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Les travaux réalisés portent sur la conception de ligands protéiques capables de cibler le site catalytique des métalloprotéases matricielles (MMPs) grâce à une méthode d’ingénierie développée au laboratoire qui repose sur le greffage de motifs fonctionnels. Le motif fonctionnel choisi correspond aux 4 résidus N-terminaux du TIMP-2, un inhibiteur naturel des MMPs. Des plates-formes protéiques possédant des motifs d’acides aminés dans une topologie similaire à celle du motif de référence dans le complexe TIMP-2/MMP-14 ont été identifiées par criblage systématique de la PDB à l’aide du logiciel STAMPS (Search for Three-dimensional Atom Motif in Protein Structure). Dix candidats ligands satisfaisant les contraintes topologiques, stériques et de similarité électrostatique avec le ligand naturel TIMP-2 ont été sélectionnés. Ces ligands ont été produits par synthèse chimique ou par voie recombinante puis leur capacité à inhiber une série de 6 MMPs a été évaluée. Les résultats indiquent que tous les ligands protéiques conçus in silico sont capables de lier les sites catalytiques des MMPs avec des constantes d’association allant de 450 nM à 590 mM, sans optimisation supplémentaire. La caractérisation structurale par diffraction X de 2 variants d’un de ces ligands protéiques a permis de montrer que les interactions établies par le motif 1-4 dans ces ligands étaient similaires à celles observées dans le complexe TIMP-2/MMP-14, avec cependant des différences dans la géométrie de certaines d’entre elles. Des études de simulation par dynamique moléculaire ont également permis de mettre en évidence de possibles différences dans la géométrie et la stabilité de certaines des interactions reproduites dans les 10 plates-formes, pouvant contribuer aux affinités modestes observées pour ces ligands. Cependant, les résultats obtenus montrent que la méthode de conception in silico utilisée est capable de fournir une série de ligands protéiques de 1ère génération ciblant de manière spécifique un site catalytique d’intérêt avec un bon rendement. Cette méthode pourrait constituer la 1ère étape d’une approche hybride de conception in silico de ligands combinée à des techniques de sélection expérimentales. / Artificial mini-proteins able to target catalytic sites of matrix metalloproteinases (MMPs) were designed using a functional motif grafting approach. The motif corresponded to the 4 N-terminal residues of TIMP-2, a broad-spectrum natural protein inhibitor of MMPs. Scaffolds able to reproduce the functional topology of this motif as described in the TIMP-2/MMP-14 complex were obtained by exhaustive screening of the Protein Data Bank (PDB) using the STAMPS software (Search for Three-dimensional Atom Motif in Protein Structure). Ten artificial protein binders satisfying all topologic, steric and electrostatic criteria applied for selection were produced for experimental evaluation. These binders targeted catalytic sites of MMPs with affinities ranging from 450 nM and 590 μM prior to optimization. The crystal structures of two artificial binders in complex with the catalytic domain of MMP-12 showed that the intermolecular interactions established by the functional motif in these artificial binders corresponded to those found in the TIMP-2/MMP-14 complex, albeit with some differences in their geometry. Molecular dynamics simulations of the 10 binders in complex with MMP-14 suggested that these scaffolds could allow reproducing in part the native intermolecular interactions, but some differences in geometry and stability could contribute to the lower affinity of the artificial protein binders as compared to the natural one. Nevertheless, these results show that the in silico design method used can provide sets of starting protein binders targeting a specific binding site with a good rate of success. This approach could constitute the first step of an efficient hybrid computational-experimental protein binder design approach.

L’objectif de ce travail est la description et l’étude des dynamiques de sens en jeu dans la constructionde la forme sémantique « amour ». L’étude s’inscrit dans une démarche phénoménologique visantl’émergence du sens en tant que produit d’une activité de conceptualisation marquée par l’expérienceperceptive et affective. Trois strates de sens entrelacées apparaissent dans la sémantique du mot etparticipent de la construction globale de la forme par « motivation », « profilage » et « thématisation ».Ces notions permettent l’ouverture de l’espace de création du sens qui provient de l’entrelacs de laperception, du langage et des modalités d’appropriation du phénomène surgissant dans / et par lediscours sur l’amour et le discours amoureux. Le mot amour polarise une dynamique de mouvementau sein des discours amoureux. Sa valeur s’ancre dans le motif composite d’une force propre àdépasser le procès qui le lie à un objet et vecteur de propriétés esthésiques, axiologiques etpraxéologiques. La phénoménologie du mot amour se déploie essentiellement sur un fond de« figures » qualitatives et de constructions métaphorisantes et poétiques qui tendent à unir champsperceptifs et thématiques, et permettent au locuteur la saisie, en partie, de son expérience amoureuse,et l’expression de ses impressions et sentiments. / Construction of the semantic form “amour”. The core of this work is a phenomenological endeavourtargeting the emergence of meaning considered as the result of a conceptualizing process rooted inaffective and perceptual experience. Three intertwined strata of meaning can be observed in thesemantics of the word. These take an active part in the global construction of the form via each ofthese strata, namely the germ-motif stratum, the profiling-unfolding process stratum and the thematicdiscursiveone. The latter notions make it possible to open the creative space of meaning in a trulyoriginal fashion. This creative space results from the intertwining of perception, language and thevarious modalities of self-appropriation of the phenomenon arising in /and through a discourse on loveand the amorous discourse. The word amour polarizes a movement dynamics within the amorousdiscourse. This word is anchored to the heterogeneous “motif” of a dynamic power liable to surpassthe process per se such as linked to its object. It is a vehicle for aesthesic, axiological andpraxeological properties. The phenomenology of the word amour mostly expands in the domain ofqualitative and poetic figures as well as metaphorizing constructions. In the latter domain, figures andconstructions aim at uniting the perceptive and thematic fields, thus enabling the speaker, thoughpartially only, to grasp his amorous experience as well as to express his own impressions andfeelings.

Fondé sur les bases de la sociocritique des textes, ce mémoire a pour objectif d'étudier le traitement du néolibéralisme dans la trilogie Vernon Subutex de Virginie Despentes. L'analyse dégage d'une part l'uniformisation de l'espace romanesque, lequel est réduit à l'opposition des villes et des périphéries, et d'autre part l'uniformisation du temps romanesque causé par l'imposition des lois du marché, qui donne lieu à l'abolition de la distinction entre le temps de travail - production - et le temps de loisir - consommation. Cette suppression est plus amplement explorée par l'étude de l'insistance permanente du texte sur l'enracinement et la stabilisation de l'économie de l'attention. Le mémoire fait ressortir les conséquences de ces modulations sur la société romanesque, lesquelles sont la disparition des filets de protection sociale, l'atomisation d'une société livrée aux intérêts privés des individus, la normalisation d'une violence sociale et institutionnelle systémique, ainsi que la labilisation de la frontière entre le privé et le public sous l'effet d'une instrumentalisation des processus cognitifs, de l'intimité, des affects, des identités individuelles et des identités collectives. Ainsi, la lecture des romans de Despentes met en évidence la dimension téléologique de la conjoncture historique actuelle. Elle se propose également de démontrer le caractère liminaire du personnage de Vernon Subutex, le personnage éponyme de la trilogie et le noyau de la genèse textuelle autour duquel gravitent une multitude de personnages marginaux. La "mise en texte" (Duchet) du personnel romanesque est telle qu'elle saisit un moment dans le devenir historique, social, économique et culturel et qu'elle confère au motif symbolique du seuil un rôle capital dans la poétique du roman. / Founded on the basis of "sociocritique", this thesis aims to study how neoliberalism is present in the Vernon Subutex trilogy written by Virginie Despentes. The analysis reveals on the one hand the standardization of the textual space, which is reduced to an opposition between cities and peripheries, and on the other hand the standardization of the textual time caused by the enforcement of the laws of the market, which causes the abolition of the distinction between working time - production - and leisure time - consumption. This deletion is more fully explored by studying the text's permanent insistence on the rooting and stabilization of attention economy. The thesis highlights the consequences of these transformations on the society of the novel: the disappearance of social safety nets, the atomization of a society abandoned to individuals' private interest, the normalization of systemic social and institutional violence, as well as the blurring of the border between the private and the public due to an instrumentalization of cognitive processes, intimacy, affects, and individual and collective identities. The analysis thus brings to the fore the teleological dimension of the current historical conjuncture. It also intends to demonstrate the liminality of Vernon Subutex, the eponymous character of the trilogy and the core of the textual genesis around which revolve a multitude of marginal characters. The "mise en texte" (Duchet) of the novels' characters is such that it captures a moment of the historical becoming of the social, the economical and the cultural, as well as it identifies the crucial role of the symbolic motif of the threshold in the poetics of the novel.

L’art abject est entré comme terme et comme concept dans le dictionnaire du monde de l’art dans les années 1990. Son utilisation a été consacrée par l’exposition Abject Art : Repulsion and Desire in American Art du Whitney Museum en 1993 qui a, de surcroît, influencé les critères établis pour déterminer si une œuvre est considérée, dans l’imaginaire collectif, comme étant abjecte. Cette exposition a ainsi véhiculé une compréhension de l’art abject comme étant, d’un point de vue matériel, à la fois dégoûtant et fascinant. Lors de la recherche menée pour ce mémoire, il a notamment été question d’élargir le concept d’art abject pour qu’il recouvre dorénavant des œuvres représentant des identités appartenant à des communautés marginalisées par un pouvoir ou une identité dominante. Plus précisément, nous nous sommes penchés.es sur des œuvres exposant des identités abjectes par rapport à une identité dominante allégoriquement hétéro-homo-normative masculine et occidentale s’exprimant par l’entremise du tableau de 1814 peint par Jean-Auguste Dominique Ingres, La grande odalisque. Ce tableau est devenu le dénominateur commun d’analyse pour nos trois études de cas, soit les œuvres Do women have to be naked to get into the Met. Museum? des Guerrilla Girls, Tapestry de J J Levine et La Grande Intendante de 2Fik. Ces œuvres – toutes trois ayant été exposées au Canada depuis l’an 2000 – ont permis de questionner la définition dominante de l’art abject. Elles font conjointement parties d’un grand dialogue, à la fois contemporain et transhistorique, visant à explorer le potentiel didactique de l’abjection, afin de comprendre le pouvoir subversif et transformateur contenu dans ce type de création. En effet, en utilisant les techniques d’autoreprésentation et de réappropriation de motif, les artistes issus.es de communautés abjectées neutralisent ultimement leur abjection, leur déshumanisation et leur aliénation politique contemporaine et produisent une culture dont les représentations sont plus inclusives. / Abject art is a term and concept introduced in the art dictionary in the 1990s. Its use was enshrined in the Whitney Museum's 1993 exhibition Abject Art: Repulsion and Desire in American Art, which further established the criteria for work to be considered in the collective imagination as abject. This exhibition thus conveyed an understanding of abject art as being, from a material perspective, both disgusting and fascinating. Part of the research for this study is focussed on expanding the concept of abject art to include works that represent identities that have been marginalized by a dominant identity. Specifically, we examine works that expose abject identities in relation to an allegorical dominant hetero-homo-normative Western male identity expressed in Jean-Auguste Dominique Ingres' 1814 painting La grande odalisque. This painting became the common denominator of analysis for our three case studies: the Guerrilla Girls' Do women have to be naked to get into the Met. Museum?, J J Levine's Tapestry and 2Fik's La Grande Intendante. These works - all of which have been exhibited in Canada since the year 2000 - have allowed us to question the dominant definition of abject art. Their analysis also sparks a larger contemporary and transhistorical dialogue that explores the didactic potential of abjection in which these types of creation contain a subversive and transformative power. By using techniques of self-representation and motif reappropriation, artists from abjected communities ultimately neutralize their abjection, dehumanization and contemporary political alienation to produce a culture that is more inclusive in its representations.

Master of Science / Department of Computing and Information Sciences / Doina Caragea / Recent work has shown that bidirectional genes (genes located on opposite strands of DNA, whose transcription start sites are not more than 1000 basepairs apart) are often co-expressed and have similar biological functions. Identification of such genes can be useful in the process of constructing gene regulatory networks. Furthermore, analysis of the intergenic regions corresponding to bidirectional genes can help to identify regulatory elements, such as transcription factor binding sites. Approximately 2500 bidirectional gene pairs have been identified in Arabidopsis thaliana and the corresponding intergenic regions have been shown to be rich in regulatory elements that are essential for the initiation of transcription. Identifying such elements is especially important, as simply searching for known transcription factor binding sites in the promoter of a gene can result in many hits that are not always important for transcription initiation. Encouraged by the findings about the presence of essential regulatory elements in the intergenic regions corresponding to bidirectional genes, in this thesis, we explore a motif-based machine learning approach to identify intergenic regulatory elements. More precisely, we consider the problem of predicting the transcription pattern for pairs of consecutive genes in Arabidopsis thaliana using motifs from AthaMap and PLACE. We use machine learning algorithms to learn models that can predict the direction of transcription for pairs of consecutive genes. To identify the most predictive motifs and, therefore, the most significant regulatory elements, we perform feature selection based on mutual information and feature abstraction based on family or sequence similarity. Preliminary results demonstrate the feasibility of our approach.

Enzymes are ubiquitous in biological systems. They catalyze chemical reactions and are involved in many biochemical processes. The enzyme of interest is Pseudomonas aeruginosa D-arginine dehydrogenase (PaDADH). This flavin-dependent enzyme is composed of approximately 375 amino acid residues and has a broad substrate specificity with D-amino acids. A water recognition motif, observed in roughly 1200 non-redundant protein data bank (PDB) structures, was revealed to be embedded near the active site of PaDADH. This motif coincides with the conformational changes of the enzyme’s gated mechanism. Molecular dynamics simulations were carried out to study the gated properties and structural characteristics of PaDADH in solution. Single amino acid mutations were undertaken to further understand the dynamics of the gated mechanism of this enzyme. In addition, pKa,shift analyses were evaluated to probe for the basic catalytic amino acid residue that is suggested to trigger the catalytic mechanism of PaDADH.

HIV-NC is a multifunctional protein which plays an important role in almost every step of the retroviral life cycle. NC is essential in catalyzing stand transfers of HIV-1 reverse transcription, including the annealing of the transactivation response element (TAR) of the viral genome to the complementary TAR DNA in minus-strong-stop DNA. In this dissertation, the research starts with focus on elucidating the reaction mechanism of NC-facilitated TAR DNA/RNA annealing using single molecule spectroscopy (SMS) approaches. The results indicate that nucleation of TAR DNA/RNA annealing occurs in an encounter complex form in which one or two DNA/RNA strands in the partially open “Y” form associated with multiple NC molecules. This encounter complex leads to annealing through the 3’/5’ termini, namely “zipper” pathway and the annealing through the hairpin loop region, namely “kissing” pathway. By employing target oligonucleotides for specific TAR regions, we directly probed kinetic reversibility and the chaperone role of NC. Concentration-dependence of NC chaperoned melting and annealing of TAR hairpins was investigated and the results further support the proposed reaction mechanism. Additionally, we used a single-stranded DNA (ssDNA) as model to study ssDNA conformational change upon NC binding. Here we present observation of NC binding to d(TG)n and d(T)n, including NC effect on flexibility and conformation of these oligonucleotides chains. Our results reveal that the rigidity of ssDNA chain is dramatically reduced through interaction with NC. Meanwhile the results of NC dissociation experiments indicate the interaction of NC/ssDNA is complex and heterogeneous. Finally, we used SMS in vitro to systematically compare and contrast the RNA/protein interactions for the zinc-finger-binding-motif protein (NC) and the arginine-rich-binding-motif (ARM) protein (Tat) encoded by HIV-1. Tat and NC use different RNA binding motifs to recognize and interact with RNA hairpin, giving rise to very different changes in the RNA secondary structure upon protein binding. Competition experiments show that the presence of Tat can effectively inhibit the NC binding-induced local melting of TAR RNA hairpins. These results indicate that Tat specifically binds and stabilizes the TAR RNA hairpin structure, which likely inhibits the local melting of the hairpin induced by NC. / text

Les jeux de données décrivant des objets par des propriétés Booléennes sont des relations binaires, c'est à dire des matrices 0/1. Dans une telle relation, un ensemble fermé est un sous-ensemble maximal d'objets partageant le même sous-ensemble maximal de propriétés. L'extraction de ces motifs, satisfaisant des contraintes de pertinences définies par l'utilisateur, a été étudiée en profondeur. Néanmoins, beaucoup de jeux de données sont des relations n-aires, c'est à dire des tenseurs 0/1. Réduire leur analyse à deux dimensions revient à en ignorer d'autres qui sont potentiellement intéressantes. Par ailleurs, la présence de bruit dans les jeux de données réelles conduit à la fragmentation des motifs à découvrir. On généralise facilement la définition d'un ensemble fermé aux relations de plus grande arité et à la tolérance au bruit. Au contraire, généraliser leur extraction est très difficile. Notre extracteur parcourt l'espace des motifs candidats d'une façon originale qui ne favorise aucune dimension. Cette recherche peut être guidée par une très grande classe de contraintes de pertinence que les motifs doivent satisfaire. En particulier, cette thèse étudie des contraintes spécifiques à la fouille de graphes dynamiques. Notre extracteur est plusieurs ordres de grandeurs plus efficace que les algorithmes existants, pourtant plus restreints dans leurs applications. Malgré ces résultats, une approche exhaustive ne peut souvent pas, en un temps raisonnable, lister des motifs tolérants beaucoup de bruit. Dans ce cas, compléter l'extraction avec une agglomération hiérarchique des motifs permet d'arriver à ses fins.

Ce travail concerne l'étude du transfert thermique par ébullition dans des microcanaux avec l'objectif de développer des systèmes thermiques compacts adaptés aux composants de puissance miniaturisés. Les techniques de nano- et micro-structurations de surface ont été utilisées comme des méthodes novatrices pour améliorer les performances de transfert thermique ainsi que pour retarder l'assèchement intermittent qui apparaît dans les microcanaux. Dans un premier temps, des expériences d'ébullition en vase ont été réalisées afin de mettre en évidence l'impact d'un revêtement à l'échelle nanométrique sur les mécanismes d'ébullition nucléée. Il a été observé que la mouillabilité de surface, qui est modifiée par le dépôt de nanoparticules, a des effets significatifs sur les processus d'ébullition. Dans un deuxième temps, une campagne expérimentale a été réalisée pour étudier l'ébullition convective dans un microcanal avec des échantillons nano- et microstructurées. Ces études ont mis en évidence les effets de la mouillabilité et de la microstructuration de surface sur les régimes d'écoulement, les pertes de charge et le coefficient de transfert thermique. En particulier, de fortes améliorations du coefficient de transfert thermique et le retard d'assèchement intermittent ont été obtenus avec des surfaces microstructurées.