos lentos no protocolo de tratamento apresenta-se, do ponto de vista fármaco-econômico, como uma estratégia com relação de custoefetividade favorável para o Sistema Único de Saúde. Sua adoção é perfeitamente compatível com a perspectiva do sistema, ao retornar melhores resultados em saúdeassociados a custos abaixo de um teto orçamentário aceitável, e com o da sociedade, ao evitar em maior grau, complicações e internações quando comparado à não inclusão. / Worldwide, hepatitis caused by viral infections has been a major concern for public health because of its chronicity, asymptomatic course and its ability to determine the loss of liver function. With the widespread use of antiretroviral drugs, liver disease related to infection with hepatitis C virus (HCV) contributed to a radical change in the natural history of infection with human immunodeficiency virus (HIV). No one knows for sure the weight of coinfection HCV/HIV in Brazil, but evidence suggests that, regardless of geographic region, these individuals have greater difficulty in eliminating HCV compared to monoinfected. In the Brazilian Unified Health System (SUS), the standard antiviral treatment for patients infected with genotype 1 HCV and HIV is the association of pegylated interferon with ribavirin. Regarding the treatment period and which individuals should treat the two most recent protocols have disagreements. The most current protocol calls for treatment of early responders individuals added to slow responders. Since the guideline immediately preceding the 12th week excludes individuals who do not respond completely. Based on this difference, this study aimed to evaluate the costeffectiveness of HCV treatment in individuals with the genotype 1 coinfected with HIV, antiviral-naïve, non-cirrhotic and immunologically stable, undergoing antiviral treatment rules established by two most recent therapeutic guidelines directed to attend by SUS. To this evaluation, was developed a mathematical model of decision, based on Markov chains, simulating the progression of liver disease under treatment and no treatment. It was accompanied by a hypothetical cohort of thousand men individuals, more than 40 years. Was adopted the perspective of the Brazilian Unified Health System, time horizon of 30 years and a discount rate of 5% for the costs and for clinical consequences. The extension of treatment to slow responders provided an increase of 0.28 years of quality-adjusted life (QALY), 7% survival rate and an increase of 60% in the number of individuals who eliminated HCV. Besides the expected benefits in efficacy, the slow viral responders inclusion proved to be a costeffective strategy to achieve an incremental cost-effectiveness of BRL 44,171.00/QALY, value below of acceptability threshold proposed by the World Health Organization (BRL 63,756.00/QALY). Sensitivity analysis demonstrated that the potentials uncertainties in the model are unable to alter the final result, thus demonstrating the robustness of the analysis. The Inclusion of HCV/HIV co-infected individuals slow virologic responders to treatment protocol, is presented from the point of pharmacoeconomic view, as a strategy to cost-effectiveness favorable for the Brazilian Health System. Its adoption is perfectly compatible with the system perspective, returning better health outcomes with costs below an acceptable budget cap, and the society, to avoid a greater extent, complications and hospitalizations when compared to non-inclusion.

O objetivo do presente estudo foi verificar o grau de resistência insulínica (RI) em pacientes infectados com o vírus da hepatite C (VHC) genótipo 1 versus genótipo 3. Foi incluído um total de 44 pacientes com hepatite crônica C, sendo 23 pacientes infectados com genótipo 1 e 21 pacientes infectados com genótipo 3. Nenhum paciente incluído tinha fatores de risco para Síndrome Metabólica e não foram submetidos a tratamento antiviral prévio. Trinta pacientes eram homens (68%). A média de idade em anos na amostra global foi de 47,5±9,1. Quanto ao genótipo do VCH, 23 pacientes (52%) tinham genótipo 1 e 21 (48%) genótipo 3. O grau de esteatose hepática (EH) entre 5% e 66% foi encontrado em 35 dos 44 pacientes. Não houve diferença significativa entre os genótipos 1 e 3 do VHC. Quanto aos níveis de colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL e as transaminases, não houve diferenças significativas entres os genótipos em estudo. A média do Índice de Massa Corporal (IMC) na amostra global foi de 25±1,8. A prevalência de resistência insulínica, medida pelo teste de HOMA (Modelo de avaliação de homeostase), foi verificada em 27 pacientes (61%). A média do HOMA entre os genótipos não atingiu diferença significativa. Fibrose moderada e severa foi encontrada em 14 (38%) dos 37 pacientes com esteatose hepática e em apenas 2 (27%) dos 7 sem esteatose hepática. A correlação entre resistência insulínica e fibrose hepática na população estudada foi estatisticamente significativa (P<0,001). Na análise de nossos dados, portanto, encontramos Resistência Insulínica em 61% dos 44 pacientes com hepatite crônica C sem fatores de risco para Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA). O grau de RI em pacientes, infectados com genótipo 1 versus genótipo 3 do VHC não foi estatisticamente diferente, tanto no que diz respeito à prevalência (65% versus 57%, respectivamente) quanto à magnitude (2,6 verus 2,8, respectivamente). Quanto à relação entre RI e EH nesses pacientes, verificou-se correlação positiva, havendo RI em 68% dos pacientes com EH versus 29% dos sem EH, sem atingir, no entanto, diferença estatisticamente significativa. Ao analisar a relação entre RI e fibrose hepática, houve diferença estatisticamente significativa em nossa casuística, sendo encontrada maior prevalência de fibrose intensa (F2 e F3 na classificação Metavir) nos 27 pacientes com RI em comparação com os 17 pacientes sem RI (56% versus 6%, respectivamente; P<0,01). / The main goal of this research was to verify the insulin resistance (IR) in patients infected with HCV genotype 1 versus genotype 3. A total of 44 patients with chronic hepatitis C were included in the study, 23 patients infected with genotype 1 and 21 patients infected with genotype 3. None of the patients had any risk for the Metabolic Syndrome and had not been submitted to any antiviral therapy before. 30 patients were males (68%). The age average was 47, 5 ± 9,1. About the VHC genotype, 23 (52%) had the genotype 1 and 21 (48%) had genotype 3. Liver steatosis grade (LS) was found in the range of 5% and 66% in 35 patients. There was no significant difference between the genotypes. About the total cholesterol levels, HDL-C and LDL-C, as well as the serum transaminases, there was no significant difference between the genotypes. The average of the body mass was 25 ± 1,8. The prevalence of insulin resistance (IR), measured by HOMA-IR test was verified in 27 patients (61%). The average of the HOMA-IR test between the genotypes was not statistically significant. Moderate and severe liver fibrosis was found in 14 patients (38%) out of the 37 patients with liver steatosis and only in 2 patients (29%) out of the 7 patients without steatosis. The relationship between insulin resistance and liver fibrosis in our sample was statistically significant (p<0,001). Analyzing our data, we found insulin resistance in 61% out of 44 patients with chronic hepatitis C without risks factors for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The amount of the insulin resistance between patients infected with genotype 1 versus genotype 3 of HCV was not statistically different both in the prevalence (65% versus 57% respectively) and in the magnitude (2,6 versus 2,8, respectively). About the relationship between IR and LS in our patients, there was a positive relationship, with IR in 68% of the patients with LS versus 29% of the patients without LS, but without a statistically significant difference. However, the relationship between IR and hepatic fibrosis showed a statistically significant difference, with a greater prevalence of intense fibrosis (F2 and F3 in METAVIR classification) in the 27 patients with IR compared to the 17 patients without IR (56% versus 6%, respectively - p< 0,01).

Aprovados para o tratamento da hepatite C crônica (HCC) em 2011, os inibidores da protease (IPs) de primeira geração telaprevir (TVR) e boceprevir (BOC) representaram o início de uma nova era caracterizada pelo desenvolvimento de fármacos de ação direta contra o vírus da hepatite C (HCV). Os principais objetivos do presente trabalho foram descrever a efetividade e as incidências de eventos adversos ao uso de BOC ou TVR em esquema triplos com interferon peguilado (Peg-INF) e ribavirina (RBV), verificar a associação de fatores do hospedeiro e de fatores virais com a resposta virológica sustentada (RVS) e com a cirrose hepática (CH), além de realizar uma análise de custo-efetividade envolvendo a incorporação de TVR e BOC ao Sistema Único de Saúde (SUS). Foi realizado um estudo descritivo que incluiu pacientes cronicamente infectados pelo genótipo 1 do HCV cujo tratamento para HCC foi iniciado entre julho de 2013 e dezembro de 2015. Realizou-se ainda uma análise de custo-efetividade comparando as terapias triplas com a terapia dupla com RBV e Peg- INF alfa-2a. Foram incluídos 115 indivíduos, dos quais 58 (50,4%) tinham CH e 103 (89,6%) utilizaram TVR. A taxa de RVS global foi de 61,7% (62,1%, considerando TVR e 58,3%, considerando BOC). As análises bivariadas indicaram que ausência de CH, recidiva a tratamento prévio em relação a outros tipos de resposta, ausência de varizes de esôfago, presença dos alelos CC localizados no sítio rs12979860 do gene que codifica a interleucina-28 e razão entre o valor de aspartato aminotransferase (AST) pré-tratamento e o limite superior da normalidade menor que 3,0 são fatores associados com a RVS. A regressão logística evidenciou que o nível de AST e o tipo de resposta ao tratamento prévio seriam as variáveis mais fortemente associadas. Evidenciou-se ainda que valores maiores de transaminases estão associados ao diagnóstico de CH, sendo a alanina aminotransferase mais fortemente associada. Com relação às reações adversas a medicamentos, foi evidenciado que a inclusão de um dos IPs à terapia para HCC aumenta a incidência destas, com destaque para os eventos hematológicos que foram observados em quase 100,0% dos pacientes. Sobre a análise farmacoeconômica, os cálculos das razões de custo-efetividade, das razões de custoefetividade incremental e as análises de sensibilidade foram favoráveis à terapia dupla. As taxas de RVS foram superiores àquelas descritas nos estudos com terapia dupla e inferiores às taxas de efetividade encontradas nos principais estudos précomercialização com TVR ou BOC. Fatores relacionados à condição clínica do paciente infectado e ao seu sistema imune estão associados com a RVS aos IPs de primeira geração. As terapias triplas mostraram um perfil de segurança desfavorável em relação ao esquema com RBV e Peg-INF. O estudo sugeriu ainda que a incorporação de TVR ou BOC ao SUS não foi uma conduta custo-efetiva. / Approved for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in 2011, the protease inhibitors (PIs) telaprevir (TVR) and boceprevir (BOC) were the beginning of a new era characterized by the development of direct action drugs against the hepatitis C virus (HCV). The main aims of the present study were to describe effectiveness and the incidence of adverse events to the use of BOC or TVR with pegylated interferon (Peg-INF) and ribavirin (RBV) in triple therapy, to verify the association of host factors and viral factors with sustained virological response (SVR) and with cirrhosis and to perform a cost-effectiveness analysis involving the incorporation of TVR and BOC to Brazilian Public Health System (BPHS). A descriptive study was carried out which included patients chronically infected with HCV genotype 1 whose treatment for CHC was started between July 2013 and December 2015. A cost-effectiveness analysis comparing triple therapies to a therapy with RBV and Peg-INF alpha-2a was also performed. A total of 115 subjects were included, of which 58 (50,4 %) had cirrhosis and 103 (89,6 %) used TVR. The overall SVR rate was 61,7 % (62,1 %, considering TVR and 58,3 %, considering BOC). Bivariate analyzes indicated that absence of cirrhosis, relapse of previous treatment in relation to other types of response, absence of esophageal varices, presence of the CC alleles located at the site rs12979860 of the gene coding the interleukin-28 and ratio between the pre-treatment aspartate aminotransferase (AST) value and the upper limit of normality less than 3.0 are factors associated to SVR. The logistic regression showed that the level of AST and type of response to previous treatment would be as variables more strongly associated. It was also evidenced that higher values of transaminases are associated to the diagnosis of cirrhosis, being the alanine aminotransferase more strongly associated. In relation to the adverse drug reactions, it was evidenced that the inclusion of one of the PIs to the therapy for CHC increases the incidence of these, highlighting the hematological disorders that were observed in almost 100,0% of the patients. About the pharmacoeconomic analysis performed, the calculations of the cost-effectiveness ratios, incremental cost-effectiveness ratios and the sensitivity analyzes were favorable to the dual therapy. The SVR rates were higher than those described in most studies with dual therapy and lower than the rates of effectiveness found in the main premarketing studies with TVR or BOC. Factors related to the infected patients clinical condition and to their immune system are associated with SVR to the firstgeneration PIs. The triple therapies showed an unfavorable safety profile in relation to dual regimen with RBV and Peg-INF. The study also suggested that incorporation of TVR or BOC to BPHS was not a cost-effective conduct.

INTRODUÇÃO: Foi recentemente sugerido que a suscetibilidade à fibrose hepática, induzida pelo HCV, está relacionada a genes que regulam a apoptose. OBJETIVOS: Este trabalho visa elucidar a possível interação entre apoptose, inflamação e fibrose em pacientes com hepatite crônica C (HCC). MATERIAL E MÉTODOS: Pacientes com HCC, monoinfectados, com idade entre 18 a 60 anos, foram incluídos e submetidos a exames clínico e histopatológico. Aqueles com insuficiência renal crônica, neoplasias malignas, abuso de álcool, gravidez e/ou uso de imunossupressores foram excluídos. Foram determinados o índice de massa corporal, glicose, insulina, HOMA-IR, perfil lipídico, fibrose (METAVIR), níveis séricos de CK-18 (M30-Apoptosense, ELISA - Lausen, Switzerland), Fas, Fas-L, I-CAM, V-CAM, MIF, PAI (HSEP-63k, Milliplex, Millipore, Copenhagen, Denmark). RESULTADOS: Cinquenta e cinco pacientes foram incluídos, 23 deles eram virgens de tratamento. Dos pacientes que receberam tratamento antiviral, 15 obtiveram resposta virológica sustentada (RVS) e 17 foram não respondedores (NR). A inflamação, avaliada pelo sVCAM foi diretamente associada à fibrose avançada (p = 0,009). Além disso, níveis de apoptose mensurados pelo sFas-L e inflamação mensurados através do sVCAM foram mais elevados no grupo RVS em relação aos virgens de tratamento (p = 0,006 e 0,019, respectivamente). sVCAM correlacionou-se tanto com o sFas-L (rs = 0,778, p < 0,001) quanto com o MIF (rs = 0,621, p < 0,001). MIF e sFas-L também apresentaram correlação positiva (rs = 0,526, p = 0,001). CK-18 não diferiu entre os grupos. CONCLUSÃO: Fibrose avançada teve uma correlação positiva com a inflamação, mensurada pelo sVCAM, mas não foi associada a marcadores de apoptose. Os níveis de apoptose via sFas-L e inflamação via sVCAM evidenciaram-se maiores em pacientes que eliminaram o vírus quando comparados a pacientes não tratados. MIF também revelou tendência a ter níveis mais elevados naqueles com fibrose avançada. / AIMS: HCV-related liver fibrosis was recently suggested to be linked to genes that regulate apoptosis. Our study aims to elucidate the possible crosstalk between apoptosis, inflammation and fibrosis in patients with HCV. METHODS: HCV monoinfected patients, aging from 18 to 60 years old were included and underwent clinical pathological examination. Those with chronic renal failure, malignancies, alcohol abuse, pregnancy and/or taking immunosuppressant agents, were excluded. Body mass index, glucose, insulin, HOMA-IR, lipid profile, and fibrosis (METAVIR) were determined as well as serum levels of CK-18 (M30-Apoptosense, ELISA - Lausen, Switzerland), Fas, Fas-L, I-CAM, V-CAM, MIF, and PAI (HSEP-63k, Milliplex, Millipore, Copenhagen, Denmark). RESULTS: Fifty-five patients were included, 23 of them naïve. From the antiviral-experienced patients, 15 had sustained virological response (SVR) and 17 were non-responders (NR). Inflammation as assessed by sVCAM was directly associated to advanced fibrosis (p=0.009). As well the levels of apoptosis via sFas-L and inflammation via sVCAM both were increased in SVR group in comparison to naïve (p=0.006 and 0.019, respectively). sVCAM correlated both with sFas-L (rs=0.778, p < 0.001) and MIF (rs = 0.621, p < 0.001). MIF and sFas-L also displayed a correlation (rs=0.526, p=0.001). CK-18 did not differ among the groups. CONCLUSION: Advanced fibrosis had a positive correlation with inflammation by sVCAM, but was not associated with apoptosis markers, while levels of apoptosis via sFas-L and inflammation via sVCAM were increased in patients who cleared the virus when compared to naïves. MIF also showed a tendency to have higher levels those with advanced fibrosis.

La cirrhose et le carcinome hépatocellulaire liés au virus de l’hépatite C (HCV) sont des indications majeures de transplantation hépatique. La réinfection du greffon par le HCV est systématique et sans moyen de prévention. Les mécanismes par lesquels le virus échappe au système immunitaire afin de réinfecter le greffon sont mal connus. Ce travail de thèse a permis d’identifier de nouveaux mécanismes et des déterminants clés impliqués dans la persistance virale. Nous avons identifié que l’utilisation des facteurs d’entrée cellulaires par le HCV évolue simultanément avec ses capacités d’échappement aux nAbs, et démontré qu’apo E est un composant clé des lipoparticules virales intervenant dans la persistance du HCV. L’identification de nouveaux facteurs viraux et cellulaires impliqués dans l’échappement viral, apporte de nouvelles perspectives dans le développement de nouvelles stratégies de prévention de la réinfection ainsi que dans le développement d’un vaccin prophylactique. / Hepatitis C virus (HCV)-cirrhosis and HCC are leading indications for liver transplantation. Reinfection of the liver graft is universal and no way of prevention exists. Mechanisms employed by HCV to evade the immune system and reinfect the liver graft are unknown. This thesis work identified new mechanisms and key determinants involved in viral persistence. Weidentified a novel clinically and therapeutically important mechanism of viral evasion, where coevolution simultaneously occurs between cellular entry factor use and escape from neutralization. We also discovered that virus-apoE interaction is unique mechanism of viral evasion from neutralizing antibodies. Identification of new viral and host factors involved in viral escape paves the way in the development of new prevention strategies and prophylactic vaccine.

Estudamos, através de modelagem matemática, aspectos estacionários, espaciais e temporais relacionados à propagação e controle de doenças infecciosas de transmissão direta por contato pessoa-a-pessoa. Elaboramos modelos matemáticos determinísticos fundamentados no princípio de ação de massas em Epidemiologia, levando em consideração a simetria no número de contatos entre suscetíveis e infectados, o que nos permitiu estimar a taxa per capita de contatos potencialmente infectantes e, por conseguinte, a força de infecção e os possíveis efeitos de diferentes programas de vacinação. O desenvolvimento do modelo de estado estacionário foi feito com base em dados sorológicos de rubéola (Azevedo Neto 1992) para uma população que ainda não havia sido imunizada por meio de vacinação. Analisamos, então, o efeito de três diferentes esquemas de vacinação para a rubéola, nos seguintes intervalos de idade: de 1 a 2 anos, de 7 a 8 anos e de 14 a 15 anos. A incerteza estatística na idade média de infecção foi estimada com o auxílio do método de Monte Carlo e tal metodologia foi aplicada a dados de varicela e hepatite A. Estudamos também o aspecto espacial, com a inclusão da variável distância na formulação de um modelo SIR e análise da influência do alcance de interação entre indivíduos. E, através do estudo da força de infecção em função da idade e do tempo, pudemos analisar, de modo qualitativo, diferentes cenários na evolução temporal de uma doença infecciosa. / We have studied, based on mathematical modelling, stationary, spatial and temporal features related to the propagation and control of directly transmitted infectious diseases through person-to-person contact. We have developed deterministic mathematical models founded on the mass-action principle of Epidemiology, taking into account the symmetry of contacts among susceptible and infectious individuals. Such symmetry enabled us to estimate the potentially infective per capita contact rate and, therefore, the force of infection and the possible effects of different vaccination programmes. The steady state modelling has been based on rubella serological data of a non-immunized population (Azevedo Neto 1992) and we have analysed three different vaccination schemes against rubella in the following age intervals: from 1 to 2 years of age, from 7 to 8 years of age, and from 14 to 15 years of age. The serological data variability has been considered in the estimation of the statistical uncertainty of the average age at infection by means of the Monte Carlo method and we have applied this methodology to varicella and hepatitis A data. The spatial feature in a SIR model has been studied with the analysis of the influence of the interaction range among individuals. We have also studied the force of infection as a function of age and time and we have analysed, in a qualitative way, different situations in the time evolution of an infectious disease.

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A Região Amazônica é considerada área de alta endemicidade para hepatite B. No Estado do Acre e na capital Rio Branco caracteriza-se um quadro em que jovens e adultos jovens, em pleno período reprodutivo e produtivo para o trabalho e para o estudo, constituem população gravemente acometida pela doença. Assim, procurouse neste estudo a compreensão do modo de vida de pessoas portadoras do HBV, de ambos os sexos, entre 15 e 30 anos, para contribuir no enfrentamento da complexidade desse quadro, através de ações de saúde mais condizentes com as necessidades desses sujeitos. Os métodos qualitativos se mostraram mais apropriados, pois possibilitam a compreensão dos acontecimentos e da forma como os sujeitos vivenciam as experiências. Reconheceu-se no cotidiano, históricooriginal- significativo, uma oportunidade de se descobrir novos caminhos de entendimento para a realidade. Buscou-se os participantes a partir do Serviço de Assistência Especializada, valendo-se de instrumentos de pesquisa exclusivos, utilizados para obtenção de informações socioeconômicas e para nortear as entrevistas com os sujeitos. Foram realizadas doze entrevistas, duas das quais com familiares. Os depoimentos prestados, juntamente com as anotações de campo e os apontamentos da observação participante, além das informações colhidas pelos questionários iniciais, constituíram os registros analisados. A análise do material possibilitou as seguintes categorias: descoberta da doença, contemplando as situações que precipitaram o diagnóstico nos casos assintomáticos e sintomáticos, além das principais informações acerca da enfermidade; doença no cotidiano, abrangendo as percepções quanto aos efeitos adversos do tratamento, as restrições procedentes da doença e/ou do tratamento farmacológico e os cuidados profiláticos; modo de vida, apresentando as estratégias de enfrentamento à doença, modalidades através das quais os sujeitos confrontam-se com as implicações da hepatite B, quais sejam, a religiosidade, o apoio espiritual e familiar, e o planejamento para o futuro, além das relações afetivas no cotidiano, e por último, a categoria preconceito e estigma, realidade ainda presente no contexto de doenças infecciosas. Assinalam-se assim, as compreensões do modo de vida, a partir do cotidiano, de pessoas que vivem com o vírus B, para colaborar no maior entendimento de suas necessidades de saúde, podendo subsidiar estratégias de assistência mais equânimes, vislumbrando a atenção integral desses sujeitos / The Amazon region is considered an area of high endemicity for hep B. In the State of Acre, and in the city of Rio Branco, the reality of teens and young adults, on the heights of their reproductive and work/study productive period, constituting a population severely affected by the disease, is characteristic. Therefore, it\'s been aimed in this study, the comprehension of the way of life of the HBV affected people, both sexes, between 15 and 30 years, to contribute on the understanding of the complexity of this situation., through health actions more appropriate to the needs of these individuals. The qualitative methods were shown more suitable, because they allow the understanding of the events and the way those individuals lived their experiences. It\'s been recognized on the routine, \"historical-original-meaningful\", an opportunity of discovering new paths of understanding for reality. The participants were found on the Specialized Assistance Service, by the use of exclusive research tools, handled for obtaining socioeconomic informations and guiding the interviews with the individuals. Eleven interviews were made, two of them with relatives. The testimonies given, along with the field notes and the pointers of the participant observation, as well as the information gathered by the initial questionnaires, constituted the analyzed records. The material analysis permitted the following categories: disease discovery, covering the situations that hastened the diagnosis on the asymptomatic and symptomatic cases, as well as the main information about the disorder; everyday disease, covering the perceptions around the adverse effects of the treatment, the restrictions derived of the disease and/or farmacologic treatment and the prophylactic care; way of life, presenting the strategies of coping the disease, arrangements which the individuals confront with the implications of Hep B, whichever they are, religiosity, familiar and spiritual support, and planning for the future, as well as the affective relations on routine, and at last, the discrimination and stigma, reality still present on the context of infectious diseases. So, the comprehension of the way of life of people who live with the B virus, based on the routine, is pointed out to colaborate on the greater understanding of their health needs, enabling the allowance of fairer assistance strategies, glimpsing the full attention of these individuals

O objetivo deste trabalho foi avaliar a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) em indivíduos de Londrina e regiões circunvizinhas. Amostras de doadores de sangue e de indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) foram analisadas pela metodologia de enzimaimunoensaio de micropartículas (MEIA), obtendo-se a freqüência de positividade para anticorpos anti-HCV de 0,8% e de 20,2%, respectivamente. Um conjunto de 185 amostras soropositivas para anti-HCV pelo MEIA foi submetido a outros testes laboratoriais, para avaliação da correlação entre os diferentes métodos empregados. Apenas 79% destas amostras apresentaram resultado reagente em um segundo teste imunoenzimático (ELISA) empregado, sendo que a maior proporção de resultados discordantes ocorreu entre doadores de sangue. O mesmo ocorreu na pesquisa do RNA viral, onde 111 (67%) das 166 amostras analisadas apresentaram resultado positivo, sendo que a positividade foi maior entre indivíduos HIV soropositivos e pacientes com hepatite crônica do que entre os doadores de sangue. Quinze amostras foram submetidas ao immunoblot (IB), tendo-se obtido resultados positivos neste teste apenas nas amostras reagentes nos dois métodos imunoenzimáticos utilizados. Também pudemos verificar um grande número de amostras com resultado indeterminado no IB, inclusive entre amostras que eram negativas no segundo teste sorológico. Embora a amostragem fosse pequena, com apenas 61 amostras analisadas, a genotipagem do HCV revelou que os genótipos circulantes em nossa região são o tipo 1 (77,1%), seguido do tipo 3 (21,3%) e o tipo 2 (1,6%). Finalmente, avaliamos alguns fatores de risco associados à infecção pelo HCV, sendo que o principal fator de risco encontrado em indivíduos co-infectados pelo HIV/HCV foi o uso de drogas injetáveis, e em indivíduos sem infecção pelo HIV foi a transfusão sangüínea. O presente estudo contribuiu para a avaliação do perfil da infecção pelo HCV em indivíduos da nossa população, permitindo inclusive verificar a distribuição dos genótipos do HCV nesta região. / The objective of this work was to evaluate hepatitis C virus (HCV) infection in individuals of Londrina, Paraná State, Brazil, and adjacent areas. Samples of blood donors and individuals infected with Human Immunodeficiency virus (HIV) were analyzed by microparticle enzyme immunoassay (MEIA). Anti-HCV antibody frequency was 0.8% in blood donors, and 20.2% in HIV patients. A group of 185 anti-HCV positive samples by MEIA was submitted to other laboratorial tests, in order to access the correlation among different methods used. Only 79% of samples were reactive by a second antibody-screening test (enzime-linked immunosorbent assay - ELISA), and a great proportion of discordant results was verified among blood donors. The same happened at HCV-RNA detection by polymerase chain reaction (PCR), where 111/166 (67%) of samples showed positive results, which was greater among HIV positive individuals and patients with chronic hepatitis than among blood donors. Only 15 samples were submitted to immunoblot (IB): positive results were obtained only at samples which were also reactive by the two antibody-screening tests used. We could also verify a great number of anti-HCV indeterminate results by IB, which also happened among samples tested negative by the second serologic assay. Although the small number of samples used in genotype determination of HCV, only 61, our data revealed that the circulating genotypes in our region are type 1 (77.1%), followed by type 3 (21.3%) and type 2 (1.6%). Finally, we evaluated some risk factors associated to HCV infection, and we found that intravenous drug use was the most common risk factor among patients HIV/HCV co-infected, while blood transfusion was the most important risk factor in the group without HIV infection. The present study contributed to the evaluation of HCV infection in our population, so that the distribution of HCV genotypes in the region could be accessed.