Diss. (sammanfattning) Uppsala : Uppsala universitet, 2009. / Disputationsordförande;Professor Eva Brittebo, Inst. för Biovetenskap, Avd. för Toxikologi, Uppsala Universitet, UppsalaBetygsnämndens ledamöten; Docent Lena Ekström, Inst. för Laboratoriemedicin, Avd. för Klinisk Kemi, Karolinska Universitetssjukhuset, HuddingeDocent Ulf Diczfaluzy, Inst. för Laboratoriemedicin, Avd. för Klinisk Kemi, Karolinska Universitetssjukhuset, HuddingeProfessor Agneta Oskarsson, Inst. BVF, Avd. för farmakologi och toxikologi, SLU, Uppsala. Härtill 4 uppsatser.

Alla behöver vi mat för att överleva och detta sätter sina spår inte minst på klimatet och vi har alla ett gemensamt ansvar för att bland annat minska växthusgasutsläppen genom det vi äter. Ett miljösmart matval kan innebära att minska mängden kött och i stället ersätta det med andra proteinkällor som tillexempel baljväxter och Quorn. Baljväxter tillhör familjen ärtväxter och Quorn är gjort på jordmögelsvampen Fusarium venenatum som odlas i stora tankar och sedan blandas med äggvita. Syftet med studien är att undersöka hur konsumtionen av Quorn och baljväxter påverkar miljön och människors hälsa. Detta för att ta reda på vilket alternativen som är bäst ur ett hälso- och miljöperspektiv, då det gäller att ersätta animaliska livsmedel inom den offentliga sektorn i Motala kommun. Studien bygger på en narrativ litteraturgenomgång med ett systematiskt tillvägagångssätt vid granskningen av litteraturen. Resultaten av studien visar att en kost innehållande Quorn eller baljväxter kan sänka kolesterolhalten i blodet med 13 respektive 8,3 procent, samt förhindra efterföljande sjukdomar. Det visar även att kött innehåller mer protein än både Quorn och baljväxter men att de i stället är rika på bland annat fibrer som ger en längre mättnadskänsla. Då produktionen av de olika livsmedlen undersöktes visade resultaten att baljväxter kräver fyra gånger mindre mark och släpper ut mindre växthusgaser än Quorn som har ett relativt högt klimatavtryck. En av slutsatserna lyder att det tycks vara svårt att fastställa om Quorn eller baljväxter är det bäst köttsubstitutet, för när det kommer till hälsan är de båda livsmedlen väldigt lika men ur kilmat- och miljösynpunkt är slutsatsen att baljväxter är bättre. För att kunna säkerställa dessa slutsatser krävs en mer omfattande studie samt mer forskning på området.

Statiner är ett av de mest förskrivna läkemedlen i Sverige. Det används för att sänka kolesterolvärdet i blodet för att förebygga hjärt- och kärlsjukdomar. Höga kolesterolvärden anses vara en viktig riskfaktor för hjärtsjukdom. Det är främst höga halter av lipoproteinet LDL som anses vara en riskfaktor för hjärtsjukdomar eftersom denna bidrar till aterosklerosprocessen. Statiner används både som primärprevention (förebyggande) och som sekundärprevention (efter personen drabbats av hjärtsjukdom). Syftet med arbetet var att med hjälp av metaanalyser och kliniska studier undersöka effekten av statiner för prevention av hjärt- och kärlsjukdomar. Studierna som inkluderades i arbetet hittades genom sökning på Pubmed. Fem studier inkluderades i arbetet. Dessa visade att statiner minskar dödligheten och insjuknande i hjärt- och kärlhändelser vid sekundär prevention, att de kan minska risken att insjukna vid primär prevention men att statiner inte påverkar dödligheten vid primär prevention. En av studierna visade att statiner ger en ökad risk att drabbas av myopati, leversjukdom och diabetes typ 2. Resultatet av detta arbete visar att statiner har effekt för sekundär prevention och att personer som haft hjärtsjukdom kan behandlas med statiner. Statiner visade sig dock inte effektiva vid primär prevention, vilket kan tyda på att statiner skrivs ut i för hög utsträckning idag och att statiner inte bör ges till personer som inte är sjuka i hjärtsjukdom i första hand.

Bakgrund: Av de kroniska sjukdomarna i världen orsakar hjärt-kärlsjukdomarna 17,5 miljoner dödsfall per år. Läkemedel som används för prevention mot hjärt-kärlsjukdomar är bl.a. statiner. Enligt Socialstyrelsen hämtade 455 716 patienter ut läkemedel från läkemedelsgruppen statiner från apoteken år 2011. Mellan åren 1988-2012 har Swedis (biverkningsdatabas) fått inrapporterat 24 biverkningsrapporter relaterat till statiner och neurologiska biverkningar som berör syftet i studien (perifer neuropati, polyneuropati, neuropati). Syfte: Studiens syfte var att sammanställa vetenskapliga publikationer rörande statiners direkta påverkan på perifera nervsystemet och eventuella förklaring till uppkomsten av neuropati. Resultat: De teorier som finns om hur statinbehandling kan ge neuropati säger att statiner, som ger en störd kolesterolsyntes, leder till rubbning i kolesterolrika neuronala membran. Även en minskad syntes av coenzymet ubiquinon ses, vilket påverkar mitokondriernas respiratoriska kedja och stör energiflödet till olika neuron. Statinbehandling har vidare visats öka risken att utveckla perifer neuropati. En ökad risk syns vid högre doser än rekommenderade samt vid långtidsbehandling. Statinbehandling vid diabetesrelaterad neuropati har däremot visats förbättra överledningshastigheten i motornerver med 5 % (P<0,05). Statinbehandling hos diabetes mellitus (DM) typ 2 patienter har visats ha en skyddande effekt från att utveckla perifer neuropati. Slutsats: Behandling med statiner ökar i takt med att vår tids folksjukdom, hjärt-kärlsjukdom, ökar. När behandling med statiner ökar, rapporteras samtidigt en bredare biverkningsprofil. Med statinbehandling ökar troligen risken för att utveckla neuropati speciellt vid användning av högre doser än rekommenderade samt vid långtidsbehandling. Däremot får statinbehandlade patienter med DM typ 2 en bättre nervöverledningsförmåga och ett skydd mot att utveckla perifer neuropati. En patientgrupp som därför troligen har god nytta av statinbehandling är DM typ 2-patienter. Att använda statiner till andra patientgrupper kanske istället kan leda till neuropati. Således kan skillnader mellan patientgrupper föreligga. Fler studier krävs dock för att bekräfta dessa resultat. / Background: Cardiovascular disease is one of the chronic diseases that afflict the world with 17.5 million deaths per year, in particular coronary heart disease and stroke. The National Board in Sweden reported for 2011 that 464 847 patients collected drugs from the pharmacies that affect the serum lipid levels. The most collected drugs were statins standing for 455 716. The rare side effects (1/10 000) affecting the CNS (central nervous system) and the PNS (peripheral nervous system) were headache, parastesies, dizziness, peripheral neuropathy and polyneuropathy. Between the years of 1988 to 2012, the Swedis (a database of side effects) reported 258 adverse reactions related to statins and neurological side effects. Within the neurological side effect reports there were three groups related to the purpose in this study; peripheral neuropathy (2), polyneuropathy (10) and neuropathy (12). Objective: The purpose of this study was to collate scientific publications regarding the direct effects of the statins on the peripheral nervous system. It was also to present a possible explanation for the onset of neuropathy. Results: The theories concerning development of neuropathy with statin therapy includes a disturbed cholesterol synthesis, leading to disruption of cholesterol-rich neuronal membrane. Also, a decreased synthesis of ubiquinone coenzymes, which affect the electron transport of the mitochondrial respiratory chain, was shown. This in turn disturbs the flow production of energy (ATP) in the various neurons. Electrophysiological measurements were performed in many studies that showed changes in both sensory and motor nerves after treatment with statins. Statin therapy was shown to increase the risk of developing peripheral neuropathy. An increased risk was seen at higher doses than recommended, and in long term treatment. Statin treatment of diabetic neuropathy was shown to improve nerve conduction velocity in motor nerves with 5% (P <0.05). Statin therapy in type 2 DM (diabetes mellitus) patients was shown to have a protective effect from developing peripheral neuropathy. Larebs database in the Netherlands reports that the reporting odds ratios (ROR) were 3.7. The WHO reports that ROR was 2.86. Conclusion: Change of the nerve membrane in conjunction with a reduced cholesterol synthesis alters membrane composition thus function. A reduced cholesterol synthesis also seems to disturb the mitochondrial respiratory chain due to decreased levels of the coenzyme Q10, which in turn can cause neuropathy. Statin therapy increases the risk of developing neuropathy, especially when using higher than recommended doses and in long-term treatment. In contrast, statin-treated patients with DM type 2 got a better nerve conduction and protection against the development of peripheral neuropathy. A group of patients who probably therefore have good benefit of statin therapy is the DM type 2 patients. The use of statins to other groups of patients might instead cause neuropathy. More studies are needed to confirm the results. The frequency of reported adverse event reports involving statins and neuropathy is higher than other reported side effects.

Cell cycle regulation is an important part for the detection and destruction of mutated and dysregulated cells as it is a natural protection against degenerative diseases and cancer. The ability of the body to detect and destroy these cells is a vital part in maintaining homeostasis in the body. Once cells have circumvented this line of defence, dismantling these cells would become very difficult.  Research into new ways to target and destroy mutated cells are constantly evolving in hopes of being able to control and direct lysis of target cells using therapeutic drugs. One of the possibilities for such a method are Cholesterol Dependent Cytolysins (CDC), specific proteins found in bacteria. These proteins are dependent on the ability to bind to cholesterol in cell-walls to form pores that lyse and effectively destroy cells.   This project aims to study the structure and mechanistic details of pore formation by CDC mitilysin using cryogenic electron microscopy (cryo-EM). Mitilysin was purified by affinity chromatography and its pore formation ability was confirmed by calcein release assay and hemolysis assay. The pore structures of mitilysin were observed by transmission electron microscopy (TEM) using liposomes composed of both 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC) and cholesterol as model membranes. Detergent screening directed separation of pores from liposomes; so that they could be visualized by cryo-EM. While these steps were optimized and proven successful, they were time-consuming. An initial 3D-model of pore-structures was rendered, but no molecular characteristics could be determined at the end of the allotted time. The study does lay the ground steps for obtaining the complete structure of mitilysin pores.

Kolesterol transporteras i blodet med hjälp av lipoproteinpartiklar. Höga nivåer av low-density lipoprotein (LDL)-kolesterol i blodet är en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Koncentrationen av LDL-kolesterol kan beräknas med hjälp av Friedewalds formel men det finns även metoder där LDL-kolesterol kan analyseras direkt. Syftet med arbetet var att verifiera metoden direkt LDL-kolesterol på analysinstrumentet Beckman Coulter AU680. Metodens inomserie- och totalimprecision analyserades. Två korrelationsstudier utfördes mellan direkt LDL-kolesterol och beräknat LDL-kolesterol, en med 43 patientprover med triglycerider < 4,5 mmol/L och en med 11 patientprover med triglycerider > 4,5 mmol/L. Friedewalds formel ska egentligen inte användas vid triglycerider > 4,5 mmol/L, men i detta fall användes formeln ändå för att utvärdera eventuella skillnader mellan metodernas resultat vid höga triglyceridkoncentrationer. Vid analys av metodens inomserieimprecision blev variationskoefficienten (CV) omkring 0,5 % vid analys av både den låga kontrollen (A1) och den höga kontrollen (A2). CV för totalimprecisionen blev 1,21 % vid analys av A1 och 1,11 % vid analys av A2. Korrelationsstudierna visade ett linjärt samband mellan metoderna men den direkta metoden gav något högre resultat vid lägre koncentrationer och något lägre resultat vid högre koncentrationer jämfört med beräknat LDL-kolesterol. Vid triglycerider > 4,5 mmol/L gav den direkta metoden betydligt högre resultat än beräknat LDL-kolesterol. Slutsatsen blev att metoden hade god precision. Överensstämmelsen mellan metodernas resultat var relativt bra för proverna med triglycerider < 4,5 mmol/L. Vid triglycerider > 4,5 mmol/L var differensen mellan metoderna stor, troligtvis på grund av falskt för låga resultat från beräknat LDL-kolesterol. / Cholesterol is transported in the blood by lipoproteins. High levels of low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol in the blood is a risk factor for cardiovascular disease. The concentration of LDL-cholesterol can be calculated using the Friedewald formula but there are also methods that measure LDL-cholesterol directly. The aim of this study was to verify the method P-LDL-cholesterol on a Beckman Coulter AU680 analyzer. Within-run imprecision and total imprecision were analyzed. The correlation between direct LDL-cholesterol and calculated LDL-cholesterol was examined using 43 patient samples with triglyceride levels < 4,5 mmol/L and 11 patient samples with triglyceride levels > 4,5 mmol/L. The Friedewald formula is not supposed to be used on triglyceride levels > 4,5 mmol/L, but in this case the formula was used anyway to evaluate differences between the methods at high triglyceride concentrations. The coefficient of variation (CV) for the within-run imprecision was about 0,5 %, both for the low control (A1) and the high control (A2). Total imprecision had a CV of 1,21 % for A1 and 1,11 % for A2. There was a linear relationship between the methods, but the direct method gave slightly higher results at low concentrations and slightly lower results at high concentrations compared to calculated LDL-cholesterol. At triglyceride levels > 4,5 mmol/L the results from the direct method was considerably higher than calculated LDL-cholesterol. The conclusion is that the precision of the method was good. The correlation between the results from direct LDL-cholesterol and calculated LDL-cholesterol was relatively high for samples with triglyceride levels < 4,5 mmol/L. At triglyceride levels > 4,5 mmol/L there was a big difference between the methods, probably because of falsely low results from calculated LDL-cholesterol.

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demens och kännetecknas av intracellulärt neurofibrillärt trassel (NFT) bestående av proteinet tau och extracellulära plack, uppbyggda av peptiden amyloid beta (Aβ). En växande skara studier har börjat peka mot att AD är en hjärnspecifik typ av diabetes. Insulinresistens följt av hyperinsulinemi och hyperglykemi är kännetecken för diabetes mellitus typ 2 (DMT2) och har visat sig vara en riskfaktor för AD. Insulin, ett hormon som kontrollerar glukoshomeostasen i perifera nervsystemet (PNS) och är viktigt för minne och inlärning, transporteras över blod-hjärnbarriären i en mättnadsbar transportmekanism och dess koncentration i centrala nervsystemet (CNS) minskar vid DMT2 och AD. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1), ett neuronskyddande protein som minskar ogynnsam β-sekretasklyvning av amyloid precursor protein (APP) i amyloidkaskadhypotesen, minskar i koncentration i hjärnan när mycket insulin transporteras in i CNS. γ-sekretas ökar sin aktivitet på APP vid höga halter kolesterol som är vanligt vid DMT2, Aβ fungerar då som en negativ inhibitor till HMG-Coa reduktas (HMGR), enzymet som bildar kolesterol och kan därmed reglera kolesterolhalterna. Regleringssystem för Aβ i blod-hjärnbarriären (BBB) som p-GP, LRP-1 och RAGE rubbas vid DMT2. Aβ och insulin delar samma degraderingssystem, insulin degrading enzyme (IDE), som reglerar halterna Aβ och insulin. Dessutom har Aβ oligomerer visat sig kunna bryta ned insulinreceptorer (IR). Vidare har läkemedel mot diabetes visat sig lindra demens hos AD patienter. I den här rapporten gås de molekylärfysiologiska sambanden igenom i detalj. Slutligen finns det fog för ett samband mellan metabolt syndrom, en riskfaktor för DMT2, och AD.