En pharmaco-épidémiologie, la mesure de l’exposition médicamenteuse est fondamentale. Des données déclaratives recueillies par interrogatoire des sujets ou des données extraites des bases de remboursement de l’Assurance Maladie peuvent être utilisées. Les objectifs de ce travail étaient de comparer l’exposition mesurée à partir de ces deux sources de données et d’évaluer l’impact du choix de l’une ou l’autre source sur les mesures de risque dans les études étiologiques. Les travaux ont été conduits au sein de l’étude des Trois-Cités, cohorte de sujets âgés pour laquelle étaient disponibles des données déclaratives et de remboursement. La concordance entre les expositions issues des deux sources ou la validité de l’exposition issue de l’une par rapport à celle issue de l’autre ont été évaluées dans différents contextes. La survenue d’événements a été simulée dans la population et des études cas-témoins nichées ont été conduites pour évaluer l’association entre l’exposition issue de chaque source et chaque événement. Pour les médicaments cardiovasculaires, les mesures d’exposition étaient peu différentes entre les deux sources. L’impact du choix de l’une ou l’autre source sur les mesures d’association entre l’exposition et un événement était faible. Pour les benzodiazépines ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens, des différences étaient observées entre les expositions issues des deux sources. Pour ces médicaments, l’association avec un événement pouvait varier selon la source utilisée. Pour des médicaments pris de manière irrégulière ou intermittente, le choix de la source de données pour la mesure de l’exposition peut donc être un élément déterminant. / In pharmacoepidemiology, assessment of drug exposure is fundamental. It can rely on data collected through patient interviews or extracted from healthcare insurance system databases recording reimbursement claims. This work aimed to compare drug exposure measured from these two data sources and to evaluate the impact of choosing one source or the other on risk estimates in etiological studies. It was conducted as part of the Three-City Study, a cohort of French elderly persons for which both interview and reimbursement data were available. Agreement between exposures measured from both sources or validity of exposure measured from one source with reference to that measured from the other were evaluated in different backgrounds. Simulated outcomes were generated in the study population and nested case-control studies were conducted in order to estimate the association between the drug exposure measured from each source and each simulated outcome. For cardiovascular system drugs, exposure measured from interview data was close to that measured from reimbursement data. The choice of one source or the other had few impact on the estimated associations between the exposure and an outcome. For benzodiazepines or non-steroidal anti-inflammatory drugs, exposure measured from both sources could differ. For these drugs, the association between the exposure measured from each source and an outcome could vary. For drugs that can be used irregularly or intermittently, the choice of the source of data for drug exposure assessment could thus be of great importance.

Ce travail présente le développement d’une nouvelle approche pharmacoépidémiologique, reposant sur les bases de données de l'assurance maladie, permettant de caractériser et d’estimer le détournement d’usage de médicaments psychoactifs. Cette approche utilisant la méthode de classification, regroupe, a posteriori, les sujets en différents sous-groupes, menant à l’identification, la caractérisation et la quantification de différents profils de comportement dont le comportement déviant. Nous avons appliqué cette méthode sur plusieurs médicaments. Pour chaque médicament, nous avons inclus l'ensemble des sujets affiliés au régime général des régions PACA et Corse ayant eu un remboursement. Leurs délivrances ont été suivies sur 9 mois. Après une analyse descriptive, une méthode de classification est appliquée, suivie d’une analyse des différents sous-groupes.Un premier travail a permis de confirmer l'importance du détournement d'usage d'une molécule émergente, le clonazépam (publication n°1). Ensuite nous avons adapté notre méthode afin de pouvoir suivre l'évolution sur plusieurs années de ce détournement (publication n°2). Nous avons appliqué cette méthode pour souligner l’existence, sur plusieurs années, du détournement d'usage du méthylphénidate (publication n°3). Notre équipe avait également développé une autre méthode pour estimer la polyprescription (publication n°4). Enfin, nous avons appliqué de façon conjointe ces deux méthodes (publication n°5). La méthode de classification est de plus en plus utilisée afin de surveiller l'évolution du détournement d'usage de médicaments et commencent à être intégrés au système français de surveillance de l’abus de médicament.aux cotés des autres outils pharmacoépidémiologiques plus traditionnels (OSIAP, OPPIDUM, OPEMA, ASOS, DRAMES). / This work presents the development of a new pharmacoepidemiologic method. This methodallows to estimate abuse of psychoactive prescription drugs in real life using prescriptiondatabase. The method is based on a cluster analysis which is a statistical method used todetermine, a posteriori, different subgroups of subjects. According the subgroups’characteristics, we can determine and estimate different behaviours whose subjects with adeviant behaviour. It assesses the rate of subjects with a deviant behaviour among all thesubjects that obtain the drug from a pharmacy.We used this method on several prescription drugs. For each prescription drug, we includedall individuals, affiliated to the French health reimbursement system of two southern Franceareas (Provence-Alpes-Côte-d’Azur and Corsica), who have had a prescription drugreimbursed during the first weeks of the year. Their deliveries have been monitored over a 9month-period. After a descriptive analysis, a clustering method has been used. The fourquantitative variables used to establish profiles of consumers were : number of differentprescribers, number of different pharmacies, number of dispensings and quantity dispensed(DDD). Finally, the characteristics of different subgroups have been presented, especiallythose with a deviant behavior.The first study using this method allows to confirm and assess the magnitude of the abuseliability of an emerging prescription drug as clonazepam (publication n°1). Then we adapt thismethod in order to follow the abuse evolution during several years. In the second publicationon clonazepam, we identified that the proportion of deviant subjects has increased between2001 and 2006 (from 0.86% to 1.38%). We also applied this method to estimatemethylphenidate abuse during several years (from 2005 to 2008) (publication n°3).Methylphenidate abuse is already describe in other countries whereas few data are available inFrance. This study estimates the proportion of subjects with a deviant behaviour (from 0.5%9in 2005 and in 2006 to 2.0% in 2007 and 1.2% in 2008) and assesses its evolution since theapplication of a specific regulation.Our research team has also developed an other method using prescription database : thedoctor shopping indicator which measures the quantity obtained by doctor shopping amongthe overall quantity reimbursed (publication n°4). The objective of the last publication is toanalyze and compare results from those two methods applied to High Dosage Buprenorphine,a product well-known to be diverted in France.Actually, clustering method is more and more used on prescription drugs in order to assesstheir abuse. The results obtained by this method begin to be included in the other postmarketing surveillance of CNS drugs (OSIAP, OPPIDUM, OPEAM, ASOS, DRAMES)which are used by French public health authorities.

Les bio-médicaments sont aujourd’hui confrontés à un manque d’adhésion thérapeutique due principalement à leur voie d’administration parentérale. Pour pallier à cela, un système de double encapsulation composé d’une gélule gastro-résistante renfermant un système de nanoparticules (NPs) polymériques à base de PLGA a été développé apportant protection et absorption pour in fine une administration par voie orale. L’objectif de ce travail a été de mettre au point le système de NPs renfermant de l’insuline, en jouant sur la charge de surface afin d’augmenter la biodisponibilité. Ainsi, nous avons montré un meilleur passage intestinal des nanoparticules grâce à l’apport d’une charge de surface négative confirmé par une diminution de la glycémie in vivo. Ensuite les NPs ont été recouvertes d’acide hyaluroniqueafin de réduire la perte intestinale d’insuline. Une fois validé avec l’insuline, le système nanoparticulaire a été transposé à un second bio médicament d’intérêt, l’héparine. Ainsi, nous avons obtenu des paramètres physico-chimiques semblables à ceux obtenus avec l’insuline prouvant le transfert de notre technologie. / Biologics are administrated by parenteral route due to their degradation in the gastrointestinal tract. This administration mode leads to lowadherence, showed by the low adherence for chronic diseases treatment. In order to increase adherence by reducing pain and adverse effects associated with treatment we developed a double encapsulation system to protect and increase biologic absorption for a future oral administration. Our system consists in encapsulated biologics inside PLGA nanoparticles (NPs), themselves encapsulated inside a gastroresistant vehicle. The aim of this work was to improve the system efficiency with insulin by NPs charges modification and intestinal release reduction and to transfer the technology to another molecule: the heparin. Negative charges improved the intestinal nanoparticle crossing as shown by the insulinopenic rat model with a decrease of glycaemia. To stabilize the NPs system in intestinal medium, a hyaluronic acid coating was tested and validated in vitro. When transferred to another biologics, we showed similar NPs chacacteristics with heparin than with insulin, revealing the transposition of our technic.

L'utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l'étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d'exposer différents domaines d'applications des MNLEM et les avantages qu'ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l'intérêt des MNLEM dans l'estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d'une population non sélectionnée de patients et d'une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l'utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l'acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l'interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l'interaction clopidogrel-fluoxétine

L'évaluation des risques environnementaux et sanitaires liés à la présence de résidus de médicaments dans l'environnement, représente un enjeu majeur en particulier au regard de la gestion du cycle des usages de l'eau. Les effluents des établissements de soins représentent une source non négligeable de pollution et justifient le développement de techniques spécifiques de mesures des émissions de résidus de médicaments dans leurs eaux usées. Dans le cadre de ces développements de méthode, l'échantillonnage représente une des difficultés majeures car la matrice brute des eaux en sortie des hôpitaux est très chargée en matières organiques, les débits sont extrêmement variables, les sites de prélèvement sont difficiles d'accès et il existe une forte variabilité des dispensations des traitements jour/nuit et semaine/week-ends. Les échantillonneurs intégratifs apparus récemment, offrent une alternative intéressante aux stratégies d'échantillonnage existantes, permettant d'effectuer un suivi moyenné sur de longues périodes d'observation associé à une simplicité d'usage et une réduction des coûts. Ce travail porte sur l'étude de l'applicabilité des échantillonneurs intégratifs POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) au dosage des résidus de médicaments dans les effluents hospitaliers. Ce dispositif a principalement été utilisé dans les eaux de surface et les effluents de STEP et son application dans les eaux usées reste rare. 6 molécules déjà identifiées comme représentatives des grandes familles de médicaments utilisés à l'hôpital (Aténolol, Prednisolone, Méthylprednisolone, Sulfaméthoxazole, Ofloxacine, Kétoprofène) ont été retenues.Les cinétiques d'adsorption des molécules sur les POCIS ont été suivies en laboratoire en condition de maitrise des paramètres les plus influents : température, vitesse de l'eau, charge en matière organique, colmatage...Ce calibrage a pour but de déterminer le coefficient d'échantillonnage Rs (L/j) spécifique à chaque molécule et nécessaire au calcul de la concentration dans le milieu d'exposition du POCIS. Nous avons observé une augmentation des Rs quand la vitesse de l'eau augmente ou quand la température augmente. Dans les eaux usées, la valeur de Rs est plus faible et la durée de la phase linéaire est réduite comparée à l'eau du robinet. Pour ce type d'application, la période d'exposition ne devra pas dépasser 4 à 5 jours en raison du colmatage des membranes et d'une teneur élevée en particules organiques dissoutes. Après calibrage dans l'eau du robinet et dans l'eau usée, les POCIS ont été exposés in situ dans un effluent hospitalier pour mesurer les concentrations en 6 molécules ciblées. Cinq ont pu être quantifiées et les concentrations calculées à partir des extraits des POCIS sont concordantes avec celles obtenues par prélèvement direct d'un échantillon moyenné d'eaux usées. Le facteur limitant réside dans les difficultés d'accès au site et la présence de solides dans le collecteur d'eaux usées. Ce travail ouvre des perspectives quant à l'application des POCIS pour les effluents hospitaliers et pourra à terme contribuer à l'acquisition de données pour une meilleure surveillance des rejets.

Dans ce travail, nous modélisons le nombre de médicaments consommés par les Canadiens en estimant deux modèles de données de comptage en panel. Les données incluent des observations effectuées sur 17 276 individus entre 1994 et 2007. Les modèles de Poisson et binomial négatif à effets fixes sont donc estimés afin de contrôler pour les effets individuels non observés. Allison et Waterman (2002) ont démontré que le modèle binomial négatif conditionnel à effets fixes proposé par Hausman, Hall and Griliches (1984) ne contrôle pas vraiment pour les effets fixes étant donné que le modèle inclut des régresseurs individuels fixes. Malgré cette argumentation, l'estimation de ce modèle, effectuée avec le progiciel Stata en utilisant les données de l'enquête nationale sur la santé de la population au Canada (ENSP), fournit des résultats presque identiques à ceux obtenus avec l'estimation du modèle de Poisson à effets fixes. En effet, une partie de la corrélation de certaines variables explicatives avec l'hétérogénéité inobservée n'existe plus lorsque nous estimons le modèle à effets fixes, comparativement aux modèles à effets aléatoires. Cela fait radicalement changer les effets individuels et prouve alors l'importance de contrôler pour les effets fixes. Wooldridge propose un modèle similaire au modèle binomial négatif à effets fixes. Celui-ci permet de contrôler et d'interpréter les effets du modèle binomial négatif à effets fixes en estimant les effets fixes à l'aide des moyennes des variables explicatives, qui seront introduites dans le modèle binomial négatif. Nous n'aurons donc plus besoin d'utiliser la commande Xtnbreg avec l'option FE (qui s'est révélée non performante) car le modèle alternatif de Wooldridge s'estime en utilisant les options RE ou GEE. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Régression de Poisson, Binomial négatif, Effets fixes, Effets aléatoires.

La résistance pléïotropique aux médicaments est l'un des obstacles majeurs limitant l'utilisation de la chimiothérapie comme possibilité thérapeutique anticancéreuse. Bien que non totalement élucidé, ce phénomène de résistance observé a été associé à la surexpression d'une protéine de 170kDa, appartenant à la classe des protéines de transport ABC, ATP dépendante. Il a été démontré que les cellules surexprimant la MDR développent également un phénomène de résistance à l'induction de l'apoptose rendant ainsi les essais de sensibilisation des cellules résistantes aux médicaments et les recherches menées pour cette fin très avantageux et louables pour la thérapie anti-cancer. Dans la présente étude nous avons investigué la possibilité de l'induction de l'apoptose chez des cellules de l'ovaire de hamster chinois surexprimants la protéine MDR (CHO MDR CHRC5) et des cellules parentales ne développant pas la résistance pléïotropique aux médicaments (CHO AuxB1) par le choc thermique. Pour mieux comprendre ce phénomène de résistance, nous nous sommes intéressé en particulier, à la voie du récepteur de mort Fas et à la voie intrinsèque médiée par la mitochondrie. Nos résultats montrent que le choc thermique (40-43°C) active les caspases initiatrices 9 et 8 ainsi que les caspases effectrices 3, et 7. Contrairement aux cellules AuxB1, les cellules CHRC5 exhibent une résistance à l'induction de la voie du récepteur de mort Fas par le choc thermique. La voie intrinsèque, quant à elle, est induite pareillement chez les deux lignées cellulaires. De plus, la translocation de Bax et du Bid tronqué (tBid) à la mitochondrie était responsable de la perméabilisation de la membrane mitochondriale et par conséquent la libération du cytochrome c et l'activation des caspases 9 et 3 chez les deux lignées cellulaires. Le clivage des substrats de la caspase 3 (ICAD et PARP) était similaire chez les deux modèles cellulaires, suggérant que les cellules MDR CHRC5 sont non résistantes au choc thermique. Toutefois, cette étude est la première à investiguer les mécanismes moléculaires de l'apoptose induite par le choc thermique chez des cellules surexprimants la protéine MDR et à conjecturer le rôle de l'hyperthermie dans la lutte contre la résistance pléïotropique aux médicaments en médicine clinique. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Hyperthermie, Résistance pléiotropique, P-glycoproteine, Apoptose, Cellules.

Le régime général d'assurance médicaments a été institué au Québec en 1997 afin d'offrir un accès équitable et raisonnable en matière de médicaments à la population. Depuis quelques décennies, la place qu'occupent les médicaments au sein des dépenses totales en santé ne cesse d'augmenter au Canada. Les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux travaillent en collaboration afin de trouver des solutions aux enjeux reliés à la croissance des dépenses des médicaments. Avant l'instauration du régime général d'assurance médicaments, près de 20% de la population québécoise ne possédait aucune couverture en matière de médicaments. De nombreux programmes existaient et offraient des médicaments en fonction de l'âge, de la situation financière, ou de l'état de santé. Malgré les dépenses élevées en produits pharmaceutiques du gouvernement du Québec, de nombreuses familles sous-consommaient des médicaments à cause de leur incapacité à en défrayer le coût. Dans sa première année, le nouveau régime a eu un impact majeur sur la consommation de médicaments au Québec. Alors que les anciennes clientèles de la Régie de l'assurance maladie du Québec ont diminué leur consommation de médicaments due à l'introduction d'une contribution financière à l'achat plus élevée, les nouveaux adhérents, grâce à un meilleur accès, ont enfin consommé les produits pharmaceutiques dont ils avaient besoin. Le régime général d'assurance médicaments québécois est universel, contributif et se caractérise par sa mixité, possédant un volet privé et un volet public. Alors que la majorité des groupes d'intérêt sont en faveur de ce régime qui complète le filet de sécurité sociale québécois, certains trouvent que le gouvernement devrait aller plus loin et créer un régime public qui offrirait des médicaments totalement gratuits à ceux qui en ont besoin. Depuis sa création, de nombreuses modifications ont été apportées au régime général afin d'en améliorer le fonctionnement, de favoriser l'accès aux produits pharmaceutiques aux plus démunis et d'assurer la viabilité du régime par une augmentation régulière des paramètres. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Assurance médicaments, Assurance-médicaments, Médicaments, Politique gouvernementale, Régime général d'assurance médicaments, Québec

Ce mémoire porte sur la conception de la performance chez les jeunes universitaires en lien avec la consommation de médicaments sans prescription. Pour étudier ce phénomène, nous avons analysé le discours d'étudiants et d'étudiantes faisant usage de médicaments pour contrer le déficit d'attention, sans avis médical préalable. Ce type d'automédication est déjà bien présent aux États-Unis. D'une part, l'objectif de ce mémoire consiste à explorer la situation dans les universités québécoises. D'autre part, cette recherche propose une analyse qui aide à comprendre comment peuvent se construire les représentations sociales de performance entourant cette pratique chez les jeunes adultes. La base théorique de ce mémoire s'appuie sur le courant de l'interactionnisme symbolique ainsi que sur les théories de la représentation sociale. Douze entretiens semi-dirigés ont été effectués auprès d'étudiants et d'étudiantes faisant usage de Ritalin, d'Adderall XR ou de Concerta pour améliorer leur performance académique. Les résultats de la recherche révèlent la présence d'un grand paradoxe face à l'utilisation de ces médicaments. Bien que cette automédication soit encore stigmatisée, elle est grandement soutenue par l'acceptation sociale de la médicamentation effectuée quotidiennement par bons nombres d'individus. À travers le discours des étudiants, nous avons soulevé l'existence d'une pression de l'environnement social pouvant expliquer les pratiques. Au même moment, ils remettent en question l'obsession de la performance qu'ils perçoivent dans leur monde. D'un point de vue symbolique, cette contradiction est un agencement très puissant pouvant faire perdurer, voire évoluer la pratique. Enfin, le rôle des interactions entre pairs est un élément fort important dans la reproduction du message. En clôture de ce mémoire, nous posons des pistes de recherche en lien avec l'évolution d'une nouvelle culture chez la population étudiée. Nous questionnons également le rôle de la chercheuse par rapport à cette problématique pouvant potentiellement favoriser l'accélération de ce type de consommation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : étudiants, médicament, performance, représentations sociales, paradoxe

Le problème de la sécurité des patients est un enjeu de plus en plus important en santé publique. On estime en effet que 10 à 15% des interventions en santé en milieu hospitalier entraînent des troubles secondaires, indésirables ou non prévus, dont le tiers est grave. L'étude de la iatrogénie constitue un champ d'investigation qui prend de l'importance, le domaine de la pédiatrie étant cependant moins couvert. Le premier chapitre de ce mémoire situe les connaissances sur la iatrogénie : définitions générales, classes de problèmes (événements iatrogéniques, iatrogénies médicamenteuses et infections nosocomiales), incidence ou prévalence du problème en général et en milieu pédiatrique ainsi que les principaux déterminants identifiés. Il en ressort que la iatrogénie médicamenteuse est au cœur des enjeux de sécurité en pédiatrie. Le chapitre suivant décrit l'organisation et le travail en pédiatrie. Le chapitre trois expose ce qui est connu en matière de iatrogénie médicamenteuse. Il en ressort que l'utilisation de médicaments non testés pour les enfants (unlicensed use) ou sans étiquetage ou format spécifique pour un tel usage amène un grand nombre de manipulations supplémentaires et accroît les risques. L'objectif du travail entrepris a été de préciser les problèmes reliés à l'étiquetage, à l'utilisation des tableaux de calcul pour établir la dose et la conservation des fractions non utilisées. L'étude a été menée dans un grand hôpital de Montréal, aux départements de pharmacie et de pédiatrie. Deux comités, de travail et de suivi, ont été mis en place. Trois questionnaires portant sur l'étiquetage, les tableaux de calcul et les fractions restantes ont été distribués à 10 infirmières et 5 pharmaciens. Les questions portaient sur des médicaments spécifiques. Les activités de validation de 23 prescriptions regroupant 56 médicaments et de 33 préparations (19 médicaments différents) ont été observées et les activités de prises et d'échange d'information, les déplacements, les imprévus et les interruptions ont été caractérisés (chapitre 5). Les résultats montrent que les lacunes au niveau de l'information constituent un problème potentiellement important quant à leur format et surtout, quant à la nature des informations fournie. Le manque d'informations présente des risques à la sécurité que les interruptions fréquentes peuvent aggraver. La fréquence des interruptions et des déplacements montre que l'aménagement et l'organisation de travail sont des déterminants importants à prendre en compte au niveau de la sécurité. Il serait important de mettre en place des structures et des mécanismes pour colliger, pour les divers médicaments utilisés, les informations manquantes et s'assurer qu'elles soient disponibles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : iatrogénie médicamenteuse, pédiatrie, sécurité des patients, manipulation des médicaments, étiquetage.