Le syndrome de l’X fragile représente la première cause de déficience intellectuelle héréditaire. Ce syndrome résulte de l’absence de la protéine FMRP. FMRP est proposée réguler, sous contrôles des mGluR-I et d’autres récepteurs, l’expression de protéines importantes pour la plasticité synaptique en se fixant spécifiquement sur leur ARNm et en modulant leur traduction. Des milliers d’ARNm cibles ont déjà été proposées dans la littérature, mais très peu ont pu être validées. Par approche de pontage covalent aux UV et immunoprecipitation (CLIP) couplé à une analyse microarray, nous avons identifié un ARNm comme cible unique de FMRP dans les neurones corticaux. Cet ARNm code pour une kinase contrôlant le niveau de deux seconds messagers lipidiques importants pour le remodelage des épines dendritiques. De plus, nous avons montré que l’activation mGluR-I dépendante de la kinase est absente dans les neurones Fmr1 KO, avec pour conséquence une altération de plusieurs espèces lipidiques du neurone. Ces défauts peuvent expliquer les altérations morphologiques et fonctionnelles des épines dendritiques, cause principale proposée du syndrome de l’X fragile. / Fragile X syndrome is the leading cause of inherited intellectual disability and is due to the absence of the RNA binding protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). FMRP is proposed to bind and regulate synaptic expression of mRNA targets upon mGluR-I activation. Thousands of mRNA targets have already been proposed in the literature, but only a few have been validated leaving unsolved the question of the genes mostly affected by the absence of FMRP in the brain of fragile Xpatients. The main project of the thesis was to identify the mRNAs associated with FMRP in cortical neurons by performing cross-linking immunoprecipitation approach (CLIP). We found that FMRP principally targets one unique mRNA which encodes an important synaptic kinase. This enzyme controls the level of two second lipid messengers important for remodeling of dendritic spines. Consequently, the mGluR-I-dependant activation of the enzyme is lost in absence of FMRP, leading to several lipid species alterations in the neuron. These defects may explain the morphological and functional alterations of dendritic spines, the hallmark of fragile X syndrome.

Notre recherche a eu pour objectif d’utiliser la Remédiation Cognitive auprès d’adultes Déficients Intellectuels en vue de leur insertion professionnelle. C'est une étude, avant tout, exploratoire qui se veut contribuer à l'avancement d'une problématique importante pour la psychologie du développement. Notre étude est basée sur nos expériences professionnelles en psychologie et neuropsychologie : nous observons les difficultés cognitives des déficients intellectuels pour accéder au marché du travail et s’y maintenir. Notre échantillon a été défini à partir des critères suivants : déficient intellectuel léger ou modéré d’une tranche d’âges comprise entre 20 et 45 ans, homme ou femme, avec ou sans projet d’insertion professionnelle en milieu ordinaire et sans syndromes ni troubles psychiatriques associés. Nous avons franchi les étapes suivantes avant de mettre en place la remédiation cognitive: 1-application d'un test d'intelligence ; 2- réalisation d’observations « in locus » des compétences individuelles et relationnelles (au pré-test et au post-test) ; 3-évaluation par des épreuves piagétiennes (bilan opératoire au pré-test et au post-test pour situer leur évolution). Enfin, nous avons créé trois ateliers de remédiation cognitive au sein d’un dispositif que nous avons nommé DIR(I) (dispositif de remédiation cognitive individuelle). Pendant ces ateliers, nous avons travaillé par des sollicitations en exploitant le potentiel de chaque sujet en vue d'une insertion professionnelle. Durant chaque séance, nous avons créé des situations nouvelles pour que les déficients intellectuels découvrent des stratégies afin de résoudre les problèmes rencontrés. Les résultats obtenus nous ont permis de constater que non seulement, la remédiation cognitive est un moyen de solliciter le potentiel intellectuel des déficients intellectuels pour leur permettre d'élaborer des conduites systématiques, transposables et généralisables à d’autres situations mais elle permet également l’évolution de leurs compétences individuelles. La remédiation cognitive au travers des sollicitations s’est avérée être une méthode utile dans la préparation des déficients intellectuels en vue de leur insertion professionnelle. / Our research has had as its main goal to use the Cognitive Remediation Therapy to help Intellectually Disabled Adults to assume their professional lives. Above all, it is an exploring research, aiming to contribute to the advancement of developmental psychology. Our research is based on our professional experience, both in psychology and neuropsychology: we observe the cognitive deficiencies of the intellectually disabled to enter the working market and there remain. Our sample has been defined following these criterias: lightly or moderate intellectually disabled person between 20 and 45 years old, male or female, with or without insertion project in an ordinary environment and without syndromes or psychiatric troubles associated. We have gone through the following steps before using the Cognitive Remediation Therapy: 1-use of an Intelligence Test; 2- observation in locus of the individual and relational abilities (in pre-test and in post-test) 3- Piaget’s tools evaluation (operating balance sheet in the pre-test and in the post-test to place their evolution). Finally, we have created three different Cognitive Remediation Therapy workshops in the middle of a division we have named DIR (I) (Individual Cognitive Remediation Device). Through all these workshops, we have solicited the highest potential of each individual, aiming a professional insertion. On each session, we have created new situations to help the intellectually disabled discover new strategies to solve different problems. The results we have obtained have proved that not only the Cognitive Remediation Therapy is a meaning to profit on the intellectual potential of the intellectually disabled, to allow them to elaborate systematic conduits, transposable and generalized towards other situations, but it also allows the evolution of their individual competences. The Cognitive Remediation Therapy, through solicitations, has proved to be a meaningful method in the preparation of the intellectually disabled for the professional life.

Cette recherche ancrée principalement sur une approche systémique, propose d’évaluer l’impact de la déficience intellectuelle d’un enfant sur son environnement familial et en particulier sur ses frères et sœurs. Le handicap d’un enfant ne touche pas uniquement celui qui en est atteint, mais constitue une information signifiante pour le système familial qui va modifier ses interactions en fonction d’elle. Nous nous intéressons, dans cette étude, au vécu subjectif des frères et sœurs, âgés entre 6 et 12 ans, d’enfants porteurs de déficience intellectuelle. Nous avons réalisé une étude comparative entre un groupe expérimental composé de 27 familles et 34 frères et sœurs confrontés à la déficience intellectuelle et un groupe témoin composé de 19 familles et de 24 frères et sœurs sur la nature de la relation fraternelle (proximité, conflits, rivalité), la fonctionnalité de la typologie familiale (« équilibrée », « moyennement équilibrée » ou « extrême »), le sentiment d’intégration sociale (en famille, dans les collectivités et parmi les pairs) et le degré de dépression. La variable indépendante est la présence ou non d’un enfant porteur d’une déficience intellectuelle dans la famille. Nous souhaitons ainsi montrer l’impact de la présence d’un enfant porteur d’une déficience intellectuelle dans la famille. Nous avons également procédé à une étude corrélationnelle entre les variables retenues (nature de la relation fraternelle, fonctionnalité de la typologie familiale, sentiment d’intégration sociale et degré de dépression) afin d’identifier les facteurs de risques et de protection pour ces fratries. Les résultats obtenus indiquent que peu de différences existent entre ces familles sur les variables retenues. Seules deux modalités de la relation fraternelle sont significativement différentes entre les deux groupes. Les frères et sœurs d’enfants atteints de déficience intellectuelle évaluent leurs relations comme moins proches et également moins conflictuelles avec l’enfant déficient intellectuel .D’autre part, l’étude corrélationnelle montre que la typologie familiale et la proximité fraternelle ne sont corrélées à aucune autre variable. Le sentiment d’intégration sociale dans les trois domaines de la collectivité, de la famille et des pairs est, quant à lui, corrélé négativement, pour les deux groupes, à la rivalité dans la relation fraternelle ainsi qu’au degré de dépression. Une corrélation positive significative est établie uniquement pour le groupe témoin entre le degré de dépression et les conflits dans la fratrie. Ainsi, l’étude comparative permet de montrer que les fratries et les familles confrontées à la déficience intellectuelle ne sont pas différentes des autres sauf sur la nature de la relation fraternelle. D’autre part, le modèle explicatif établi par l’étude corrélationnelle permet d’identifier l’importance de la rivalité fraternelle et du sentiment d’intégration sociale pour le bien-être des frères et sœurs. Enfin, ces constats permettent de contribuer à une réflexion sur les applications cliniques de cette recherche. / The present study, predominantly using a family systems approach, aimed to estimate the impact of a child's intellectual disability on the family environment, and specifically on brothers and sisters. A child's disability does not simply affect himself, but is also a significant factor for the family system, where interactions will be altered in response to this information.This study explored the subjective experience of brothers and sisters, aged between 6 and 12 years old, of intellectually disabled children.A comparative study was conducted of an experimental group made up of 27 families and 34 brothers and sisters faced with the intellectual disability of a sibling, and a control group made up of 19 families and 24 brothers and sisters, on the kind of sibling relationships (closeness, conflict, rivalry), typology of family functioning, (« balanced », « moderate » or « extreme »), feeling of social integration (in the family, in the community and within peer groups) and degree of depression. The independant variable was the presence or absence of an intellectually disabled child in the family. This study, therefore, sought to illustrate the impact of having a intellectually disabled child in the family. A correlational study was conjointly carried out on the different variables (kind of sibling relationships, typology of family functioning, feeling of social integration, degree of depression) in order to pinpoint risk and protection factors for siblings. Results indicated little difference between the families on these variables. Only two kinds of sibling relationships were significantly different in the two groups. Brothers and sisters of intellectually disabled children evaluated their relationships as being less close and also less conflictual with their intellectually disabled sibling. Furthermore, the correlational study also showed that family typology and sibling closeness were not correlated with any other variable. As for children's feeling of social integration for the three areas of community, family and peers, this was found to be negatively correlated for both groups with rivalry in sibling relationships as well as with the degree of depression. A significant positive correlation was established only for the control group, between the degree of depression and sibling conflicts. Thus, the comparative study illustrates that siblings and families faced with the intellectual disability of a child are no different from others except for the kind of sibling relationships. Furthermore the explicative model established by the correlational study illustrates the importance of sibling rivalry and of the feeling of social integration for the psychological well-being of brothers and sisters. These findings help to generate further discussion of the clinical applications of this research.

Au début du XXIe siècle, l'usage de la locution «expression culturelle traditionnelle» s'est répandu à travers plusieurs forums internationaux. Bien que les expressions culturelles traditionnelles n'aient jamais été définies en droit international, deux instruments issus du système des Nations Unies, la Convention sur la protection et la promotion de la diversité des expressions culturelles et la Déclaration des Nations Unies sur les droits des peuples autochtones, les citent expressément. Cette thèse présente, en premier lieu, l'apparition et l'évolution en droit international de cette nouvelle notion. Elle propose ensuite de dégager les caractères des expressions culturelles traditionnelles pour comprendre ce qu'elles recouvrent. Cette étape permet de distinguer les expressions culturelles traditionnelles de notions voisines, comme celle de «savoirs traditionnels» ou encore comme celle de «patrimoine culturel immatériel», ce qui aboutit à s'interroger sur les enjeux juridiques qui leur sont liés et à aborder les questions soulevées par leur sauvegarde. Parmi ces questions, la plus prééminente consiste à s'interroger sur la forme juridique que devrait prendre le lien entre une expression culturelle traditionnelle et la communauté qui l'a créée et préservée. Dans cette perspective, deux approches émergent. La première considère les expressions culturelles traditionnelles comme un facteur de développement économique, tandis que la deuxième les envisage comme un outil de préservation des identités culturelles. La confrontation de ces deux approches montre le rôle relativement limitée des expressions culturelles traditionnelles en matière de développement économique. / At the beginning of the 21st century, the use of the term "traditional cultural expression" spread among several international forums. Although they have never been legally defined, traditional cultural expressions are mentioned by two instruments originating within the United Nations system: the UNESCO Convention on the Protection and Promotion of the Diversity of Cultural Expressions (2005) and the United Nations Declaration on the Rights of Indigenous Peoples (2007). This thesis presents how this notion emerged and evolved in international law. It also identifies the characteristics of this new legal concept to understand its meaning. This step allows to differentiate traditional cultural expressions from neighboring notions, such as "traditional knowledge" and "intangible cultural heritage." This leads to the study of legal issues relating to traditional cultural expressions and their safeguarding. Among these issues, the most paramount question is to ascertain the legal form that should be given to the link that binds a traditional cultural expression to the community that created and preserved it. In this view, two approaches appear. The first one considers traditional cultural expressions as a factor of economic development, whereas the second one contemplates them as a tool for the preservation of cultural identities. Confrontation of these two approaches demonstrate the limited role of traditional cultural expressions in the field of economic development.

La déficience intellectuelle (DI) est une affection fréquente à causes multiples et souvent inconnues. Durant les 30 dernières années, l’examen utilisé pour l’exploration des anomalies chromosomiques chez des patients libanais présentant une DI était le caryotype standard. Le but de ce projet de thèse était d'appliquer pour la 1ère fois au Liban les technologies d'hybridation sur puces à ADN dans la recherche de nouveaux microremaniements (CNV) impliquant des gènes susceptibles d'engendrer une DI.Ainsi, les ADNs de 99 contrôles et de 185 patients libanais présentant une DI inexpliquée ont été hybridés sur des puces à ADN. Nous avons, par la suite, classé les CNVs identifiés en groupes selon leur transmission, leur contenu en gènes et leur localisation.Nous avons identifié 29 CNVs pathogènes associés à des syndromes ou gènes morbides responsables du phénotype recherché et 90 variants de signification inconnue dont 25 ont été investigués. On a retrouvé 18 de ces derniers comme probablement bénins, 5 comme probablement pathogènes, et 2 à investiguer puisqu'ils sont rapportés comme pathogènes dans la littérature mais hérités d’un parent sain dans l’étude. Nous avons élaboré 4 cas des CNVs pathogènes, 3 des CNVs probablement pathogènes qui sont des microdélétions à l'état homozygote chez des sujets issus de mariages consanguins; et les 2 CNVs à investiguer.Finalement, nous avons discuté les avantages de cette technique permettant l'identification chez 8% des patients ayant une DI inexpliquée, des microremaniements non identifiables par caryotype standard. Cependant nous avons aussi souligné la complexité, les limites et certaines incertitudes d’interprétation des résultats. / Chromosomal imbalances are the most frequent cause of intellectual disability (ID). In Lebanon, during the past 30 years, screening of these imbalances was done using standard karyotyping. However, the resolution of this test was insufficient to detect submicroscopic chromosomal imbalances (CNV). The aim of this thesis was to apply, for the first time in Lebanon, advanced techniques like the chromosomal microarray analysis (CMA), capable of detecting CNVs. Therefore, we screened the DNAs of 185 Lebanese subjects having unexplained ID and those of 99 healthy controls.CNVs identified were classified into groups upon their inheritance status, gene/microRNA content, and their localization.We identified 29 pathogenic CNVs associated to known syndromes or to morbid genes responsible for the patient's phenotype. We also found 90 variants of unknown significance of which 25 were investigated. 18 of the latter were likely benign, 5 were considered as probably pathogenic, and 2 needed future investigations to be classified, as they were considered as pathogenic in the literature but were inherited from a normal parent in this study.We discussed interesting cases by developing 4 pathogenic CNVs, 3 probably pathogenic that were homozygous microdeletions found in patients issued from consanguineous parents, and the 2 CNVs that required further investigations.Finally, we discussed the advantage of this CMA technique that lead to the identification of microimbalances unseen by a standard karyotype in 8% (14/174) of the patients with unexplained ID. Moreover, we mentioned the complexity, limitation and difficulty of interpretation of some results.

Le droit s’efforce de lutter contre les odeurs qui incommodent la société. Il était dès lors intéressant de se demander s’il offrait des mécanismes de réservation privative adaptés pour protéger celles qui stimulent l’économie. Pour ce faire, il convenait de confronter au droit de la propriété intellectuelle les deux composantes de la création olfactive que sont, d’une part, la source odorante et d’autre part, le message olfactif. Du travail de recherche entrepris, il résulte que la source odorante, qu’elle soit appréhendée de manière totale ou partielle, ne peut intégrer le champ d’application du droit de la propriété industrielle. Sa protection est dès lors assurée par d’autres mécanismes de réservation, tels que le droit de la responsabilité civile ou le droit pénal. Quant au message olfactif, il ne parvient pas non plus à accéder au statut d’objet de propriété incorporelle. Il n’est accueilli, ni par le droit d’auteur, ni par le droit des marques. Pourtant, ces droits sont en mesure de lui offrir protection. La confrontation du droit de la propriété intellectuelle à la création olfactive révèle donc les limites de ce droit. Tandis qu’il est inadapté à la source odorante, il est inappliqué au message olfactif. Tout pousse néanmoins en faveur d’une amélioration de notre droit positif / Law endeavours to protect society against offensive odours. We should then wonder whether it offers adequate means of private protection so as to protect those which are a stimulant to the economy. Thus, we attempted to confront to the intellectual property law both components of the olfactory creation, these being, on the one hand, the chemical formula and on the other hand, the olfactory message. The result of our research work is that the chemical formula, whether it is considered in a total or in a partial way, cannot be integrated into the scope of the industrial property law. It follows that its protection is ensured by other protection mechanisms such as public liability or criminal law. As far as the olfactory message is concerned, it can neither manage to reach the status of incorporeal property object. It is neither included in copyright nor in trademark law. Yet, these rights are in a position to offer it protection. The confrontation of the intellectual property law to the olfactory creation reveals, then, the limits of this law. Whereas it is not adapted to the chemical formula, it is not applied to the olfactory message. Nevertheless, everything tends in favour of an improvement of our substantive law

Made available in DSpace on 2017-06-01T18:18:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 helena_neves_regueira.pdf: 1435455 bytes, checksum: c991e0df6073167586bb57985eca1d78 (MD5) Previous issue date: 2015-06-08 / Cet article analyse l'itinéraire parcouru par le Brésil depuis la signature de l'Accord sur les questions de propriété des droits intellectuels liés au commerce - Accord sur les ADPIC, l'Organisation mondiale du commerce - OMC, à la demande d'une licence obligatoire pour Efavirenz utilisé dans le programme national de traitement et lutte contre le virus du VIH / SIDA. Il a été observé ici le différend entre les Etats-Unis et le Brésil à l'OMC comme l'objectif principal et la question des droits sur des brevets pharmaceutiques et de la demande de licence obligatoire en tant que droit humain à la santé publique dans le contexte du commerce multilatéral mondial, en utilisant le transconstitucionalismo comme un outil analytique entre les systèmes juridiques impliquées dans le différend. / Este trabalho analisa o percurso percorrido pelo Brasil desde a assinatura do Acordo Sobre Aspectos do Direito de Propriedade Intelectual Relacionado ao Comércio ADPIC, da Organização Mundial do Comércio OMC, até o pedido de licença compulsória do medicamento Efavirenz utilizado no programa nacional de tratamento e combate ao vírus do HIV/AIDS. Observouse aqui a disputa entre Estados Unidos e Brasil na OMC como foco principal e divisor de águas na questão sobre os direitos a patentes farmacêuticas e o pedido de licença compulsória como direito humano à saúde pública no contexto do comércio multilateral mundial, utilizando o transconstitucionalismo como ferramenta de análise entre as ordens jurídicas envolvidas na disputa.

Les mondes virtuels multi-joueurs sont des jeux à trois dimensions. Leurs utilisateurs s’adonnent depuis plusieurs années à plusieurs activités en se transférant des objets virtuels créés ou achetés dans les mondes virtuels dont ils revendiquent la propriété. Ces objets appelés «biens virtuels» n’ont d’existence qu’en ligne et peuvent prendre n’importe quelle forme (avatars, vaisseaux spatiaux, etc.). Bien que le marché des transactions de biens virtuels représente un important impact économique, social et juridique sur l’ensemble de la consommation, ces «biens» ne sont pourtant pas juridiquement reconnus, ni protégés par la loi ou par la jurisprudence en Amérique du Nord et en Europe, seuls les contrats de licence rédigés par les développeurs régissent leurs utilisations. Or, les conflits dans ce domaine peuvent devenir très complexes, car les rencontres virtuelles donnent lieu à une grande variété d’activités et sont créatrices de liens de droit entre des internautes qui peuvent se trouver physiquement à l’autre bout de la planète pour se rencontrer virtuellement dans l’environnement du cyberespace. Ainsi, les effets dommageables de ces activités vont se manifester en dehors du réseau. Puisque dans ces cas, l’espace virtuel et l'espace matériel sont interconnectés, on se pose la question suivante : quelle est la loi applicable aux transferts de "biens virtuels"? Pour traiter d’une question litigieuse en droit international privé, il faut passer par l’étape préalable de la qualification juridique de l’objet du litige, ici les biens virtuels, afin d’être en mesure de le rattacher à un régime juridique et à la règle de conflit applicable selon ce régime. Les biens virtuels, immatériels par essence, n’existent pas réellement. Techniquement parlant ce sont des représentations graphiques de codes sources enregistrés dans le logiciel du monde virtuel. Ainsi, l’existence juridique de l’objet virtuel en tant que «bien» est controversée en droit civil, car elle dépend de la conception stricte (traditionnelle) ou élargie (moderne) que l’on adopte du droit de propriété. En admettant que les biens virtuels soient reconnus en droit des biens, les règles de conflits de lois applicables à cette matière portent beaucoup d’importance sur la situation matérielle du bien pour la localisation du rapport de droits, ce qui rend très difficile la recherche de solution des conflits de lois dans notre matière. Ainsi, l’application du principe de l’autonomie tend à s’élargir aux questions de droits réels, mais cette solution n’est pas satisfaisante pour les tiers. Dès lors, il convient de se rallier à la doctrine contemporaine qui critique la référence générale à la règle de rattachement localisatrice dans des situations nouvelles et spécifiques empreintes de difficultés de localisation afin d’appliquer préférablement le régime de propriété intellectuelle, adoptée spécifiquement pour les biens immatériels. L’application de la loi sur les droits d’auteur est plus adaptée aux biens virtuels en tant qu’oeuvre de l’esprit, parce que les droits ne se trouvent pas limités par l’inexistence de cet objet et parce que les règles de conflits propres au droit d’auteur d’origine conventionnelle permettent une protection internationale du droit d’auteur. / Multi-player virtual worlds are three-dimensional games. Over the past few years, players have been engaging in various activities involving the transfer of virtual objects that they have themselves created or purchased in these virtual worlds and over which they claim ownership. The objects, called “virtual goods”, exist only in the online world and may take any number of forms (e.g. avatars, space ships, etc.). Although the market for virtual property has important economic, social and legal impacts on consumption, these “goods” are neither recognized by the law, nor protected by North American or European legislation or jurisprudence; only the licensing contracts drafted by the developers regulate their uses. However, conflicts that arise in this domain may grow very complex since virtual interactions give rise to a great variety of activities and create legal relationships between the cybernauts who meet in the virtual environment of cyberspace although they may bephysically located on either ends of the planet. Thus, the adverse effects of these activities may manifest themselves outside of the cyber environment. Since the virtual world and the physical world are interconnected in these cases, we have to ask the following question : what law should apply to the transfer of the “virtual goods”In order to answer contentious questions that arise under private international law, one must first go through the initial step of juridically qualifying the objects in question, here the virtual goods, in order to be able to assign them to a specific legal regime and to the specific conflict of laws rules that apply under that regime. Virtual goods – inherently immaterial – do not really exist:they are graphic representations of source code embedded in the software of the virtual world. Thus, the legal characterization of the virtual objects as “property” is controversial under civil law because it depends on whether one adopts a strict (traditional) concept of property law or a more expansive (modern) concept. Even if virtual goods were to be recognized under property law, since the conflict of laws rules applicable to property law place a lot of importance on the physical location of the property in order to determine the legal attachment, this renders the search for a solution to the conflict of laws in this area very difficult. Application of the principleof contractual autonomy therefore provides greater scope in determining property rights, butthis solution may not be satisfactory to third parties. Thus, it is useful to turn to the contemporary doctrine that criticizes the general application of the rule of physical attachment to particular and novel contexts that present difficulties in determining the location of the property and instead applies the intellectual property regime which is specifically designed to deal with incorporeal goods. Copyright law is better suited to virtual goods as creations of the mind since its application is not hampered by the non-existence of the goods and because the conflict of laws rules applicable to traditional copyright lawprovide international protection for copyrights.

Faisant leur apparition au cours du XVIIIème siècle dans les provinces françaises, les sociétés savantes se sont développées et multipliées tout au long du XIXème siècle.Cette thèse a pour but d’identifier quelles sociétés savantes ont été créées en Normandie, dans le département de la Manche, entre 1755 et la Première Guerre Mondiale. Ce travail a consisté dans un premier point à déterminer comment elles ont été fondées, organisées, dirigées et financées. Dans un deuxième point, nous avons cherché à identifier quels types de personnes ont été impliquées, où elles vivaient et quelles étaient leurs activités professionnelles. Dans un troisième et dernier point, nous avons voulu comprendre quelles activités menaient les sociétés savantes de la Manche, notamment le fonctionnement de leurs réunions privées et publiques, et comment elles parvenaient à diffuser des connaissances auprès d’un plus large public grâce, par exemple, à leurs publications ou à leur participation à la vie culturelle locale. / Appearing during the 18th century in French provinces, knowledge societies have developped and multiplied throughout the 19th century.This thesis aimes to identify which knowledge societies have been created in Normandy, in the department of Manche, from 1755 to the First World War. This work consisted, in a first point, of determining how they were established, organized, ruled and financed. In our second point, we tried to identify what kind of people were involved, where they lived and what their professional activities were. In our last point, we wanted to understand what kind of activities were practised by Manche knowledge societies, especially how their private and public sessions worked, and how they managed to spread knowledge to a larger audience thanks to, for example, their publications or their involvment in local cultural life.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est un syndrome neuromusculaire dû à des mutations dans le gène dmd qui conduisent à la perte d’expression des dystrophines, protéines normalement exprimée dans différents tissus y compris le cerveau. Le profil cognitif des patients est hétérogène et la présence d’une déficience intellectuelle dépend de la position des mutations dans le gène. Cette variabilité s’explique par la complexité du gène dmd qui comprend plusieurs promoteurs internes permettant l’expression cérébrale de plusieurs dystrophines de tailles différentes. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à deux dystrophines : la dystrophine complète (Dp427), normalement exprimée dans le muscle et le cerveau et absente chez tous les patients DMD, et la forme la plus courte de dystrophine, la Dp71, produit cérébral majeur du gène dmd absente dans un sous-groupe de patients. Ces deux dystrophines ont des fonctions cellulaires différentes : La Dp427, normalement exprimée dans les synapses inhibitrices en interaction avec les récepteurs du GABA, joue un rôle dans la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. Sa perte conduit à des déficits cognitifs modérés. La Dp71, majoritairement exprimée dans les astrocytes périvasculaires, contribue à l’ancrage de canaux ioniques impliqués dans l’homéostasie cérébrale et joue aussi un rôle dans la synapse glutamatergique. La perte de Dp71 aggrave fortement les déficits associés à la perte de Dp427 chez les patients et conduit à une déficience intellectuelle sévère. Les relations génotypes-phénotypes restent à préciser et on suppose qu’au-delà de la sévérité des déficits, la nature même des altérations cognitives, ainsi que que la présence de troubles sensoriels, cognitifs, exécutifs et neuropsychiatriques, dépendent des formes de dystrophines touchées. Pour étudier le rôle de ces deux dystrophines, nous avons utilisé deux modèles murins : la souris mdx uniquement déficiente en Dp427, et la souris Dp71-null uniquement déficiente en Dp71. Une étude comportementale à large spectre nous a permis de mieux caractériser le phénotype associé à la perte de Dp427 et de Dp71, en précisant l’intégrité de la perception et du traitement des stimuli sensoriels auditifs, des réponses émotionnelles et de la réactivité au stress, des performances d’apprentissage, ainsi que de certaines composantes des fonctions exécutives, comme la mémoire de travail spatiale et la flexibilité comportementale. Ce travail a été complété par des études collaboratives visant à caractériser le rôle de la Dp71 dans la plasticité corticale et à développer une approche de thérapie génique pour restaurer la fonction de la Dp427 chez la souris mdx. Nous montrons que la perte de Dp427 perturbe les fonctions GABAergiques, les réponses émotionnelles induites par un stress ainsi que la mémoire émotionnelle et la mémoire à long terme, sans altération majeure des fonctions sensorielles et exécutives. Nous montrons aussi qu’une thérapie génique basée sur des injections systémiques d’oligonucléotides antisens, porteurs de chimies spécifiques et passant la barrière hémato-encéphalique, est capable de restaurer une Dp427 fonctionnelle par la technique du saut d’exon et de compenser les altérations émotionnelles des souris mdx. La perte de Dp71 a un impact différent : Elle altère la balance excitation/inhibition et la plasticité synaptique corticale et perturbe l’apprentissage, la flexibilité comportementale et la mémoire de travail dans des tâches d’apprentissage spatial. Notre étude de ces modèles murins a donc permis de clarifier les relations génotype-phénotype et les bases neurobiologiques de cette maladie, et d’identifier des phénotypes utiles pour valider l’efficacité de traitements ciblant le cerveau dans des études précliniques. / Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a neuromuscular syndrome caused by mutations in the dmd gene, leading to the loss of dystrophin proteins, which are normally expressed in various tissues including the brain. Patients exhibit heterogenous cognitive profiles and the presence of intellectual disability depends on the location of the mutation within the gene. This variability can be explained by the complexity of the dmd gene, which includes several internal promoters leading to the cerebral expression of several dystrophins of different sizes. In this thesis work, we focused on two dystrophins : the full-length dystrophin (Dp427) normally expressed in muscle and brain and lost by all DMD patients, and the shortest dystrophin, Dp71, major cerebral product of the dmd gene that is absent in a subgroup of patients. These two dystrophins have distinct cellular functions : Dp427, normally interacting with GABA receptors in inhibitory synapses, plays a role in synaptic plasticity, learning and memory. Its loss leads to mild cognitive deficits. Dp71, mostly expressed in perivascular astrocytes, contributes to the anchoring of ionic channels involved in brain homeostasis and also plays a role in glutamatergic synapses. Dp71 loss strongly aggravate the deficits associated with the loss of Dp427 in patients and lead to severe intellectual disability. Genotype-phenotype relationships need be further specified and it is assumed that beyond deficits severity, the actual nature of cognitive alterations, as well as the presence of sensorial, cognitive, executive and neuropsychiatric disturbances, depend on the specific forms of dystrophin affected by mutations. To study the role of these two dystrophins, we used two mouse models : the mdx mouse that only lacks Dp427, and the Dp71-null mouse that only lacks Dp71. A extensive behavioral study allowed us to better characterize the phenotype associated with the loss of Dp427 and Dp71, detailing integrity of perception and processing of auditory sensory stimuli, of emotional responses and stress reactivity, of learning performance, and of components of executive functions, such like spatial working memory and behavioral flexibility. The work has been completed by collaborative studies aimed at characterizing the role of Dp71 in cortical plasticity and at developing gene therapy approaches to rescue Dp427 function in the mdx mouse. We demonstrate that Dp427 loss perturbs GABAergic functions, stress-induced emotional responses, as well as emotional and long-term memories, without major alterations of sensory and executive functions. We also show that a gene therapy based on systemic injections of antisens oligonucleotides holding specific chemistries and crossing the blood-brain barrier enables Dp427 functional rescue by exon-skipping strategy and alleviates emotional disturbances in mdx mice. The loss of Dp71 has a distinct impact : It alters cortical excitation/inhibition balance and plasticity and disrupt learning, behavioral flexibility and working memory in spatial learning tasks. Our study of these mouse models therefore enabled to clarify the genotype-phenotype relationships and neurobiological bases of this disease, and identified valuable phenotypes to validate treatment efficacy in future brain-targeting preclinical studies.