OLIVEIRA, T. Q. Efeito antidepressivo da associação de mirtazapina e ácido lipóico via mecanismos antioxidativos. 2015. 67 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T16:17:12Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-27T16:20:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-27T16:20:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_tqoliveira.pdf: 934412 bytes, checksum: 425936671ad7dcc272c6bb2faf66d3d9 (MD5) Previous issue date: 2015-07-01 / Depression is a chronic, serious illness that affects about 350 million people worldwide. The objective of this work was to study the antidepressant effects of lipoic acid (ALA) associated with mirtazapine (MIRT) via antioxidative mechanisms in animal models of depression induced by corticosterone. Adult male mice received 0.3% Tween 80, corticosterone (Cort 20 mg / kg) MIRT (3 mg / kg), ALA (100 or 200 mg / kg), alone or associated for 21 days. On the last day of treatment the animals were subjected to the following tests: open field, elevated plus maze, tail suspension, preference for sucrose, route rod and sleep time. Oxidative changes (reduced glutathione and GSH-peroxidation lipídica- MDA) and nitrite in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC) and striatum (CE); and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the CPF and HC were also addressed. Chronic administration of CORT developed some kind-depressive behaviors were reversed with MIRT and / or ALA. The association of ALA and MIRT reversed the sedative effect caused by the administration alone MIRT, as hypersomnia caused by the chronic administration of CORT. The administration CORT ALA 200 and associated MIRT showed significant increase in GSH levels in the prefrontal cortex (113%), hippocampus (90.27%) and striatum (127%) compared to the group treated with CORT alone; Similar effects were observed on lipid peroxidation and nitrite levels with reduction of MDA and nitrite levels in the hippocampus and striatum in the groups treated with the combination CORT ALA MIRT 200 and compared with the group treated with CORT alone respectively. Overall, ALA seems to be an alternative for treatment of depression associated with MIRT when, for neuroprotection increases and reduces the side effect of sedation. / A depressão é uma doença crônica, grave que afeta cerca de 350 milhões de pessoas no mundo. O objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos antidepressivos do ácido lipóico (ALA) associado a mirtazapina (MIRT) via mecanismos antioxidativos em modelo animal de depressão induzido por corticosterona. Camundongos machos adultos receberam 0,3% Tween 80, Corticosterona (CORT 20 mg/kg), MIRT (3 mg/kg), ALA (100 ou 200 mg/kg), sozinhos ou associados por 21 dias. No último dia de tratamento os animais foram submetidos aos seguintes testes: campo aberto, labirinto em cruz elevado, suspensão de cauda, preferência por sacarose, rota rod e tempo de sono. Alterações oxidativas (glutationa reduzida-GSH e peroxidação lipídica- MDA) e nitrito no córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC) e corpo estriado (CE); e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no CPF e HC também foram abordadas. A administração crônica de CORT desenvolveu alguns comportamentos tipo-depressivos que foram revertidos com MIRT e/ou ALA. A associação de ALA e MIRT reverteu o efeito sedativo provocado pela administração de MIRT sozinha, assim como a hipersonia causada pela administração crônica de CORT. A administração de CORT, ALA 200 e MIRT associados mostrou um aumento significativos nos níveis de GSH no córtex pré-frontal (113%), hipocampo (90,27%) e corpo estriado (127%) quando comparado com o grupo tratado com CORT sozinha; efeitos semelhantes foram observados na peroxidação lipídica e nos níveis de nitrito, com redução dos níveis de MDA e nitrito no hipocampo e corpo estriado dos grupos tratados com a associação de CORT, ALA 200 e MIRT quando comparados com o grupo tratado com CORT sozinha, respectivamente. No geral, ALA parece ser uma alternativa para o tratamento da depressão quando associado com MIRT, pois aumenta a neuroproteção e reduz o efeito colateral de sedação.

PINTO, N. B. Avaliação da atividade neuroprotetora do extrato padronizado de Camellia sinensis e de seus princípios bioativos: envolvimento de ações anti-inflamatórias e antioxidantes. 2015. 296 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-05T14:03:38Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_nbpinto.pdf: 9261753 bytes, checksum: 4bd9df04382dd73463d692c4c5fbd540 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-11-05T14:03:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_nbpinto.pdf: 9261753 bytes, checksum: 4bd9df04382dd73463d692c4c5fbd540 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-05T14:03:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_nbpinto.pdf: 9261753 bytes, checksum: 4bd9df04382dd73463d692c4c5fbd540 (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by destruction of nigrostriatal dopaminergic neurons. Current treatment is only symptomatic and, to date, there are no drugs capable of inhibiting neuronal degeneration. So great is the demand for neuroprotective agents to prevent or slow the progression of this disease. The Camellia sinensis is a species of the family Theaceae, popularly known as green tea (CV). Several studies have shown the beneficial effects of this plant and its bioactive principles against neurodegenerative diseases. The objective of this study was to evaluate the neuroprotective effect of standardized extract of green tea and its catechins, epicatechin (EC) and epigallocatechin 3-gallate (EGCG), the PD model induced by 6-OHDA in rats, as well as studying the CV effect in models of inflammation and nociception. The animals (male Wistar rats, 180-250 g) were treated orally with HP (25 or 50 mg / kg), catechins (EC and EGCG at a dose of 10 mg / kg), the combination of CV (25mg / kg) + L-DOPA (25 mg / kg) with L-DOPA alone (at doses of 25 or 50 mg / kg) for 14 consecutive days; the treatments were started 1 hour before the unilateral striatal lesion by 6-OHDA (24 mg / 2μL). In behavioral tests, the results showed a significant increase in the number of rotations induced by apomorphine, decreased locomotor activity in the open field test, increased immobility time in the test in forced swimming, increased platform against time in the test water maze and increased the number of falls in the route of the test rod in the injured animals with 6-OHDA, compared to false-operated animals. These changes were partly or fully reversed after treatment with CV, CV + L-DOPA, EC, EGCG and L-DOPA alone. The 6-OHDA triggered neuronal death, as shown by reduced levels of dopamine and metabolites (DOPAC and HVA) in the striatum lesioned right compared to non-lesioned striatum left (contralateral). This depletion was significantly attenuated in injured and treated with CV, L-DOPA, EC, EGCG and association CV 25 25 + L-DOPA; these same drugs decreased levels of TBARS (indicator of lipid peroxidation) and nitrite / nitrate (oxidative stress indicator) in the striatum of rats with striatal injury by 6-OHDA. In vitro experiments have shown that CV (0.1-100 ug / uL) showed a strong antioxidant effect, by reducing the production of oxidizing substances in human neutrophils stimulated by PMA. In Nissl staining, it was observed that the injured animals and treated with CV, and CV EGCG + L-DOPA there was preservation of hippocampal neurons. Treatment with CV and CV + L-DOPA increased immunoreactivity for TH and decreased immunostaining for COX-2 in the striatum as well as the CV and EGCG attenuated the markup for iNOS in the hippocampus of treated animals compared to the control group. It was observed that the CV potentiate the effect of L-DOPA, showing a possible synergistic effect between these drugs. In another stage of the study, we evaluated the anti-inflammatory / nociceptive CV. Thus, the paw edema model induced by carrageenin and dextran, there was a decrease in volume of paw edema of rats after treatment with VC, compared to the control group (treated only with distilled water). The CV produced antinociceptive effect in the formalin test and the writhing induced by acetic acid, but also in the hot plate test and Hargreaves, possibly through the activation of opioid receptors and reducing the inflammatory process. In these tests nociception and inflammation, the CV potentiate the effects of morphine, indomethacin and dexamethasone. Therefore, our results demonstrated the neuroprotective effects of the CV and its bioactive principles, EC and EGCG, probably due to its anti-inflammatory and antioxidant properties, making future therapeutic options for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases such as disease Parkinson. / A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa caracterizada pela destruição dos neurônios nigroestriatais dopaminérgicos. O tratamento atual é apenas sintomático e, até o presente momento, não existem drogas capazes de inibir a degeneração neuronal. Assim é grande a procura por agentes neuroprotetores que possam impedir ou retardar a progressão desta doença. A Camellia sinensis é uma espécie da família Theaceae, popularmente conhecida como chá-verde (CV). Vários estudos têm demonstrado os efeitos benéficos desta planta e de seus princípios bioativos contra doenças neurodegenerativas. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito neuroprotetor do extrato padronizado do chá-verde e de suas catequinas, epicatequina (EC) e epigalocatequina 3-galato (EGCG), no modelo de DP induzida por 6-OHDA em ratos, bem como estudar o efeito do CV em modelos de inflamação e nocicepção. Os animais (ratos Wistar machos, 180-250 g) foram tratados por via oral com CV (25 ou 50 mg/kg), catequinas (EC ou EGCG, na dose de 10 mg/kg), a associação de CV (25 mg/kg) + L-DOPA (25 mg/kg) e com L-DOPA sozinha (nas doses de 25 ou 50 mg/kg) durante 14 dias consecutivos; os tratamentos foram iniciados 1h antes da lesão estriatal unilateral por 6-OHDA (24 µg/2µL). Nos testes comportamentais, os resultados mostraram que houve um aumento significativo do número de rotações induzidas por apomorfina, diminuição da atividade locomotora no teste do campo aberto, aumento do tempo de imobilidade no teste no nado forçado, aumento do tempo de encontro da plataforma no teste do labirinto aquático e aumento do número de quedas no teste do rota rod nos animais lesionados com 6-OHDA, em comparação com os animais falso-operados. Essas modificações foram, em parte ou totalmente, revertidas após os tratamentos com CV, CV + L-DOPA, EC, EGCG e L-DOPA sozinha. A 6-OHDA provocou morte neuronal, evidenciada pela redução dos níveis de dopamina e metabolitos (DOPAC e HVA) no estriado direito lesionado quando comparado com o estriado esquerdo não-lesionado (contralateral). Essa depleção foi significativamente atenuada nos animais lesionados e tratados com CV, L-DOPA, EC, EGCG e associação CV 25 + L-DOPA 25; estas mesmas drogas diminuíram os níveis de TBARS (indicador de peroxidação lipídica) e nitrito/nitrato (indicador de estresse oxidativo) no estriado de ratos submetidos a lesão estriatal por 6-OHDA. Experimentos in vitro demonstraram que o CV (0,1-100 µg/µl) apresentou um forte efeito antioxidante, ao reduzir a produção de substâncias oxidantes em neutrófilos humanos estimulados por PMA. Na coloração de Nissl, observou-se que nos animais lesionados e tratados com CV, EGCG e CV + L-DOPA houve uma preservação dos neurônios hipocampais. Os tratamentos com CV e CV+L-DOPA aumentaram a imunorreatividade para TH e diminuíram a imunomarcação para COX-2 no estriado, bem como o CV e EGCG atenuaram a marcação para iNOS no hipocampo dos animais tratados, em relação ao grupo controle. Observou-se que o CV potencializou os efeitos da L-DOPA, evidenciando um possível efeito sinérgico entre essas drogas. Em outra etapa do estudo, avaliou-se a atividade anti-inflamatória/antinociceptiva do CV. Assim, no modelo de edema de pata, induzido por carragenina ou dextrano, verificou-se uma diminuição do volume do edema da pata dos ratos, após tratamento com CV, em relação aos do grupo controle (tratado apenas com água destilada). O CV produziu efeito antinociceptivo, nos testes da formalina e das contorções abdominais, induzidas por ácido acético, como também nos testes da placa quente e de Hargreaves, possivelmente através da ativação de receptores opioides e da redução do processo inflamatório. Nestes testes de nocicepção e inflamação, o CV potencializou os efeitos da morfina, indometacina e dexametasona. Portanto, nossos resultados evidenciaram os efeitos neuroprotetores do CV e de seus princípios bioativos, EC e EGCG, possivelmente decorrentes de suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, tornando-as opções terapêuticas futuras para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T12:07:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 271485.pdf: 17347193 bytes, checksum: 37175f7fd631696e9a9884a95be50799 (MD5) / A atividade de incineração de Resíduos Sólidos de Serviço de Saúde (RSSS) produz vários contaminantes que são liberados no meio ambiente, tais como metais pesados, gases e material particulado (MP), assim como vários compostos orgânicos. Estes xenobióticos podem gerar estresse oxidativo em organismos aeróbicos e causar diferentes tipos de doenças, como o câncer. Os organismos aeróbicos dispõem de uma variedade de antioxidantes endógenos e exógenos, dos quais as vitaminas C e E são importantes compostos antioxidantes nutricionais. O objetivo do presente estudo foi investigar a concentração de metais pesados, como chumbo, cobre, ferro, manganês e zinco, na urina e biomarcadores enzimáticos e não enzimáticos de estresse oxidativo no sangue, como os níveis de lipoperoxidação (TBARS), proteína carbonilada (PC), tióis protéicos (TP), vitamina E (VE), glutationa reduzida (GSH), assim como as atividades das enzimas glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR), glutationa S-transferase (GST), catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e o teste cometa (TC) para avaliação da genotoxicidade, de três diferentes grupos de indivíduos (n=20 em cada grupo): trabalhadores, situados no município de Laguna (diretamente expostos), residentes, situados no município de Capivari de Baixo (indiretamente expostos, que residem ca. 5 km do equipamento de incineração), e controles, situados no município de Florianópolis (indivíduos não expostos, doadores de sangue HU/UFSC), antes e após a suplementação com vitamina E (800 mg/dia) e vitamina C (500 mg/dia) durante seis meses. A concentração de metais pesados mostrou-se elevada (p<0,01 e p<0,05) em todos os grupos quando comparados ao grupo controle, com exceção da concentração de ferro no grupo de residentes e do manganês nos grupos expostos. Antes da suplementação vitamínica, a concentração de TBARS nos grupos expostos e PC no grupo residentes estava aumentada (p<0,01), e os conteúdos de TP no grupo trabalhadores, VE e GSH, assim como a atividade da GPx estavam diminuídos (p<0,01 e p<0,05) em todos os grupos expostos. A atividade da GST mostrou aumento (p<0,01 e p<0,05) e a da GR, bem como o teste cometa=TC, não mostraram alterações em todos os grupos expostos, enquanto que a atividade da CAT foi aumentada (p<0,01) e a da SOD foi diminuída (p<0,05) no grupo dos trabalhadores. Após a intervenção vitamínica, os níveis de TBARS, PC e TP, bem como aqueles de VE e GSH foram revertidos a valores semelhantes aos dos controles. A atividade da GPx e GST também alcançaram valores similares aos do grupo controle, a da CAT permaneceu inalterada, enquanto que as atividades da GR e SOD mostraram aumentos (p<0,01) nos grupos expostos, quando comparados aos controles. Concluindo, os indivíduos diretamente e indiretamente expostos à incineração de RSSS estão enfrentando um quadro de estresse oxidativo e riscos à saúde pela exposição à contaminação atmosférica relacionada, pelo menos em parte, com a presença de metais pesados. A intervenção com vitaminas antioxidantes durante um período de seis meses foi efetiva em atenuar o insulto oxidativo possivelmente relacionado a este tipo de contaminação atmosférica

Submitted by Nathália Faria da Silva (nathaliafsilva.ufv@gmail.com) on 2017-06-14T12:23:21Z No. of bitstreams: 1 resumo.pdf: 15048 bytes, checksum: d5744efbeb8efb56f92d1090f9969ae5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-14T12:23:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 resumo.pdf: 15048 bytes, checksum: d5744efbeb8efb56f92d1090f9969ae5 (MD5) Previous issue date: 2004-07-14 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da inoculação dos fungos micorrízicos arbusculares (FMA), Glomus clarum e Gigaspora decipiens, multiplicados monoaxenicamente em raízes de cenoura transformadas, sobre a atividade das enzimas do estresse oxidativo, superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e peroxidase (POD), sobre a colonização micorrízica, a sobrevivência e o desenvolvimento de mudas de morangueiro micropropagadas durante a fase de aclimatização. Foram conduzidos dois experimentos. No primeiro, fez-se a inoculação de mudas micropropagadas em casa de vegetação, utilizando-se dois tipos de inoculação: (a) somente esporos e (b) fragmentos de Fitagel contendo hifas, esporos e micorrizas. As plantas colonizadas apresentaram maiores atividades específicas de SOD, CAT e POD, quando comparadas às não inoculadas na fase de aclimatização. O segundo método proporcionou maiores percentagens de colonização após 4 semanas e, também, maior índice de sobrevivência. No segundo experimento, utilizou-se o cultivo in vitro tripartite, onde as mudas micropropagadas foram colocadas em placas de Petri contendo raízes transformadas e colonizadas por G. clarum e G. decipiens, em ambiente enriquecido com 2.000 ppm de CO 2 . O sistema foi estabelecido com sucesso, sendo observado 100 % de sobrevivência e alta percentagem de colonização micorrízica. As plantas micorrizadas apresentaram maiores valores de atividades específicas das enzimas SOD e CAT e não foi detectada a presença da POD. Pode- se concluir que tanto o método de inoculação quanto a espécie de FMA a ser inoculado devem ser levados em consideração para inoculação de plantas micropropagadas e que o sistema de cultivo tripartite pode ser uma ferramenta eficiente para o sucesso da micorrização in vitro. / This study was conducted to evaluate the inoculation effect arbuscular mycorrhizal fungi (AMF), Glomus clarum and Gigaspora decipiens multiplied on transformed carrot roots, on the activity of enzymes involved in oxidative stress central, superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and peroxidase (POD), on mycorrhizal colonization and on the survival and development of micropropagated strawberry plantlets phase. Two experiments were conducted. Firstly, micropropagated seedlings were inoculated under green-house conditions, using two types of inoculation: (a) spores and (b) gel fragments containing hyphae, spores and mycorrhiza. Colonized plants presented higher specific activity of SOD, CAT, and POD compared to non-inoculated controls. After 4 weeks of acclimatization, greater colonization and survival percentages were observed when the second method was used. In the second experiment, micropropagated plantlets were inoculated in Petri dishes containing transformed carrots roots colonized by G. clarum or G. decipiens, and incubated in a growth chamber the room enriched with 2.000 ppm of CO 2 . The mycorrhization was well succeeded and the survival in the acclimatization phase was 100 %. Mycorrhizal plantlets presented higher values of specific activitie for SOD and CAT, and no activity for POD. Both inoculation methods, as well theAMF species to be inoculated, have to be considered during inoculation programs of micropropagated strawberry ixseedlings. Tripartite cultivation system can be a fundamental tool to guarantee mycorrhization of micropropagated seedlings.

SAMPAIO, L. R. L. Efeito antipsicótico da associação da clorpromazina e ácido lipóico em modelo de esquizofrenia induzido pela cetamina em ratos. 2016. 129 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-01T12:33:38Z No. of bitstreams: 1 2016_tese_lrlsampaio.pdf: 1003972 bytes, checksum: 53392da1c7d04b78fab02f01cd1b9cec (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-01T12:33:49Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_tese_lrlsampaio.pdf: 1003972 bytes, checksum: 53392da1c7d04b78fab02f01cd1b9cec (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-01T12:33:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_tese_lrlsampaio.pdf: 1003972 bytes, checksum: 53392da1c7d04b78fab02f01cd1b9cec (MD5) Previous issue date: 2016-05-06 / Schizophrenia, a neuropsychiatric syndrome characterized by brain functions impairment, presents besides the behavioral symptoms, electroencephalographic changes and it is associated with a dysregulation of immune responses and oxidative component. However, the role of the inflammatory and oxidative damage on the electroencephalographic alterations present in schizophrenia was not completely clarified. Thus, this study aimed to investigate the electroencephalographic, behavioural and neurochemical effects in the hippocampus of rats treated with chlorpromazine alone or associated with lipoic acid in the model of schizophrenia induced by ketamine. However, the role of oxidative damage in electroencephalographic changes present in schizophrenia is not fully understood. As a result, this study aimed to evaluate the effects of the antipsicotics association of chlorpromazine (CP) and lipoic acid (ALA) in the schizophrenia model induced by ketamine (KET) in rats. Wistar male rats (200-300 g) were tested. They were treated for 10 days and divided into two experimental protocols: At first the animals were divided into 4 groups (n = 10) and treated with saline (control) or ketamine (10, 50, or 100 mg/kg). In the second, the animals were divided into 9 groups (n = 10) treated with saline (control), lipoic acid (100mg/kg), ketamine (10mg/kg) and chlorpromazine (1 or 5 mg/kg) alone or and ketamine (CP1 and CP5+KET) or associated with lipoic acid (ALA+CP1 and CP5+KET). For the electroencephalogram (EEG), the animals underwent a stereotactic surgery for the implantation of an electrode in the right hippocampus and were treated for 10 consecutive days. The brain waves were captured at 1 or 10 days for the groups treated only with Ketamine alone and on the 1st, 5th or 10th day to the groups treated with chlorpromazine alone or in combination with ketamine with or without lipoic acid. Tests were performed on 8 day (open field test and in the Y maze) and 10 day treatment (prepulse inhibition - IPP and neurochemical tests). Our results showed that administration of ketamine (10, 50 or 100 mg/kg) induced changes in the average spectral power of hippocampal delta, theta, alpha, gamma low and gamma high bands after acute or repeated treatment. The chlorpromazine alone or associated with ALA reversed the changes promoted by KET10 for hippocampal oscillations of the delta, gamma low and gamma high bands. Moreover, ketamine induced hyper locomotion changed the working memory and increased IPP, and these effects reversed by pretreatment of chlorpromazine alone or association with ALA. Moreover, ketamine administration decreased GSH, increased nitrite, lipid peroxidation and the concentration of MPO. These effects by KET were reversed chlorpromazine and enhanced by the ALA when associated with CP1. In conclusion, treatment with ketamine in mice promotes behavioral, neurochemical, and electroencephalographic changes in the hippocampus and these changes may be related with the hypofunction of NMDA receptors in the glutamatergic system and chlorpromazine alone or associated with lipoic acid promotes the reversal of these effects, showing a beneficial activity as neuroprotective. / A esquizofrenia, síndrome neuropsiquiátrica caracterizada por comprometimento das funções cerebrais, apresenta, além de sintomas comportamentais, alterações eletroencefalográficas, está associada a uma desregulação das respostas imunológicas e componente oxidativo. No entanto, o papel do dano oxidativo nas alterações eletroencefalográficas presentes na esquizofrenia não está completamente esclarecido. Desta maneira, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos antipsicóticos da associação de clorpromazina (CP) e ácido lipóico (ALA), em modelo de esquizofrenia induzido por cetamina (KET), em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos (200-300 g), tratados durante 10 dias e divididos em dois protocolos experimentais. No primeiro, os animais foram divididos em quatro grupos (n = 10) e tratados com solução salina (controle) ou cetamina (10, 50 ou 100 mg/kg). No segundo, os animais foram divididos em nove grupos (n = 10), tratados com solução salina (controle), ácido lipóico (100 mg/kg), cetamina (10 mg/kg), clorpromazina (1 ou 5 mg/kg) sozinha ou associada a cetamina (CP1 ou CP5+KET) ou associada ao ácido lipóico (ALA+CP1 ou CP5+KET). Para o eletroencefalograma (EEG), os animais foram submetidos a uma cirurgia estereotáxica para implantação de um eletrodo no hipocampo direito e tratados durante 10 dias consecutivos. As ondas cerebrais foram capturadas no 1º ou 10º dia para os grupos tratados somente com cetamina sozinha e no 1º, 5º ou 10º dia para os grupos tratados com clorpromazina sozinha ou associada a cetamina com ou sem ácido lipóico. Os testes comportamentais foram realizados no 8º dia (teste de campo aberto e labirinto em Y) e 10º dia de tratamento (inibição pré-pulso – IPP e testes neuroquímicos). Os resultados mostraram que a administração de cetamina (10, 50 ou 100 mg/kg) promoveu mudanças no poder espectral médio hipocampal das bandas delta, teta, alfa, gama low e gama high após tratamento agudo ou repetido. A clorpromazina sozinha ou associada ao ALA reverteu as alterações promovidas por KET10 para as oscilações hipocampais das bandas delta, gama low e gama high. Por outro lado, cetamina induziu hiperlocomoção, alterou a memória de trabalho e aumentou IPP, sendo esses efeitos revertidos pelo pré-tratamento da clorpromazina sozinha ou associação ao ALA. Além disso, administração de cetamina diminuiu GSH, elevou nitrito, a peroxidação lipídica e a concentração da MPO. Esses efeitos de KET foram revertidos pela clorpromazina e potencializados pelo ALA quando associado a CP1. Em conclusão, o tratamento com cetamina em ratos promove mudanças eletroencefalográficas, comportamentais e oxidativas no hipocampo e estas alterações podem estar relacionadas com a hipofunção dos receptores NMDA no sistema glutamatérgico e a clorpromazina sozinha ou associada ao ácido lipóico promove a reversão destes efeitos, mostrando uma atividade benéfica, como neuroprotetores.

ARAGÃO, Theresa Christine Filgueiras Russo. Danos oxidativos e o envelhecimento de sementes de feijão Caupi. 2007. 143 f. Tese (Doutorado em bioquímica)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE, 2007. / Submitted by Elineudson Ribeiro (elineudsonr@gmail.com) on 2016-07-28T16:01:17Z No. of bitstreams: 1 2007_tese_tcfraragao.pdf: 2017147 bytes, checksum: bb55db2b9161858e82e3c40141a1cb97 (MD5) / Approved for entry into archive by José Jairo Viana de Sousa (jairo@ufc.br) on 2016-08-02T14:43:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_tese_tcfraragao.pdf: 2017147 bytes, checksum: bb55db2b9161858e82e3c40141a1cb97 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-02T14:43:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_tese_tcfraragao.pdf: 2017147 bytes, checksum: bb55db2b9161858e82e3c40141a1cb97 (MD5) Previous issue date: 2007 / The present study was carried out to elucidate the relationship between seed ageing and oxidative damage in two cowpea (Vigna unguiculata (L.) Walp.) cultivars, namely Pitiúba and Pérola.The seeds were articially aged at 45 ºC and 99% relative humidity until 72 h and daily harvested. Seed germination, electrolyte leakage, lipid and protein oxidation were evaluated. Moreover, changes in superoxide dismutase (SOD), ascorbate peroxidase (APX) and catalase (CAT) activity as their isoform pattern and CAT and APX mRNA expression were also investigated. Only in Pérola seeds germinability was decreased whereas electrolyte leakage was increased with artificial ageing, indicating membrane damage. Moreover, Pérola seeds presented higher lipid and protein oxidative damage than the Pitiúba ones. Total SOD activity was not altered by the treatment in both cultivars. Zymogram analysis reveled five different isoforms, designated SOD1 to SOD5 according to the eletrophoretic migration. No significant difference in the SOD isoenzyme pattern up to 72 h were detected. Specific inhibition with peroxide and cyanide showed SOD1 and SOD2 as SOD-Mn and SOD3, SOD4 and SOD5 as SOD-Cu/Zn isoforms. It was verified a cross-talk between CAT and APX activities through artificial ageing. At 72 h of treatment, CAT mRNA expression and activity increased in Pitiúba seeds and decreased in the Pérola ones. Conversely, APX mRNA expression and activity showed an opposite pattern in the studied cultivars. Imunoblot analysis demostrated that no significant changes in CAT content were verified in Pérola and Pitiúba seeds during induced aging. Thus, the CAT turnover did not necessarily involve coordinated mRNA synthesis, protein synthesis and protein degradation. In conclusion, lipid and protein oxidative damage were narrowly involved in seed aging in cowpea. Pitiúba seeds were more resistant to age-induced oxidative damage than that of Pérola. Pitiúba seed resistance against aging were related to induced CAT expression and its activity, suggesting that this enzime play a role in oxidative damage protection. / O presente estudo foi desenvolvido na intenção de elucidar a relação entre o envelhecimento de sementes e danos oxidativos em duas cultivares contrastantes de caupi (Vigna unguiculata (L.) Walp.), denominadas Pitiúba e Pérola. As sementes foram artificialmente envelhecidas a 45 ºC e 99% de umidade relativa até 72 h e coletadas diariamente. Germinação de sementes, vazamento de eletrólitos, oxidação de lipídios e proteínas foram avaliados. Além disso, alterações em atividade de enzimas como dismutase de superóxido (SOD), peroxidase de ascorbato (APX) e catalase (CAT) assim como o padrão de suas isoformas e expressão de RNAm de CAT e APX também foram investigados. Somente em sementes de Pérola decresceu a germinabilidade enquanto que aumentou significativamente o vazamento de eletrólitos com o envelhecimento artificial, indicando danos de membrana. Além disso, sementes de Pérola apresentaram maiores danos oxidativos em lipídios e proteínas do que sementes de Pitiúba. A atividade total da SOD não foi alterada durante o tratamento de sementes em ambas cultivares. Análise de zimograma revelou cinco diferentes isoformas, designadas SOD1 a SOD5 de acordo com a migração eletroforética. Não houve diferença significativa no padrão isoenzimático de SOD durante as 72 h de tratamento. Inibição específica com peróxido de hidrogênio e cianeto revelou as isoformas SOD1 e SOD2 como SOD-Mn e SOD3, SOD4 e SOD5 com SOD Cu/Zn. Foi verificado um “cross-talk” entre as atividades de CAT e APX durante o envelhecimento artificial. As 72 h de tratamento, a expressão de RNAm de CAT e sua atividade aumentaram em Pitiúba e diminuíram em sementes de Pérola. A expressão e a atividade de APX demonstrou um padrão oposto nas cultivares estudadas. Análise de imunoblot demonstrou que não houve alterações significativas no conteúdo de CAT em ambas as cultivares durante a indução do envelhecimento. Desse modo, o turnover de CAT não envolve necessariamente a síntese coordenada de RNAm, síntese de proteína e degradação de proteína. Em conclusão, danos oxidativos em lipídios e proteínas estão estreitamente envolvidos no envelhecimento de sementes de caupi. Sementes de Pitiúba são mais resistentes aos danos oxidativos induzidos por envelhecimento do que sementes de Pérola. A resistência de sementes de Pitiúba contra o envelhecimento parece estar relacionada à indução da expressão e atividade de CAT, sugerindo que esta enzima realiza uma função protetora contra danos oxidativos.

MELO, R. B. Ação anti-inflamatória e antioxidante do mix de óleos ômega 9, 6 e 3 de baixa relação ômega-6/ômega-3 e elevada relação ômega-9/ômega-6 após exodontia em ratos. 2014. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-24T15:49:52Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-24T15:49:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-24T15:49:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) Previous issue date: 2014-10-24 / Oil fatty acids omega-3 and omega-9 have anti-inflammatory and antioxidant activities, while the omega-6 has pro-inflammatory action. The aim of this study was to evaluate the presence of antioxidant and anti-inflammatory effects with high nutraceutical ratio of omega-9: omega-6, antioxidant properties, and low ratio omega-6: omega-3, anti-inflammatory properties three days after tooth extraction in rats. Thirty-two young Wistar rats with 270-310g were randomly divided into four groups of 8 animals: Group Sham, Saline Group, Isolipid Group, and Mix Test Group. The animals received 0.9% NaCl, Sham Group and Salina Group, or Isolipid Mix (alpha-linolenic acid - ALA) mixture containing omega-6: omega-3 oils (ratio 8:01) and omega-9: omega-6 (ratio 0.4:1), Isolipid group, or Mix Test (alpha-linolenic acid - ALA, docosahexaenoic acid - DHA, eicosapentaenoic acid - EPA) omega-6: omega-3 (ratio 1.4: 1) and omega-9: omega -6 (3.4:1 ratio), Mix Text Group by gavage 1.2g solutions for kg/day for four days before and three days after the extraction of the left mandibular first molar. Evaluation of edema generated by the surgical procedure and collected the perialveolar the site of tooth extraction and dental alveolar mucosa itself for laboratory testing were performed: myeloperoxidase, osteoclast count, concentrations of TNF-α and IL-1β, glutathione (GSH) and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). The Mix Test induced a significant decrease on post-operative edema, myeloperoxidase , osteoclasts count , GSH in blood and tissue, on tissue and plasma TBARS and on the TNF-αconcentration, but did not show significant difference on the IL-1β concentration at the third post-operative day. The gavage with the Mix Test showed anti-inflammatory and antioxidant actions after molar tooth extraction in rats. / Os ácidos graxos insaturados ômega-3 e ômega-9 possuem ação anti-inflamatória e antioxidante, enquanto o ômega-6 possui ação pró-inflamatória. O objetivo do presente estudo foi avaliar a ação antioxidante e anti-inflamatória do mix de óleos em concentrações nutracêuticas com alta razão ômega-9: ômega-6, favorecendo ação antioxidante, e baixa razão ômega-6:ômega-3, favorecendo ação anti-inflamatória no terceiro dia pós exodontia em ratos. Foram utilizados trinta e dois ratos Wistar jovens com 270-310g distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de 8 animais: Grupo Sham, Grupo Solução Salina, Grupo mix isolipídico e Mix Teste. Os animais receberam NaCl 0,9%, Grupo Sham e Grupo Solução Salina, ou mix isolipídico, (ácido alfa-linoléico - ALA) mistura contendo ômega-6:ômega-3 óleos (relação de 8:01) e ômega-9:ômega-6 (relação 0,4:1), Grupo Isolipídico, ou Mix Teste (ácido alfa-linolênico - ALA, ácido docosahexaenóico - DHA, ácido eicosapentaenóico - EPA) de ômega-6:ômega-3 (relação 1,4:1) e ômega-9:ômega -6 (3,4:1 relação), Grupo Teste, receberam por gavagem 1,2g da solução correspondente a cada grupo por kg/dia durante quatro dias antes e três dias após a exodontia do primeiro molar inferior esquerdo. Foi realizada a avaliação do edema gerado pelo procedimento cirúrgico e coletada a mucosa perialveolar ao sítio da extração dental e o próprio alvéolo dental para análises laboratoriais: mieloperoxidase, contagem de osteoclastos, expressão do TNF-α e IL-1β, glutationa (GSH) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). O Mix Teste induziu uma diminuição significante na atividade da mieloperoxidase,no edema pós operatório, na contagem de osteoclastos, na GSH plasmática e do tecido, nas concentrações plasmáticas e do tecido de TBARS, na expressão do TNF-α, mas não mostrou diferença significante na expressão de IL-1β no terceiro dia pós-operatório. A administração por gavagem do Mix Teste demonstrou uma redução da resposta inflamatória e oxidante, atuando como anti-inflamatório e antioxidante, após exodontia em ratos

MELO, R. B. Ação anti-inflamatória e antioxidante do mix de óleos ômega 9, 6 e 3 de baixa relação ômega-6/ômega-3 e elevada relação ômega-9/ômega-6 após exodontia em ratos. 2014. 55 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2014. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-26T12:14:38Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-08-26T12:14:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-26T12:14:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_rbmelo.pdf: 6360423 bytes, checksum: c94867854064aa3532eae1d21514c672 (MD5) Previous issue date: 2014-10-27 / Oil fatty acids omega-3 and omega-9 have anti-inflammatory and antioxidant activities, while the omega-6 has pro-inflammatory action. The aim of this study was to evaluate the presence of antioxidant and anti-inflammatory effects with high nutraceutical ratio of omega-9: omega-6, antioxidant properties, and low ratio omega-6: omega-3, anti-inflammatory properties three days after tooth extraction in rats. Thirty-two young Wistar rats with 270-310g were randomly divided into four groups of 8 animals: Group Sham, Saline Group, Isolipid Group, and Mix Test Group. The animals received 0.9% NaCl, Sham Group and Salina Group, or Isolipid Mix (alpha-linolenic acid - ALA) mixture containing omega-6: omega-3 oils (ratio 8:01) and omega-9: omega-6 (ratio 0.4:1), Isolipid group, or Mix Test (alpha-linolenic acid - ALA, docosahexaenoic acid - DHA, eicosapentaenoic acid - EPA) omega-6: omega-3 (ratio 1.4: 1) and omega-9: omega -6 (3.4:1 ratio), Mix Text Group by gavage 1.2g solutions for kg/day for four days before and three days after the extraction of the left mandibular first molar. Evaluation of edema generated by the surgical procedure and collected the perialveolar the site of tooth extraction and dental alveolar mucosa itself for laboratory testing were performed: myeloperoxidase, osteoclast count, concentrations of TNF-α and IL-1β, glutathione (GSH) and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). The Mix Test induced a significant decrease on post-operative edema, myeloperoxidase , osteoclasts count , GSH in blood and tissue, on tissue and plasma TBARS and on the TNF-αconcentration, but did not show significant difference on the IL-1β concentration at the third post-operative day. The gavage with the Mix Test showed anti-inflammatory and antioxidant actions after molar tooth extraction in rats. / Os ácidos graxos insaturados ômega-3 e ômega-9 possuem ação anti-inflamatória e antioxidante, enquanto o ômega-6 possui ação pró-inflamatória. O objetivo do presente estudo foi avaliar a ação antioxidante e anti-inflamatória do mix de óleos em concentrações nutracêuticas com alta razão ômega-9: ômega-6, favorecendo ação antioxidante, e baixa razão ômega-6:ômega-3, favorecendo ação anti-inflamatória no terceiro dia pós exodontia em ratos. Foram utilizados trinta e dois ratos Wistar jovens com 270-310g distribuídos aleatoriamente em quatro grupos de 8 animais: Grupo Sham, Grupo Solução Salina, Grupo mix isolipídico e Mix Teste. Os animais receberam NaCl 0,9%, Grupo Sham e Grupo Solução Salina, ou mix isolipídico, (ácido alfa-linoléico - ALA) mistura contendo ômega-6:ômega-3 óleos (relação de 8:01) e ômega-9:ômega-6 (relação 0,4:1), Grupo Isolipídico, ou Mix Teste (ácido alfa-linolênico - ALA, ácido docosahexaenóico - DHA, ácido eicosapentaenóico - EPA) de ômega-6:ômega-3 (relação 1,4:1) e ômega-9:ômega -6 (3,4:1 relação), Grupo Teste, receberam por gavagem 1,2g da solução correspondente a cada grupo por kg/dia durante quatro dias antes e três dias após a exodontia do primeiro molar inferior esquerdo. Foi realizada a avaliação do edema gerado pelo procedimento cirúrgico e coletada a mucosa perialveolar ao sítio da extração dental e o próprio alvéolo dental para análises laboratoriais: mieloperoxidase, contagem de osteoclastos, expressão do TNF-α e IL-1β, glutationa (GSH) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). O Mix Teste induziu uma diminuição significante na atividade da mieloperoxidase,no edema pós operatório, na contagem de osteoclastos, na GSH plasmática e do tecido, nas concentrações plasmáticas e do tecido de TBARS, na expressão do TNF-α, mas não mostrou diferença significante na expressão de IL-1β no terceiro dia pós-operatório. A administração por gavagem do Mix Teste demonstrou uma redução da resposta inflamatória e oxidante, atuando como anti-inflamatório e antioxidante, após exodontia em ratos.

LOPES, I. S. Efeito da riparina II na reversão de alterações comportamentais e neuroquímicas em camundongos submetidos ao modelo de depressão induzida por corticosterona. 2017. 82 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-03T15:57:23Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-04T12:16:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-04T12:16:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_islopes.pdf: 1783027 bytes, checksum: a0d5cff5598886ebefdc8cd5094445e2 (MD5) Previous issue date: 2017-07-05 / Depression is a common and recurrent disorder, and the leading cause of disability in the world. Studies have suggested the involvement of oxidative stress and neurotrophic factors in the pathogenesis of depression, which has directed the search for new therapeutic agents that present antioxidant and neuroprotective activity. Riparin II (RIP II) is an isolated alkamide of Aniba riparia that presented antidepressant and anxiolytic activity in models of acute stress. This study aimed to investigate the activity of RIP II in an animal model of depression induced by corticosterone (CORT). Female Swiss mice, 22-26g, were used in the experiments and received CORT (20 mg/kg) or vehicle subcutaneously once daily for 22 days. From the 14th day onward, RIP II (50 mg/kg) or Fluvoxamine (50 mg/kg, standard antidepressant) was given orally following CORT injection during the last 8 days of treatment with the hormone. The mice were exposed to the following behavioral tests: forced swimming, tail suspension, open field, sucrose preference, elevated plus maze and Ymaze. After behavioral evaluation, brain areas (pre-frontal cortex, striatum and hippocampus) were dissected for neurochemical evaluation: oxidative stress parameters (MDA, nitrite and GSH) and BDNF dosage. Statistical analysis of the data was performed by one-way ANOVA, followed by Newman-Keuls post-hoc test. The treatment with CORT developed depressive and anxiety-like behavior, and cognitive deficits in the animals. The subchronic administration of RIP II, similarly to the standard antidepressant, showed antidepressant activity decreasing the immobility time in the forced swimming and tail suspension tests, being devoid of effect on the locomotor activity of the animals, as demonstrated in the open field. In addition, RIP II showed anxiolytic activity in the elevated plus maze and reversed the cognitive deficit caused by CORT in the Ymaze. RIP II was also able to reverse the oxidative damage caused by CORT, decreasing levels of nitrite and MDA in the three areas evaluated, in addition to reversing the decrease of GSH in the prefrontal cortex. BDNF levels, which were decreased with CORT administration, were increased with RIP II administration. These results show the antidepressive and neuroprotective effect of RIP II against the stress damages, suggesting that it can later be used as a pharmacotherapeutic alternative in the treatment of depression. / A depressão é um transtorno comum e recorrente, e a principal causa de incapacidade no mundo. Estudos têm sugerido o envolvimento do estresse oxidativo e de fatores neurotróficos na patogênese da depressão, o que tem direcionado a busca por novos agentes terapêuticos, que apresentem atividade antioxidante e neuroprotetora. A riparina II (RIP II) é uma alcamida isolada de Aniba riparia que apresentou atividade antidepressiva e ansiolítica em modelos de estresse agudo. Este estudo teve como objetivo investigar a atividade de RIP II em um modelo animal de depressão induzida por corticosterona (CORT). Camundongos Swiss fêmeas, 22-26g, foram utilizados nos experimentos e receberam CORT (20 mg/kg) ou veículo por via subcutânea uma vez ao dia durante 22 dias. A partir do 14º dia, foi administrado, por via oral, veículo ou RIP II (50 mg/kg) ou Fluvoxamina (50 mg/kg, antidepressivo padrão) após a injeção de CORT, durante os últimos 8 dias de tratamento com o hormônio. Os camundongos foram expostos aos seguintes testes comportamentais: nado forçado, suspensão da cauda, campo aberto, preferência por sacarose, labirinto em cruz elevado e labirinto em Y. Após a avaliação comportamental, as áreas cerebrais (cortex pré-frontal, corpo estriado e hipocampo) foram dissecadas para a avaliação neuroquímica: parâmetros de estresse oxidativo (MDA, nitrito e GSH) e dosagem de BDNF. A análise estatística dos dados foi realizada por one-way ANOVA, seguida pelo teste post hoc de Newman-Keuls. O tratamento com CORT desenvolveu comportamento tipo depressivo, ansioso e déficit cognitivo nos animais. A administração subcrônica de RIP II, de maneira semelhante ao antidepressivo padrão, apresentou atividade antidepressiva, diminuindo o tempo de imobilidade nos testes de nado forçado e suspensão da cauda, sendo desprovida de efeito sobre a atividade locomotora dos animais, como demonstrado no campo aberto. Além disso, RIP II aprensentou atividade ansiolítica no labirinto em cruz elevado e reverteu o déficit cognitivo causado por CORT no labirinto em Y. RIP II também foi capaz de reverter o dano oxidativo causado por CORT, diminuindo os níveis de nitrito e MDA nas três áreas cerebrais avaliadas, além de reverter a diminuição de GSH no córtex pré-frontal. Os níveis de BDNF, que foram diminuídos com a administração de CORT, foram aumentados com a administração de RIP II. Esses resultados mostram o efeito antidepressivo e neuroprotetor de RIP II contra os danos causados pelo estresse, sugerindo que, posteriormente, esta poderá ser usada como alternativa farmacoterapêutica no tratamento da depressão.

A acidemia isovalérica é uma doença hereditária neurometabólica causada pela deficiência da atividade da enzima isovaleril-CoA desidrogenase da rota de degradação da leucina. É caracterizada bioquimicamente pelo acúmulo nos tecidos e fluidos biológicos dos pacientes afetados principalmente dos ácidos isovalérico (IVA) e 3-hidroxiisovalérico (3-OHIVA), bem como isovalerilglicina (IVG). Os achados clínicos caracterizam-se fundamentalmente por sintomas neurológicos graves, tais como convulsões, coma e letargia. O presente trabalho teve por objetivo investigar os efeitos in vitro do IVA e IVG sobre vários parâmetros de estresse oxidativo em córtex cerebral de ratos de 30 dias de vida, tendo em vista que os mecanismos envolvidos no dano cerebral dessa doença até o momento são pouco conhecidos e que recentemente foi demonstrado que o 3-OHIVA, também acumulado nas acidúrias 3-metilglutacônica e 3-hidroxi-3-metilglutárica, induz peroxidação lipídica em córtex cerebral de ratos jovens. Nossos resultados demonstraram que o a IVG, mas não o IVA, aumentou significativamente os níveis de TBA-RS e quimiluminiscência, indicando que este metabólito induz lipoperoxidação in vitro. Com a finalidade de investigar se este efeito foi devido à glicina que faz parte da molécula de IVG, testamos o efeito da glicina sobre estes mesmos parâmetros e verificamos que este aminoácido também induziu dano oxidativo lipídico nesta estrutura cerebral de mesma ordem de magnitude que a IVG. Verificamos também que os antioxidantes trolox (vitamina E solúvel), L-NAME, GSH, melatonina, creatina e uma combinação de CAT+SOD nas doses usualmente suplementadas em estudos in vitro não foram capazes de impedir o aumento dos níveis de TBA-RS induzido pela IVG. Já a presença de N-acetilcisteína, precursora de GSH, em concentrações usuais preveniu esta peroxidação lipídica in vitro induzida por IVG, indicando que o IVG provavelmente provoca um decréscimo das concentrações cerebrais de glutationa reduzida (GSH) provavelmente secundário à elevada produção de espécies ativas induzida pelo metabólito. Por outro lado, a adição ao meio de incubação de doses altas desses antioxidantes, com exceção da combinação SOD e CAT, preveniu totalmente o aumento do TBA-RS induzido por IVG, indicando uma alta produção de espécies reativas com conseqüente dano oxidativo lipídico. O próximo passo de nossa investigação foi determinar a influência do IVA e IVG sobre a oxidação do DCFH e dos níveis de glutationa reduzida (GSH). Tanto o IVA, quanto o IVG não alteraram os níveis de DCFH. Por outro lado, o IVA não modificou, enquanto a IVG provocou uma diminuição significativa dos níveis do GSH. Tal efeito não se deveu a uma ação pró-oxidante direta do IVG ou à interferência desse composto na medida dos níveis de GSH. Tais resultados estão de acordo com o fato de que a N-acetilcisteína, substrato para a formação de GSH, foi capaz de prevenir o aumento da lipoperoxidação lipídica induzida pelo IVG.Verificamos também que o IVA e o IVG não afetaram o TRAP e o TAR que representam o potencial antioxidante total e a reatividade antioxidante total, respectivamente. Por outro lado, a IVG não induziu dano oxidativo protéico medido pela oxidação de sulfidrilas e pela formação de carbonilas, enquanto o IVA causou um aumento significativo na formação de carbonilas, sem alterar os níveis de tióis. Concluindo, nossos resultados indicam que a IVG é o metabólito acumulado na acidemia isovalérica que induz em maior grau estresse oxidativo em homogeneizados de córtex cerebral de ratos jovens, enquanto o IVA é capaz de provocar dano oxidativo protéico. Um aumento do estado pró-oxidante e uma menor capacidade antioxidante, representada pelo decréscimo do GSH cerebral, indica que o estresse oxidativo possa representar um mecanismo na fisiopatologia do dano neurológico característico da acidemia isovalérica. / Isovaleric acidemia is an inherited neurometabolic disorder caused by isovaleryl-CoA dehydrogenase deficiency. It is biochemically characterized by accumulation of isovaleric acid (IVA) and 3-hydroxyisovaleric acid (3-OHIVA), as well as isovalerylglycine (IVG) in tissues and biological fluids of affected patients. Clinical features are mainly severe neurological symptoms, such as convulsions, coma, lethargy and ataxia. The present work aimed to investigate the in vitro effects of IVA and IVG on various parameters of oxidative stress in cerebral cortex of 30-day-old rats since the mechanisms of brain damage are poorly known in this disease and that recently it was demonstrated that 3-OHIVA, also accumulating in 3-methylglutaconic aciduria and 3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria, induces lipid peroxidation in cerebral cortex of young rats. Our results showed that IVG, but not IVA, significantly increased TBA-RS and quimiluminescence, indicating that this metabolite induces lipid peroxidation in vitro. Aiming to evaluate whether this effect was due to glycine that is a component of IVG molecule, we tested the effect of glycine on the same parameters and verified that this amino acid also induced lipid oxidative damage of the same order of magnitude than IVG. We also observed that the antioxidants trolox (soluble vitamin E), L-NAME, GSH. Melatonine, creatine and the combination CAT + SOD at doses usually supplememented in vitro studies were not able to prevent the increase of TBA-RS levels induced by IVG. In contrast, the presence of N-acethylcisteine, precursor of GSH, at usual concentrations, totally prevented IVG-induced increase of TBA-RS levels, indicating that IVG probably provoked a decrease of brain GSH concentrations probably secondary to elevated formation of free radicals by this metabolite. On the other hand, the presence of higher amounts of these antioxidants, except the combination SOD + CAT, totally prevented the increase of TBA-RS elicited by IVG, indicating that a high production of reactive species with consequent lipid oxidative damage. The next step of our investigation was to determine the influence of IVA and IVG on DCFH-DA oxidation and on GSH levels. Both IVA and IVG did not alter DCFH-DA levels, whereas IVG caused a significant decrease of GSH levels. This effect was not due to a direct pro-oxidant action of IVG or due to IVG interference in the reaction used to measure GSH. Such effects are in line with those showing that N-acethylcystein, the substrate of GSH formation, was able to prevent the increase of lipid peroxidation elicited by IVG. We also found that IVA and IVG did not affect TRAP and TAR that represent total tissue antioxidant potential and total antioxidant reactivity, respectively. On the other hand, IVG did not provoke protein oxidative damage measured by sulfhydryl oxidation and carbonyl formation, whereas IVA causes a significant increase of carbonyl formation, without altering thiol concentration. Concluding, our findings indicate that IVG is the accumulating metabolite in isovaleric acidemia that induces in higher degree oxidative stress in cortical homogenates from young rats, while IVA is able to provoke protein oxidative damage. An increase of pro-oxidant status and a lower antioxidant capacity, represented by a decrease of cerebral GSH, indicate that oxidative stress may represent a mechanism in the pathophysiology of the brain damage characteristic of isovaleric acidemia.