Made available in DSpace on 2012-09-06T01:12:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 754.pdf: 3562396 bytes, checksum: 0fa279164988dbce1992e1705037c8cb (MD5) Previous issue date: 2004 / (...) Considerando a importância da Patologia Clínica para a organização da assistência e seu impacto no gasto em saúde, pretendeu-se neste trabalho: (i) estimar a produção de exames de patologia clínica dos serviços de laboratório do SUS, no estado do Rio de Janeiro, em 2000, e (ii) delinear um instrumento de gestão para estes serviços. Na análise da produção laboratorial buscou-se avaliar a existência ou não de inconsistências na produção de exames do elenco de procedimentos do primeiro nível da Média Complexidade. Os principais produtos deste estudo foram: (i) seleção de um conjunto básico de parâmetros capaz de fornecer informações essenciais sobre a rede de serviços; (ii) identificação de alertas para diagnóstico da situação dos serviços de laboratórios clínicos; (iii) desenho de um instrumento que conjuga parâmetros que podem ser utilizados e traduzidos de forma simples para a avaliação da situação dos laboratórios clínicos. (...) Outros aspectos a serem destacados são: a simplicidade de manuseio, o seu pioneirismo e a importância para o planejamento, a regulação, a avaliação e o controle. Apesar das vantagens do instrumento proposto, este não responde a todas as lacunas; dá-se ênfase, portanto, à necessidade de elaboração de protocolos, à de levantamentos de dados epidemiológicos locais e à melhoria dos sistemas de informação.

Made available in DSpace on 2014-07-28T18:10:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 84.pdf: 3245314 bytes, checksum: c5a4897524b601c32c4331343e8de94c (MD5) Previous issue date: 2008 / Made available in DSpace on 2014-12-22T16:56:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 84.pdf: 3245314 bytes, checksum: c5a4897524b601c32c4331343e8de94c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde / Um procedimento analítico é considerado apropriado para uma aplicação específica quando é capaz de gerar resultados confiáveis (precisos e exatos), que possibilitem a tomada de decisão com grau de confiança adequado. O presente trabalho tem como objetivo avaliar a confiabilidade dos resultados gerados a partir das verificações físicas e químicas do ensaio de dissolução de medicamentos feitos no INCQS no período de 1983 a 2008. Os resultados obtidos nas verificações químicas, dos comprimidos de referência contribuíram para a sustentação dos procedimentos analíticos empregados desde a implantação deste ensaio no contexto das análises no Departamento de Química do INCQS. A partir dos porcentuais dissolvidos das substâncias ativas (prednisona e ácido salicílico) presentes nos comprimidos de referência ao longo dos anos, construíram-se tabelas e gráficos, o que propiciou avaliar o desempenho do instrumental de dissolução. A avaliação das diversas fontes que poderiam contribuir para a incerteza do resultado de dissolução utilizando-se a ferramenta Diagrama de Causa e Efeito foi determinante para a visualização e identificação das principais contribuições na incerteza total do resultado final. / An analytical procedure is considered adequate for a specific application when it is able to produce reliable results (precise and accurate), that make it possible to reach a conclusion with a suitable degree of confidence. The purpose of this study is to assess the reliability of the results generated by the physical and chemical inspections of drug dissolution assays carried out at the INCQS from 1983 to 2008. The results obtained from such chemical inspections (of the reference tablets) contributed to support the analytical procedures applied since the implementation of this assay, in the context of the analyses in the INCQS Department of Chemistry. Tables and charts were produced based on the dissolved percentages of the active substances (prednisone and salicylic acid) observable in the reference tablets over the years, making it possible to evaluate the performance of the method of dissolution. The evaluation of the various sources that could contribute to the uncertainty of the dissolution result, using as a tool, the Cause and Effect Diagram, was crucial for the visualization and identification of the main contributions to the overall uncertainty of the final result. In order to perform this study, it was necessary make an evaluation of: the uncertainty of the chemical substance of reference (uncertainty of 0.5), the uncertainty of the declared concentration of the active substance, prednisone, in the reference tablet (5 % of 10 mg), and the influence of the instrumental system (with the 12 readings of absorbance used for the calculation of the concentration of the active substance released into each dish from the reference tablet). The realization of this study led to the conclusion that the main contributions to the uncertainty of the percentage of the active substance, prednisone, released from its matrix (the reference tablet), in the dissolution medium, were: the relative uncertainty of the CP2 standard reading (2.2 %), the relative uncertainty of the spectrophotometer (4.9 %), and the relative uncertainty of the sample reading (92.9 %), in relation to the relative Uncertainty of the % of dissolution. The latter is the main and major source of uncertainty, because in the dissolution assay what is assessed is the variability of the product.

Ingeniero Civil Industrial / El objetivo del presente trabajo es el diseño de un sistema de control de gestión para la Planta Productora de Laboratorio Chile S.A., empresa farmacéutica enfocada en la producción de remedios genéricos y similares. Se espera que este sistema permita a la Planta alinear los esfuerzos de sus las actividades con su planificación estratégica. La justificación de este trabajo se encuentra en el deseo de no sólo controlar la operación actual, sino que de controlar actividades que permitan mejorar el desempeño operacional a largo plazo, tanto en costos de producción, como en tiempo de entrega. Es por ello que se propone el uso de la herramienta de Balanced Scorecard desarrollada por los autores Robert Kaplan y David Norton, aplicándola a la Planta de Laboratorio Chile. Para diseñar este sistema de control de gestión previamente se realiza un Análisis Externo e Interno junto a la revisión de la misión y visión de la organización para formalizar la estrategia actual de la Planta. Esto se efectúa mediante las herramientas PEST y Cadena de Valor, concluyendo en un análisis FODA, del cual se visualiza, entre otras cosas, la oportunidad de crecer en ventas mediante un aumento en el market share y como amenaza el estancamiento de la economía chilena desde el 2014. A partir de la formalización de la estrategia y de las actividades actuales dentro de la Planta, se definen objetivos estratégicos enfocados en los procesos críticos, para luego diseñar un Mapa Estratégico con objetivos asociados mediante una relación de causa-efecto. Se definen un total de 12 objetivos estratégicos agrupados en sus respectivas perspectivas y mostrando la relación entre ellos en un Mapa Estratégico. Se definen 27 indicadores asociados a cada objetivo estratégico de tal forma que permita controlar el cumplimiento de cada objetivo. Cada indicador debe tener una meta asociada y una fuente de información de la cual se pueda obtener los valores del indicador. Finalmente, se entrega las recomendaciones de las actividades previas a la implementación que consideran principalmente medidas que permitan enfrentar la resistencia al cambio por parte de los trabajadores y monitoreo del funcionamiento del sistema en la etapa de marcha blanca. / 12/03/2020

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-05-24T17:30:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337731.pdf: 898021 bytes, checksum: fa1c709f8c1a2c8ea3ab0c7d65f61457 (MD5) Previous issue date: 2015 / Existem evidências dos efeitos benéficos do exercício físico, tanto nos humanos como nos animais experimentais, que podem ser dependentes do nível de emocionalidade de cada um dos indivíduos. A literatura especializada também relata efeitos contraditórios associados a diferentes protocolos de exercício físico e efeitos dependentes do genótipo. Os ratos das linhagens isogênicas Lewis (LEW) e SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) diferem em uma série de aspectos comportamentais, incluindo a ansiedade/emocionalidade. Então, nós realizamos um estudo com o objetivo de observar os efeitos do exercício físico forçado (EFF; em esteira) e voluntário (EFV; em rodinhas de correr) nos comportamentos relacionados à ansiedade/emocionalidade exibidos pelos ratos LEW e SHR no teste do campo aberto (CA) e labirinto em cruz elevado (LCE). No EFF, apenas 20% dos animais da linhagem LEW e 63% dos animais SHR completaram o treinamento. Nestes animais, nós observamos um aumento significativo de locomoção no teste do CA e um aumento de locomoção central no CA e entradas nos braços abertos do LCE. Isso sugere um aumento de atividade locomotora e uma diminuição de ansiedade/emocionalidade, nos animais das duas linhagens, após o treinamento. O EFV parece diminuir os índices de ansiedade/emocionalidade, porém apenas na linhagem SHR e no teste do CA. Entretanto, a distância total percorrida pela linhagem SHR, nas rodinhas de correr, foi significativamente maior que a percorrida pela LEW. O pré-tratamento com a talidomida, melhorou a resistência física da linhagem LEW fazendo com que 100% dos animais LEW completassem o protocolo de EFF, diminuiu o número de retrocessos na esteira, mas não afetou as medidas de ansiedade/emocionalidade. Assim, nós podemos concluir que os animais das duas linhagens exercitados em um protocolo de EFF apresentam redução de ansiedade/emocionalidade e aumento de locomoção. Também, a linhagem SHR parece ser composta de animais que correm voluntariamente, ao contrário da LEW, mas este tipo de exercício físico (EFV) não gerou alteração comportamental visível. Por fim, a talidomida parece ter aumentado a capacidade dos animais LEW em suportar todo o período de EFF em esteira, mas não causou alterações na ansiedade/emocionalidade nestes animais.<br> / Abstract : There is evidence of the beneficial effects of physical exercise, both in humans and in experimental animals that can be dependent on the level of emotionality of each individual. The literature also reports negative effects associated with different exercise protocols and genotype-related effects. Lewis (LEW) and SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) inbred rat strains differ in a number of behavioral aspects, including anxiety/emotionality. So we carried out a study in order to observe the effects of forced (FPE; treadmill) and voluntary (VPE; on running wheels) physical exercise on the behaviors related to anxiety/emotionality exhibited by LEW and SHR rats in the open field (CA) and elevated plus maze (EPM) test. In the FPE, only 20% of the animals of the LEW strain and 63% of SHR animals completed the training. In these animals, we observed a significant increase in total and central locomotion in CA and entries into the open arms of the EPM, which suggests an increase in locomotor activity and a decrease in anxiety/emotionality in these two strains, after training. In the VPE, the results showed decreased anxiety/emotionality but only in SHR rats tested in the CA. However, the total distance traveled by the SHR, on running wheels, was significantly higher than that from LEW counterparts. Pre-treatment with thalidomide improved physical strength of the LEW strain. It made 100% of the animals LEW fulfilled the FPE protocol and diminish the number of setbacks in the treadmill, but did not affect measures of anxiety/emotionality. Thus, we can conclude that animals of both strains exercised in an FPE protocol have reduced anxiety/emotionality and increased locomotion. Also, the SHR strain seems to be composed of animals that voluntarily run, unlike LEW, but this type of exercise yielded no visible behavioral changes. Finally, the thalidomide appears to have increased physical capacity of LEW in the FPE, but did not cause changes in anxiety/emotionality in these animals.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Bioquímica / Made available in DSpace on 2012-10-26T09:33:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 302643.pdf: 2458387 bytes, checksum: d73ba48c5948eda11b2fc8eb89ea06e7 (MD5) / Nos últimos anos, evidências epidemiológicas, clínicas e experimentais indicam a associação entre a hipercolesterolemia e prejuízos cognitivos, como a demência associada à Doença de Alzheimer. Por outro lado, sabe-se que há uma importante participação da disfunção mitocondrial e estresse oxidativo na patogênese das doenças neurodegenerativas e da hipercolesterolemia. Neste contexto, nosso objetivo foi primeiramente avaliar a função cognitiva de camundongos deficientes para o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr-/-), um modelo de hipercolesterolemia; e sua relação com a função mitocondrial e antioxidante. Para este fim, camundongos controle C57Bl/6 e LDLr-/- foram expostos à uma dieta padrão ou hipercolesterolêmica durante 30 dias e então submetidos ao teste de localização de objeto. Os camundongos LDLr-/- apresentaram prejuízo de aprendizado e memória espacial independentemente da dieta adotada. Além disso, os camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica apresentaram uma significativa diminuição na atividade dos complexos mitocondriais I e II no córtex cerebral, a qual foi negativamente correlacionada com os respectivos níveis de colesterol plasmático. Este evento foi acompanhado pela diminuição nos níveis de glutationa (GSH), aumento na lipoperoxidação e desequilíbrio na atividade das enzimas integrantes do sistema antioxidante dependente da GSH, glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) no córtex cerebral. Estes resultados indicam uma significativa relação entre a hipercolesterolemia, prejuízo cognitivo, e disfunção mitocondrial/estresse oxidativo no córtex cerebral. Considerando que o composto (PhSe)2 vem demonstrando importante papel protetor para doenças cardiovasculares associadas a hipercolesterolemia, analisamos o seu possível efeito neuroprotetor frente ao estresse oxidativo induzido pela hipercolesterolemia no córtex cerebral de camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica. Nossos resultados demonstraram que o tratamento oral com (PhSe)2 (1 mg/kg) durante 30 dias aumentou significativamente os níveis de GSH e diminuiu a lipoperoxidação no córtex cerebral dos animais hipercolesterolêmicos. Este efeito antioxidante possivelmente está relacionado à sua atividade mimética da GPx. Tomados em conjunto, os resultados apontam este modelo animal de hipercolesterolemia como uma abordagem útil para compreender os eventos moleculares envolvidos na patogênese de doenças neurodegenerativas, bem como o papel neuroprotetor do (PhSe)2.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pos-Graduação em Nutrição. / Made available in DSpace on 2013-03-04T19:16:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309620.pdf: 932193 bytes, checksum: 150e8339439d186a2f3d2151a584ca49 (MD5) / Introdução: A prole é vulnerável às agressões associadas ao consumo de etanol durante a lactação. Este pode estar relacionado à redução de antioxidantes, aumento na produção de espécies reativas de oxigênio e a peroxidação lipídica. Objetivo: Avaliar o efeito do consumo de etanol por ratas lactantes no estresse oxidativo da prole nas diferentes fases do desenvolvimento. Método: Ratas adultas Wistar foram randomizadas em Grupo Controle (GC) (n= 3) e Grupo Experimental (GE) (n= 3). As respectivas proles (n= 36) foram randomizadas em 6 sub-grupos: grupo controle lactação (GCL), grupo controle jovem (GCJ), grupo controle adulto (GCA) e grupo experimental lactação (GEL), grupo experimental jovem (GEJ), grupo experimental adulto (GEA). Durante o estudo ambos os grupos receberam dieta comercial e água "ad libitum". GE recebeu água com 20% de etanol até o 12 dia de lactação. O desenvolvimento foi avaliado pelo peso. Avaliou-se a atividade hepática e sanguínea da superóxido dismutase (SOD), glutationa S-transferase (GST), glutationa peroxidase (GPx), catalase (CAT), e a concentração das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) no plasma. Pelo teste "t" de Student (p< 0,05) observou-se as diferenças entre os grupos. Resultados: No dia 8 (GEL: 0,17 g; GCL: 0,19 g; p< 0,001) e no dia 12 (GEL: 0,19 g; GCL: 0,22 g; p< 0,001) o ganho de peso do GEL foi menor em relação ao GCL. No grupo GEL (1,15 ± 0,01; p< 0,001) e GEJ (1,82 ± 0,03; p= 0,001) o ganho de peso foi significativamente inferior em relação ao GCL (1,30 ± 0,01) e GCJ (1,96 ± 0,02). A atividade sanguinea da SOD foi menor no GEJ (GEJ: 2,04 ± 0,05; GCJ: 2,23 ± 0,04; p= 0,018) e GEA (GEA: 2,11 ± 0,03; GCA: 2,32 ± 0,02; p< 0,001), não havendo alteração significativa a nível hepático. A atividade sérica da GST foi significativamente menor apenas no GEJ em relação ao GCJ (GEJ: 1,20 ± 0,01; GCJ: 2,31 ± 0,04; p<0,001). Com relação à atividade hepática da GST, foi significativamente menor em relação ao controle nas fases jovens (GCJ: 1,62 ± 0,02; GEJ: 1,60 ± 0,01; p= 0,008) e adulta (GCA: 1,71 ± 0,01; GEA: 1,50 ± 0,03; p< 0,001). A atividade da GPx hepática foi significativamente menor em relação ao controle nas fases jovens (GCJ: 1,06 ± 0,02; GEJ: 0,91 ± 0,04; p= 0,008) e adulta (GCA: 0,98 ± 0,06; GEA: 0,81 ± 0,03; p= 0,017), sem diferença a nível sanguineo. A atividade da CAT foi significativamente menor em relação ao controle apenas a nível hepático nos grupos jovem (GCJ: 0,99 ± 0,02; GEJ: 0,90 ± 0,05; p= 0,035) e adulto (GCA: 1,70 ± 0,01; GEA: 0,94 ± 0,05; p= 0,053). Com relação ao TBARS, foi significativamente menor apenas durante a lactação a nível hepático (GCL: 1,70 ± 0,03; GEL: 1,60 ± 0,01; p= 0,019). Conclusão: O consumo de etanol por ratas lactantes causou menor ganho de peso da prole durante as fases lactação e jovem, além de diminuir a atividade das enzimas SOD no sangue e das enzimas, GST, GPx e CAT, no fígado, nas fases, jovem e adulta. / Backgroud: The offsprings is vulnerable to and insults by ethanol during lactation. This may be related to the depletion of antioxidants, increased production of oxigen reactive species and lipid peroxidation. Aims: To evaluate the effect of ethanol consumption by lactating rats on oxidative stress in the offspring in different stages of development. Methods: Adult Wistar rats were randomized into control group (CG) (n= 3) and Experimental Group (EG) (n= 3). Their offspring (n= 36) were randomized into six sub-groups: lactation control group (LCG), young control group (YCG), adult control group (ACG) and lactation experimental group (LEG), young experimental group (YEG), adult experimental group (AEG). During the study both groups received a commercial diet and water "ad libitum". GE received water with 20% ethanol until the 12th day of lactation. The growth was evaluated by weight gain. There were evaluated blood and hepatic activity of superoxide dismutase (SOD), glutathione S -transferase (GST), glutathione peroxidase (GPx), catalase (CAT), and the concentrations of thiobarbituric acid reactive substances in plasma (TBARS). By using the "t" Student test (p< 0.05) differences between the groups were measured. Results: On 8th day (LEG: 0.17 g; LCG 0.19 g; p<0.001) and day 12th (LEG: 0.19 g; LCG: 0.22 g; p< 0.001) weight gain of LEG was lower than in the LCG. In LEG (1.15 ± 0.01; p< 0.001) and YEG (1.82 ± 0.03; p= 0.001) weight gain were significantly lower in relation to LCG (1.30 ± 0.01), and YCG (1.96 ± 0.02). The activity of SOD in blood was lower in YEG (YEG: 2.04 ± 0.05; YCG: 2.23 ± 0.04; p= 0.018) and AEG (AEG: 2.11 ± 0.03; CGA: 2.32 ± 0.02; p< 0.001), with no significant change in the liver. The activity of blood GST was significantly lower only in YEG in relation to the YCG (YEG: 1.20 ± 0.01; YCG: 2.31 ± 0.04; p< 0.001). With respct to the activity of hepatic GST, it was significantly lower in the young stages (YEG: 1.60 ± 0.01; YCG: 1.62 ± 0.02; p= 0.008) and in adults (AEG: 1.50 ± 0.03; CGA: 1.71 ± 0.01; p< 0.001) in relation to the control. The activity of GPx hepatic was significantly lower in relation to controls in young stages (YEG: 0.91 ± 0.04; YCG: 1.06 ± 0.02; p= 0.008) and in adults (AEG: 0.81 ± 0.03; ACG: 0.98 ± 0.06; p=0.017), with no difference in the blood. CAT activity was significantly lower compared to controls only in the liver in youngs (YEG: 0.90 ± 0.05; YCG: 0.99 ± 0.02; p= 0.035) and adults (AEG: 0.94 ± 0.05; ACG: 1.70 ± 0.01; p= 0.053). With respct to TBARS, it was significantly lower only in the liver during lactation (LEG: 1.60 ± 0.01; CGL: 1.70 ± 0.03; p= 0.019). Conclusion: Ethanol consumption by lactating rats caused less weight gain in offspring during lactation and young stages, and also decreased the activity of SOD in the blood, GST, GPx and CAT in the liver, in young and adult stages.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2013-06-25T20:55:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309597.pdf: 1943516 bytes, checksum: 883de2ef185e2b57b793608f01cd4703 (MD5) / A doença de parkinson (DP) é caracterizada por um processo neurodegenerativo lento e progressivo que acomete principalmente os neurônios dopaminérgicos da substancia negra parte compacta (SNpc). A causa primária da DP ainda não é conhecida, embora um crescente número de fatores genéticos e ambientais tenham sido propostos nos últimos anos, incluindo o trauma cranioencefálico (TCE). No presente estudo, nós investigamos se o TCE poderia representar um fator de predisposição às alterações comportamentais e bioquímicas relacionadas com a DP em camundongos submetidos ao modelo experimental da 6-hidroxidopamina (6-OHDA), uma neurotoxina incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE). Os camundongos foram submetidos a um TCE moderado por meio de um aparato de queda livre de peso (12,5 g), sendo a gravidade do TCE confirmada através do escore neurológico de severidade (ENS). Cinco horas após a indução do TCE, alguns camundongos foram sacrificados para a análise da permeabilidade da BHE, enquanto outros receberam a administração intraperitoneal (i.p.) de salina ou 6-OHDA (100 mg/kg). Durante um período de 4 semanas, esses animais foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais, incluindo o campo aberto, o rotarod, a catalepsia induzida por haloperidol, e os comportamentos de rotação e escalada induzidos por apomorfina. Finalizados os testes comportamentais, os animais foram sacrificados para a medida da expressão da enzima tirosina hidroxilase (TH) no estriado através da técnica de imunodetecção de proteínas. O TCE moderado aumentou a permeabilidade da BHE, sendo que na quarta semana após a indução do TCE foi observado um prejuízo significativo no desempenho dos animais do grupo TCE + 6-OHDA nos testes do campo aberto, rotarod e ENS. De maneira importante, estes prejuízos foram revertidos pela administração aguda de L-Dopa (25 mg/kg, i.p.). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos nos testes da catalepsia induzida por haloperidol e na rotação induzida por apomorfina. Entretanto, foi observada uma redução no comportamento de escalada induzida por apomorfina, assim como uma diminuição na expressão de TH no estriado no grupo TCE + 6-OHDA. Em conjunto, os resultados do presente trabalho indicam que a indução de um TCE moderado aumentou a permeabilidade da BHE, levando a uma maior susceptibilidade às alterações motoras e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA em camundongos. Portanto, os achados deste estudo corroboram com dados epidemiológicos que indicam que o TCE pode representar um fator relevante de predisposição à DP, e sugerem que uma maior atenção deva ser dada para o risco em longo prazo para o desenvolvimento da DP após o TCE. / Parkinson's disease (PD) is characterized by a slow and progressive neurodegenerative process, particularly of the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc). The primary cause of DP remains unknown, although an increasing number of genetic and environmental factors have been proposed, including the traumatic brain injury (TBI). In the present study, we have investigated whether TBI may represent a predisposing factor to PD-related alterations in mice submitted to the experimental model of 6-hydroxydopamine (6-OHDA), a neurotoxin unable to cross the blood-brain barrier (BBB). Mice were submitted to a moderate TBI by free weight-drop device (12.5 g) which was confirmed 1 h later through a neurological severity score (NSS) evaluation. Then, 5 h after TBI induction some mice were sacrificed for the analyses of BBB permeability, while others were injected intraperitoneally (i.p.) with saline or 6-OHDA (100 mg/kg). During a period of 4 weeks these animals were submitted to a battery of behavioral tests including the open field, rotarod, haloperidol-induced catalepsy and apomorphine-induced rotation and climbing behavior for the evaluation of motor performance and then they were sacrificed for the analysis of striatal tyrosine hydroxylase (TH) expression through western blot. The current moderate TBI increased BBB permeability of adult mice. On the 4th week after TBI induction, significant motor and neurological impairments in the open field, rota-rod and NSS tests were observed in the animals from the TBI plus 6-OHDA group, which were reversed by the acute L-Dopa administration (25 mg/kg, i.p.). No changes were observed in the haloperidol-induced catalepsy and the apomorphine-induced rotation tests. Remarkably, pronounced reductions in the apomorphine-induced climbing behavior and striatal TH expression were observed selectively in the TBI plus 6-OHDA group. Altogether, the current findings indicate that a previous moderate TBI event can disrupt the BBB, increasing the susceptibility to motor, neurological and neurochemical alterations induced by dopaminergic neurotoxins such 6-OHDA in mice. Therefore, our results corroborate previous epidemiological studies indicating that TBI may represent a relevant predisposing factor for PD, and suggest that a greater attention should be given to the long-term risk of PD following TBI.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2013-06-25T23:37:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309184.pdf: 1389961 bytes, checksum: 11ce101304d70bd3f221ddb90fd319b3 (MD5) / Introdução: O gênero Esenbeckia (Rutaceae) compreende cerca de 30 espécies, sendo característico de regiões tropicais. A espécie Esenbeckia leiocarpa Engl. é conhecida popularmente no Brasil como guarantã, pau-duro, goiabeira ou guarataia. Espécies pertencentes ao gênero Esenbeckia têm sido utilizadas no tratamento de febre e/ou da malária por indivíduos da região amazônica. Estudos in vitro e in vivo já demonstraram que espécies do gênero Esenbeckia possuem importantes ações farmacológicas, como atividade anticolinesterásica, antimalárica, anti-helmíntica e antimicrobiana. Objetivos: Estudar o efeito e o mecanismo de ação anti-inflamatória do extrato bruto hidroalcoólico (EBH), frações, subfrações e compostos isolados da Esenbeckia leiocarpa Engl. utilizando modelos experimentais in vivo e in vitro. Materiais e Métodos: O efeito do EBH, frações n-hexano (Hex), acetato de etila (AcOEt) ou alcaloide (Alc), subfrações polar (Pol) e apolar (Apol), ou dos compostos di-hidrocorinanteol (DHC) e beta-sitosterol ( -Sit) isolados do EBH foram investigados sobre migração de leucócitos, exsudação, mieloperoxidase (MPO), adenosina-desaminase (ADA), nitrato/nitrito (NOx), interleucina-1 beta (IL-1 ), fator de necrose tumoral-alfa (TNF- ) e proteína inibitória kappa B-alfa (I B- ) na inflamação induzida pela carragenina (Cg) no modelo da bolsa de ar, em camundongos. Ainda, o mecanismo de ação anti-inflamatória exercido pelo EBH, fração Alc e composto DHC foram avaliados sobre a apoptose de neutrófilos humanos, bem como sobre a adesão celular e diferentes funções neutrofílicas, como: fagocitose, degranulação, produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e citocinas/quimiocinas. Ainda, foi avaliado o efeito do -Sit sobre a captação de cálcio (Ca2+). Resultados: EBH, Alc, Pol, Apol, DHC e -Sit, foram efetivos em inibir a migração de leucócitos, a exsudação e as concentrações de MPO, ADA, NOx, IL-1 e TNF- (P < 0,05). As frações Hex e AcOEt inibiram todos os parâmetros inflamatórios estudados, exceto a exsudação. O composto DHC inibiu a degradação da proteína inibitória I B- . Ainda, EBH, Alc e DHC induziram a apoptose de neutrófilos humanos, quando comparados à apoptose espontânea (AE) (P < 0,05). EBH e Alc, mas não o DHC promoveram aumento significativo, tanto da fagocitose como do processo de adesão celular dos neutrófilos a células A549 (P < 0,05). EBH e Alc promoveram a degranulação, tanto de vesículas secretórias como de grânulos específicos/de gelatinase dos neutrófilos (P < 0,05). EBH, Alc e DHC promoveram também a degranulação de grânulos azurófilos de neutrófilos (P < 0,01). EBH, Alc e DHC inibiram significativamente a produção de EROs, assim como a produção de citocinas/quimiocinas, como interleucina-6 (IL-6), proteína inflamatória de macrófagos-1 alfa (MIP-1 ), proteína inflamatória de macrófagos-1 beta (MIP-1 ) e oncogene-alfa relacionado ao crescimento (GRO- ) por neutrófilos ativados. -Sit promoveu aumento significativo na captação de Ca2+ de forma tempo- e concentração-dependente em neutrófilos ativados, que foi prontamente inibido pela nifedipina, BAPTA-AM, LY294002 e colchicina (P < 0,05). Conclusão: Este estudo demonstrou que a Esenbeckia leiocarpa Engl. possui potente efeito anti-inflamatório. Este efeito parece estar relacionado à inibição da migração de leucócitos, essencialmente de neutrófilos ativados, uma vez que a planta promoveu a degranulação destas células, inibiu as concentrações de enzimas relacionadas à atividade neutrofílica (MPO e ADA), assim como a produção de EROs, aumentou a adesão e a fagocitose, além de induzir a apoptose de neutrófilos. Ainda, o material vegetal inibiu a exsudação, efeito este relacionado também à inibição das concentrações de .NO e de citocinas/quimiocinas de caráter pró-inflamatório: IL-1 , TNF- , IL-6, MIP-1 e MIP-1 e GRO- . O DHC parece ser um dos responsáveis pelo efeito observado, uma vez que também demonstrou efeito anti-inflamatório por meio da inibição da migração de leucócitos, enzimas e citocinas/quimiocinas pró-inflamatórias, além de inibir a ativação do NF- B. Ainda, o -Sit foi efetivo em inibir a resposta inflamatória de forma dependente da captação de Ca2+. / Introduction: The genus Esenbeckia (Rutaceae) includes about 30 species, and is characteristic from tropical regions. Esenbeckia leiocarpa Engl. is popularly known in Brazil as "guarantã", "pau-duro", "goiabeira" or "guarataia". Esenbeckia species have been used for treatment of fever and/or malaria by inhabitants of Brazilian amazon region. In vitro and in vivo studies have already demonstrated that Esenbeckia species have important pharmacological actions, such as anticholinesterasic, antimalaric, anthelmintic and antimicrobial activities. Objectives: The aim of this work was to evaluate the effect, as well as the mechanism of anti-inflammatory action of the crude hydroalcoholic extract (CHE), fractions, subfractions, and isolated compounds from Esenbeckia leiocarpa Engl. using in vivo and in vitro models. Materials and Methods: The effect of CHE, fractions n-hexane (Hex), ethyl acetate (AcOEt), and alkaloid (Alk), subfractions polar (Pol) and nonpolar (Nonpol), or isolated compounds dihydrocorynantheol (DHC) and beta-sitosterol (?-Sit) isolated from CHE upon leukocyte migration, exudation, myeloperoxidase (MPO) adenosine-deaminase (ADA), nitrate/nitrite (NOx), interleukin-1 beta (IL-1?), tumour necrosis factor-alpha (TNF-?), and inhibitory kappa-B-alpha protein (I B- ) degradation in the inflammation induced by carrageenan (Cg) in the mouse air pouch model were investigated. Also, the mechanism of anti-inflammatory action of CHE, Alk and DHC on apoptosis of human neutrophil, as well as cell adhesion, and different neutrophil functions, such as: phagocytosis, degranulation, reactive oxygen species (ROS) and cytokines/chemokines production were evaluated. Also, the effect of -Sit on the calcium (Ca2+) uptake was evaluated. Results: The CHE, Alk, Pol, Nonpol, DHC and ?-Sit, inhibited leukocytes, exudation, MPO, ADA, NOx, IL-1?, and TNF-? (P < 0.05). The Hex and AcOEt fractions inhibited all of the proinflammatory parameters, except for the exudation. The compound DHC prevented the I B- degradation. Also, CHE, Alk, and DHC accelerated the spontaneous apoptosis of human neutrophils (P < 0.05). CHE and Alk, but not DHC also increased both the phagocytosis and the adhesion exerted by neutrophils onto A549 cells (P < 0.05). CHE and Alk also promoted the degranulation of secretory vesicles and specific/gelatinase granules (P < 0.05). Also, CHE, Alk and DHC induced the degranulation of azurophilic granules (P < 0.01). Moreover, CHE, Alk and DHC significantly inhibited the ROS production, as well as the production of cytokines/chemokines, such as interleukin-6 (IL-6), macrophage inflammatory protein-1 alpha (MIP-1 ), macrophage inflammatory protein-1 beta (MIP-1 ), and growth-related oncogene-alpha (GRO- ) by activated neutrophils. -Sit promoted a time- and dose-dependent increase of the calcium uptake in activated neutrophils that was promptly reversed by nifedipine, BAPTA-AM, LY294002, and colchicine (P < 0.05). Conclusion: This study showed that Esenbeckia leiocarpa Engl. has a potential anti-inflammatory effect. Such effect seems to be related to the inhibition of leukocyte migration, essentially activated neutrophils, since this herb promoted the degranulation on these cells, and inhibited the concentration of enzymes related to neutrophil activity (MPO and ADA), as well as the ROS production. It also increased both the phagocytosis and adhesion, besides inducing neutrophil apoptosis. Esenbeckia leiocarpa Engl. also inhibited the exudation, in a process related to the inhibition of .NO concentrations, as well as concentrations of proinflammatory cytokines/chemokines: IL-1 , TNF- , IL-6, MIP-1 e MIP-1 e GRO- . DHC seems to be one of the most responsible for this effect, since it also showed an anti-inflammatory effect by inhibiting leukocyte migration, enzymes and pro-inflammatory cytokines/chemokines, besides inhibiting NF- B activation. Also, -Sit was effective in inhibiting the inflammatory response in a Ca2+ uptake-dependent manner.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-07-16T21:04:50Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-24T20:23:03Z : No. of bitstreams: 1 317335.pdf: 1887308 bytes, checksum: 421041b2efb7f64e205632cace865239 (MD5) / A vitamina E tem varias funcoes fisiologicas nos humanos, incluindo acao antioxidante e anti-inflamatoria, alem de ser um nutriente importante para o sistema nervoso central (SNC). O papel dessa vitamina na prevencao e/ou tratamento de algumas doencas neurologicas tem sido sugerido em estudos pre-clinicos e clinicos. Alem disso, o envolvimento da vitamina E na modulacao da depressao, uma doenca neuropsiquiatrica prevalente no mundo ocidental, e um assunto que tem emergido nos trabalhos recentes. Muitos fatores tem sido implicados na fisiopatologia da depressao, incluindo a inflamacao e a apoptose neuronal. Desse modo, o objetivo desse trabalho foi investigar o efeito antidepressivo do a-tocoferol, uma das formas mais abundantes da vitamina E, em um modelo animal de comportamento depressivo induzido pela citocina pro-inflamatoria fator de necrose tumoral-a (TNF-a), avaliar o possivel efeito sinergico do a-tocoferol com antidepressivos (fluoxetina, imipramina e bupropiona), bem como o envolvimento dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e da oxido nitrico sintase neuronal (nNOS). Alem disso, foi investigada a influencia da administracao aguda de TNF-a e/ou a-tocoferol sob os niveis de proteinas envolvidas na apoptose (Bax, Bcl2) e a fosforilacao da glicogenio sintase cinase-3B (GSK-3B) no hipocampo de camundongos. Os resultados demonstraram que: a) o TNF-a administrado de forma aguda (0,001 fg/sitio, i.c.v.) aumentou o tempo de imobilidade no teste de suspensao pela cauda (TSC); b) administracao aguda de diferentes doses de a-tocoferol (10, 30 e 100 mg/kg; p.o.) impediu o aumento no tempo de imobilidade induzido pelo TNF-a; c) uma dose subativa de a-tocoferol (10 mg/kg) e/ou doses subativas de fluoxetina (5 mg/kg, p.o.; inibidor seletivo da recaptacao de serotonina), imipramina (0,1 mg/kg, p.o.; antidepressivo triciclico), bupropiona (1 e 10 mg/kg, p.o.; inibidor da recaptacao de dopamina e noradrenalina), MK-801 (0,001 mg/kg, p.o.; antagonista de receptores NMDA); ou 7-nitroindazol (25 mg/kg, i.p.; inibidor da nNOS) preveniu o comportamento tipo depressivo induzido por TNF-a; d) nenhum dos tratamentos alterou o numero de cruzamentos no teste do campo aberto (TCA), demonstrando que a atividade locomotora dos camundongos nao foi afetada; e) o tratamento agudo com TNF-a ou a-tocoferol nao alterou os niveis hipocampais de Bax e Bcl2 ou a fosforilacao de GSK-3B. Em conjunto, os resultados sugerem um efeito tipo antidepressivo sinergico do a-tocoferol com antidepressivos em um modelo de comportamento tipo depressivo induzido por um insulto inflamatorio, sugerindo que esta vitamina e uma canditada para otimizar a farmacoterapia convencional da depressao.<br> / Abstract : Vitamin E has various functions in humans, including antioxidant and anti-inflammatory actions, besides being an important nutrient for the central nervous system (CNS). The role of this vitamin in the prevention and/or treatment of some neurological diseases has been suggested by several preclinical and clinical studies. Furthermore, the involvement of vitamin E in the modulation of depression, a prevalent neuropsychiatric disease in the occidental world, is an issue that has been emerging in recent studies. Many factors have been implicated in the pathophysiology of depression, including inflammation and neuronal apoptosis. Thus, the aim of this study was to investigate the antidepressant effect of á-tocopherol, one of the most abundant forms of vitamin E, in an animal model of depressive behavior induced by the inflammatory cytokine tumor necrosis factor-á (TNF-á), and to evaluate the possible synergistic effect of á-tocopherol with antidepressants (fluoxetine, bupropion and imipramine), and the involvement of N-methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor and the neuronal nitric oxide synthase (nNOS). Furthermore, it was investigated whether TNF-á and/or á-tocopherol might influence the expression of proteins involved in apoptosis (Bax, Bcl2) and glycogen synthase kinase-3â (GSK-3â) phosphorylation, in the hippocampus of mice. The results showed that: a) TNF-á administered acutely (0.001 fg/site, i.c.v.) increases the immobility time in the tail suspension test (TST); b) Acute administration of different doses of á-tocopherol (10, 30 and 100 mg/kg; p.o.) prevented the behavioral effect induced by TNF-á; c) sub-effective dose of á-tocopherol (10 mg/kg, p.o.) and/or sub-effectives doses of fluoxetine (5 mg/kg, p.o.; selective serotonin reuptake inhibitor), imipramine (0.1 mg/kg, p.o.; tricyclic antidepressant), bupropion (1 mg/kg, p.o.; dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.; NMDA receptor antagonist) or 7-nitroindazole (25 mg/kg, i.p.; nNOS inhibitor) prevented the depressive-like effect induced by TNF-á; d) none of the treatments altered the number of crossings in the open field test, demonstrating that the locomotor activity of mice was not affected, e) acute treatment with TNF-á and/or á-tocopherol did not alter the levels of Bax and Bcl2 or the phosphorylation of GSK-3â. Together, our results show a synergistic antidepressant-like effect of á-tocopherol with antidepressants against the depressive-like behavior induced by an inflammatory insult, suggesting that this vitamin may be interesting to optimize conventional pharmacotherapy of depression.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:38:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 320469.pdf: 1539301 bytes, checksum: 495962461e1ce4deb22d4971d767008a (MD5) Previous issue date: 2013 / O enfrentamento comportamental é definido como a estratégia utilizada para reduzir o impacto negativo do estresse sobre o bem estar de um indivíduo. O desenvolvimento de estratégias bem sucedidas para a redução ou eliminação do evento estressante depende de fatores como experiência prévia, processos mediadores, variabilidade individual e previsibilidade. Assim, comportamentos adotados frente a eventos estressantes revelam processos associativos de aprendizado, vulnerabilidade ao ambiente, flexibilidade comportamental e tomada de decisões. Os estudos sobre as estratégias de enfrentamento desenvolvidas por animais de laboratório, visando a resolução de eventos aversivos, favorecem a análise das variações individuais presentes em um grupo, caracterizando padrões comportamentais reconhecíveis. O modelo de condicionamento olfatório aversivo, padronizado por nosso grupo, é muito utilizado para o estudo das memórias aversivas, uma vez que o paradigma envolve processos cognitivos e emocionais. O condicionamento ocorre através da associação entre um estímulo incondicionado e um estímulo olfatório neutro que, após alguns pareamentos, adquire a capacidade de evocar respostas defensivas que tipicamente são expressas na presença de perigo. Como os animais são expostos a situações aversivas tanto para a aquisição do condicionamento quanto para a expressão das respostas defensivas, o modelo se apresenta como uma excelente ferramenta para o entendimento das definições de estratégias comportamentais adotadas. Portanto, o objetivo do presente estudo foi analisar as estratégias de enfrentamento desenvolvidas pelos animais em situações estressantes confrontadas no modelo de condicionamento olfatório aversivo. Para este propósito, a análise dos comportamentos exibidos pelos animais foi ampliada, de acordo com as condições experimentais do laboratório. Em seguida, a análise do novo conjunto de estratégias comportamentais foi realizada em grupos submetidos às condições experimentais Pareado e Não Pareado durante três sessões de teste do protocolo experimental, bem como em grupos tratados com o benzodiazepínico midazolam, administrado antes ou imediatamente após a aquisição do condicionamento, e antes da expressão das respostas defensivas. Os resultados demonstraram que o perfil comportamental analisado nas três sessões de teste apresenta diferenças claras entre as sessões, já que os animais foram capazes de desenvolver uma estratégia de enfrentamento ao ambiente, modificando-a sempre que novos estímulos estressantes foram confrontados. Também, o aparecimento de comportamentos como agachar-cheirar, agachar, head-out e stretch-attend se mostrou característico na expressão de comportamentos de defesa no modelo proposto, quando os animais foram expostos ao odor condicionado. Esses resultados levaram a conclusão de que o condicionamento olfatório aversivo é um modelo capaz de avaliar as estratégias comportamentais de enfrentamento em situações estressantes, bem como caracterizar comportamentos defensivos específicos capazes de aprimorar a análise já executada. Os resultados também demonstraram que a estratégia de enfrentamento comportamental pode ser afetada, de acordo com a condição experimental e/ ou tratamento farmacológico utilizado. <br>