Introdução. A hospitalização tem sido associada com o declínio funcional. Em pacientes críticos, os efeitos da perda funcional na hospitalização podem perdurar por muito tempo após a alta hospitalar. Muitos fatores durante a estadia na Unidade de Terapia Intensiva podem ter potencial para influenciar a perda funcional após esse período. A hipótese do estudo foi que o nível de atividade e mobilidade durante o período na Unidade de Terapia Intensiva poderia ter mais impacto para o declínio funcional que outras variáveis. Objetivo. Investigar o impacto do nível de atividade física e outros fatores clínicos durante a estadia na Unidade de Terapia Intensiva como possíveis fatores preditivos e protetores do declínio funcional. Desenho do estudo. Estudo prospectivo observacional. Métodos. O estudo incluiu pacientes de uma Unidade de Terapia Intensiva do Hospital das Clínicas de São Paulo e foi aprovado pelo comitê de Ética da Instituição. Os critérios de inclusão foram idade maior que 18 anos, sem diagnósticos neurológicos, sem contra indicação para mobilização e Índice de Barthel maior que 80 pontos. Foram excluídos pacientes com estadia menor que quatro dias e óbito durante o estudo. Um acelerômetro no tornozelo do paciente foi usado para analisar o nível de atividade e mobilidade durante todo o período da internação na unidade intensiva. Foram avaliadas variáveis como idade, sexo, SAPS III, ventilação mecânica, medicações, comorbidades e motivo da admissão. A funcionalidade foi avaliada através do Índice de Barthel no momento da admissão e da alta. Os pacientes foram divididos no momento da alta da Terapia Intensiva em dois grupos: pacientes que eram funcionalmente dependentes (Índice de Barthel menor que 80 pontos) e independentes (maior que 80 pontos). Regressão logística e Odds Ratio foram usados para analisar os fatores de risco e de proteção para o declínio funcional. Resultados. Foram avaliados 62 pacientes com 57 ± 17 anos, 53% do sexo feminio, Índice de comorbidade de Charlson 3 (2-6), SAPS III 54 ± 13 pontos. 39% dos pacientes fizeram uso de ventilação mecânica durante 2,5 (1-4) dias. Os pacientes passaram 94 ± 4% do tempo da internação inativos, 6±3,7% em atividade leves e 87±9% deitados. 58% se tornaram funcionalmente dependentes. A análise do Odds Ratio mostrou que a idade aumentou em 23% (OR=1.23, CI95% 1,05-1,43) o risco de declínio funcional, e o tempo em inatividade em 227% (OR=3.27, CI95% 1,23-8,68). Ao contrário disso, o tempo gasto em atividades leves foi um fator de proteção para o declínio funcional (OR=0.50, CI95% 0,36-0,69). Limitações. O estudo foi realizado em apenas uma Unidade de Terapia Intensiva com pacientes clínicos e cirúrgicos. Para análise do acelerômetro foi usado um algoritmo já validado na literatura, porém para pacientes idosos saudáveis. Conclusão. Os resultados desse estudo oferecem as primeiras evidências que diferentes níveis de atividade física durante o período na Unidade de Terapia Intensiva foram relacionados a perda funcional nesse período. O único fator protetivo independente modificável foi a atividade física, mesmo que em níveis baixos. Portanto, a idade e a porcentagem do tempo em inatividade durante o período de internação na Unidade de Terapia Intensiva, foram fatores preditivos independentes para a perda funcional no momento da alta. Atividades leves, mostrou-se ser fator protetivo em pacientes na Unidade de Terapia Intensiva / Background. The hospitalization has been associated with adverse events such functional decline. In critical patients, this impairment can still for long time after hospital discharge. Many factors during the stay in intensive are unit could influence the functional decline. We hypothesized that the level of exercise and mobility during the period in intensive care unit could be more impact for functional decline than clinical characteristics. Objective. We aimed to investigate the impact of physical activity level and other clinical factors during intensive care unit stay as possible predictors and protectors of the functional decline in discharge moment. Design. This investigation was a prospective, observational study. Methods. This study included patients from an ICU, in Hospital das Clínicas of São Paulo, Brazil. This study was approved by the Ethics Committee. Study inclusion criteria were aging over than 18 years, without neurological pathology and contraindication for mobilization, Barthel Index >= than 80 points. Our exclusion criteria were less than 4 days in the ICU and death during the protocol. Accelerometry on the ankle was used to analyze activity during all the period in ICU. We also assessed age, sex, SAPS III, mechanical ventilation, drugs, comorbities and reason of ICU admission. We assessed functional status by BI in ICU discharge. For statistical analysis, we divided the patients in ICU discharge into two groups: who was functionally dependent (FD; BI <80points) and independent (FI; BI >=80 points). Logistic regressions and Odds Ratio were used to analyze predictive and protective factors of functional decline. Results. We analyzed 62 patients (57 ± 17 years, 53% male, Charlson Index 3 (2- 6), SAPS III 54 ± 13 points, 39% under mechanical ventilation during 2,5 (1-4) consecutive days. Patients spent 94 ± 4% of the time in inactivity, 6 ± 3,7% in light activities, and 87±9% lying. 58% of patients become FD. The age and percentage of time in inactivity were independent factors for functional decline. The Odds Ratio (OR) showed that age (OR=1.23, CI95% 1,05-1,43) and time in inactivity (OR=3.27, CI95% 1,23-8,68) were predictive factors for functional decline. On the other hand, time in light activity (OR=0.50, CI95% 0,36-0,69) was a protective factor for functional decline. Limitations. We analyzed a single ICU with clinical and surgery patients, we used validated algorithms for healthy subjects, specifically, elderly patients. CONCLUSIONS. The results of this study offer the first evidence that the different level of physical activity during ICU stay is related to functional loss in this period. Since inactivity is a risk factor, light activity is a protective factor for these patients. Therefore, physiotherapy intervention can focus on maintaining patient functionality, since physical activity is a modifiable factor in the ICU environment. With the goal of maintaining functionality, the only modifiable factor, in our study, was physical activity, even when in low level. So, the age and the percentage of time in inactivity during the stay in ICU were predictive factors for loss of functional independence in discharge moment. Perform light exercises during this moment proved to be a protective factor for functional loss in ICU patients

Objetivos: O objetivo do estudo foi avaliar comparativamente a incidência de complicações pós-operatórias em pacientes cirúrgicos submetidos a diferentes estratégias de nutrição parenteral: Precoce vs. Tardia. Desenho: Estudo fase IV de superioridade, unicêntrico, prospectivo e randomizado. Local: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil. Participantes: Adultos, com idade maior ou igual a dezoito anos, portadores de neoplasia gastrointestinal (esôfago, estômago e/ou intestino), metastática ou não, submetidos à cirurgia oncológica eletiva não paliativa. Intervenção: Os pacientes foram randomizados em dois grupos para nutrição parenteral precoce ou tardia. No grupo Precoce, a nutrição parenteral total era iniciada no segundo dia de pós-operatório e, no grupo Tardio, os pacientes recebiam nutrição parenteral a partir do 7º dia de pós-operatório. Os pacientes e os analisadores de desfechos desconheciam o grupo de tratamento. A análise foi feita de acordo com intenção de tratar. Desfecho primário: Desfecho composto de complicações pós-operatórias em 30 dias incluindo complicações respiratórias, cardiovasculares, renais, neurológicas, infecciosas e cirúrgicas. Desfechos secundários: Os desfechos secundários foram mortalidade em 30 dias, necessidade de unidade de terapia intensiva, tempo total de internação na unidade de terapia intensiva e no hospital, readmissão na unidade de terapia intensiva, tempo de ventilação mecânica, tempo de uso de vasopressores, disfunção hepática e reinternação hospitalar. Resultados: No período de 08 de maio de 2013 a 07 de outubro de 2017, foram analisados para elegibilidade 658 pacientes, tendo sido randomizados 167 para o grupo nutrição parenteral Precoce e 168 pacientes para o grupo nutrição parenteral Tardia. Em 30 dias, o grupo Precoce apresentou 46 complicações (27,5%) e o grupo Tardio apresentou 68 complicações (40,5%) [Intervalo de confiança 95% da diferença entre os grupos - 12,9 (-22,7 a -2,8), p=0,013]. Em relação aos desfechos secundários, não houve diferenças entre os grupos. Conclusão: Em pacientes com câncer submetidos à cirurgia gastrointestinal eletiva, a estratégia nutricional parenteral Precoce foi superior à nutricional parenteral Tardia na prevenção de complicações pós-operatórias. Registro: www.clinicaltrials.gov: NCT0183 9617 / Objectives: The objective of this study was to compare the incidence of postoperative complications in surgical patients submitted to different parenteral nutrition strategies: Early vs. Late. Design: Phase IV study of superiority, unicentric, prospective and randomized. Location: Cancer Institute of the State of São Paulo, Faculty of Medicine, University of São Paulo, Brazil. Participants: Adults, age equal or higher than eighteen years, gastrointestinal neoplasia (esophagus, stomach and / or intestine), metastatic or not, submitted to non-palliative elective oncologic surgery. Intervention: Patients were randomized into two groups: Early parenteral nutrition or Late parenteral nutrition. In the Early group, total parenteral nutrition was started on the second postoperative day, and in the Late group, patients received parenteral nutrition on the 7th postoperative day. Patients and outcome assessors were blinded to the treatment group. The analysis was performed according to intent to treat. Primary outcome: A composite endpoint of postoperative complications in 30 days including respiratory, cardiovascular, renal, neurological, infectious and surgical complications. Secondary outcomes: Secondary outcomes were 30-day mortality, need for intensive care unit, total length of hospital and intensive care unit stay, intensive care unit readmission, duration of mechanical ventilation, duration of vasopressors, hepatic dysfunction and hospital readmission. Results: Between May 8, 2013 and October 7, 2017, 658 patients were assessed for eligibility, and 167 were randomized to the Early group and 168 patients to the Late group. At 30 days, the Early group had 46 complications (27.5%) and the Late group had 68 complications (40.5%) - [absolute difference, 95% Confidence Interval of the absolute difference -12.9 (-22.7 to -2.8), p = 0.013]. The secondary outcomes were not different between the groups. Conclusion: In patients with cancer undergoing elective gastrointestinal surgery, Early parenteral nutritional strategy was superior than the Late strategy in avoiding postoperative complications. Registration: www.clinicaltrials.gov: NCT01839617

Submitted by Nadir Basilio (nadirsb@uninove.br) on 2017-06-14T19:25:59Z No. of bitstreams: 1 Thiago Valim Oliveira.pdf: 1429020 bytes, checksum: 3bfeec17ccd9d9b85395ddcc7792ab36 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-14T19:25:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thiago Valim Oliveira.pdf: 1429020 bytes, checksum: 3bfeec17ccd9d9b85395ddcc7792ab36 (MD5) Previous issue date: 2017-03-24 / This work aims to analyze the imbricated relationship between early schooling and corporality in Early Childhood Education. Early schooling, here, is seen as a pedagogical process that anticipates forms of teaching and learning typical of later stages, centralizing educational action in cognitive aspects to the detriment of other dimensions of development, such as corporeal. The corporeity, in turn, is crucial for the integral constitution of the subjects and is related to and influences the other factors of human formation (psychic, emotional and intellectual). The central question that governs the research is: What is the relation between early schooling and corporeality in Early Childhood Education? Thus, the general objective is to discuss the relationship between early schooling and bodywork in Early Childhood Education, approaching theorists that deal with this theme (s), and investigating how this relationship is effective in educational practice. Moreover, the present research is based on the hypothesis that the interviewed and observed teachers attend early school and thus minimize their bodily experiences in favor of more mechanical and repetitive activities, and this occurs, among other things, because of the pressure of the parents/responsible, the teachers of the later years and the school management. To do so, the research is carried out in a public school, in order to ascertain, in practice, how these teachers understand and practice this phenomenon. In order to base the theoretical reference, authors of critical pedagogy and developmental psychology were approached. The methodological option was based on a qualitative approach, making use of Content Analysis (CA) for the interpretation and treatment of the data obtained. It was concluded that the panorama to favors the early schooling over detriment of corporeity is a historical process originated from the attempt to legitimize the educational character of Early Childhood Education, and can thus lead to learning problems such as "Cognitive Acceleration". Another conclusion is that the interviewed and observed teachers don´t early educate the children and value their corporeity, since they have a diversified routine to follow and a conscious management of the peculiarities of the educational attendance to childhood. It should be emphasized that the initial conjecture did not materialize, since the locus was changed throughout the research. / Este artículo se propone analizar la relación entrelazada entre la educación temprana y la corporalidad en la guardería. La escolarización temprana aquí es vista como un proceso pedagógico que anticipan formas típicas de la enseñanza y del aprendizaje de las etapas posteriores, la centralización de la acción educativa en los aspectos cognitivos, en detrimento de otras dimensiones del desarrollo, como la corporal. La corporeidad, a su vez, es crucial para toda constitución del sujeto y se relaciona con la influencia de otros factores de desarrollo humano. La pregunta central de nuestra investigación es: ¿Cuál la relación entre la educación temprana y la corporalidad en la educación infantil? Por lo tanto, el objetivo general es analizar la relación entre la educación temprana y la corporalidad en el jardín infantil, desde algunas referencias teóricas fundamentales en el sentido de comprobar si dicha relación se efectiva en la práctica educativa. Por otra parte, esta investigación parte de la hipótesis de que los profesores entrevistados y que hemos observado escolarizan temprano los niños y así minimizan sus experiencias corporales en favor de las actividades más mecánicas y repetitivas. Esta situación se debe, entre otros factores a la presión de los padres o de los responsables por los niños bien como de los profesores de los niveles de escolaridad posteriores y de la gestión escolar. Por lo tanto, la investigación se lleva a cabo en una escuela pública con el fin de determinar en la práctica como los maestros entienden y practican este fenómeno. Para apoyar el marco teórico, nos acercamos a los autores de la pedagogía crítica y la psicología del desarrollo. La metodología elegida fue marcada en un enfoque cualitativo, mediante el análisis de contenido (AC) para la interpretación y procesamiento de los datos. Se concluyó que el panorama que favorece la escolarización temprana sobre la corporeidad es un proceso histórico que surge del intento de legitimar el carácter educativo de la educación infantil, y por lo tanto puede llevar a problemas de aprendizaje como "acelerar la cognición". Otra conclusión es que las profesoras entrevistadas y observadas no escolarizan tempranamente los niños y valorizan su corporeidad, ya que sieguen una rutina variada de actividades y una gestión consciente de las peculiaridades de los servicios educativos a los niños. Es de destacar que la conjetura inicial no se ha realizado ya que el locus de la investigación fue cambiado a lo largo de la investigación. / Este trabalho visa analisar a relação imbricada entre a escolarização precoce e a corporeidade na Educação Infantil. A escolarização precoce, aqui, é vista como um processo pedagógico que antecipa formas de ensino e aprendizagem típicas das etapas posteriores, centralizando a ação educacional nos aspectos cognitivos em detrimento das demais dimensões do desenvolvimento, como a corpórea. A corporeidade, por sua vez, é crucial para a constituição integral dos sujeitos e está relacionada e influencia os demais fatores da formação humana (psíquico, emocional e intelectual). A questão central que rege a pesquisa é: Qual a relação entre a escolarização precoce e a corporeidade na Educação Infantil? Sendo assim, o objetivo geral é discutir sobre a relação entre a escolarização precoce e a corporeidade na Educação Infantil, abordando teóricos que tratam sobre esse(s) tema(s), averiguando como essa relação se efetiva na prática educacional. Além do mais, a presente pesquisa parte da conjectura de que as professoras entrevistadas e observadas escolarizam precocemente as crianças e, deste modo, minimizam suas experiências corporais em prol de atividades mais mecânicas e repetitivas, sendo que isso ocorre, dentre outras providências, por causa da pressão dos pais/responsáveis, dos docentes dos anos posteriores e da gestão escolar. Para tanto, é realizada a pesquisa em uma escola pública, a fim de averiguar, na prática, como tais professoras entendem e praticam esse fenômeno. Para fundamentar o referencial teórico, foram abordados autores da pedagogia crítica e da psicologia do desenvolvimento. A metodologia escolhida pautou-se em uma abordagem qualitativa, fazendo uso da Análise de Conteúdo (AC) para a interpretação e tratamento dos dados obtidos. Concluiu-se que o panorama que privilegia a escolarização precoce em detrimento da corporeidade é um processo histórico oriundo da tentativa de legitimar o caráter educativo da Educação Infantil, podendo, assim, ocasionar problemas de aprendizagem como o "Apressamento Cognitivo". Outra conclusão é que a maioria das professoras entrevistadas não escolarizam precocemente as crianças e valorizam a sua corporeidade, pois têm uma rotina diversificada a seguir e uma gestão consciente das peculiaridades do atendimento educacional à infância. Ressalta-se que a conjectura inicial não se concretizou, pois o lócus teve que ser alterado durante o percurso da pesquisa.

[pt] O presente trabalho procurou investigar a influência do fator real, ambiental no estabelecimento do eu, representado pela dependência do bebê dos cuidados maternos. Para tanto, procedeu-se inicialmente a um mapeamento da discussão conhecida como as Controvérsias, através de uma passagem pela história da Sociedade Britânica de Psicanálise, especialmente após a morte de Freud, gerada por divergências teóricas entre sua filha Anna Freud e Melanie Klein., com ênfase na perspectiva do chamado Middle Group (O Grupo dos Independentes Ingleses). Nas discussões científicas em torno do legado freudiano, aquele grupo foi assim chamado exatamente por posicionar- se entre os annafreudianos e os kleinianos. Um de seus expoentes foi o objeto principal desse estudo: Donald W.Winnicott. Na medida em que se procurou investigar as bases teóricas a partir das quais Winnicott se inspirou, abordaram-se contribuições teóricas freudianas e kleinianas, numa breve incursão por alguns de seus principais conceitos, seguida de uma reflexão sobre as diferenças básicas postuladas pelos autores - Winnicott e Klein. De Melanie Klein destacaram-se o conceito de Instinto de morte inato e a problemática do papel do ambiente na emergência do eu. De Winnicott trabalhou-se as contribuições sobre o processo do amadurecimento emocional primitivo, sobretudo no que concerne à valorização do ambiente e da dependência nas etapas mais precoces do desenvolvimento, de maneira a demonstrar as inovações teóricas trazidas pelo autor perante os referenciais psicanalíticos supracitados. / [en] The purpose of the present study was to investigate the influence of the real, environmental factor in the establishment of self, represented by the dependence of the baby on maternal care. We began, therefore, by mapping the discussions known as the Controversies through the history of the British Psychoanalytical Society, particularly after the death of Freud, caused by theoretical differences between Freud s daughter Anna and Melanie Klein, and focusing on the standpoint of the so-called Middle Group. In the ensuing scientific debates surrounding the Freudian legacy, the name of this group is representative of the fact that it positioned itself between the Anna Freudians and the Kleinians. One of its proponents, Donald Winnicott, was the main object of this study. As we sought to investigate the theoretical foundations that inspired Winnicott, we address the Freudian and Kleinian theoretical contributions, delving briefly into the major associated concepts. We then reflect basic differences established by the authors - Winnicott and Klein. The main concepts of Melanie Klein are the innate death instinct and the problem of the role of the environment in the emergence of ego. Winnicott s contributions were on the primitive emotional maturing process, particularly regarding the importance of the environment and dependence in the earliest stages of development, so as to highlight the theoretical innovations that the author brought to traditional psychoanalysis.

Over the past decades, Fourier Transform Infrared (FTIR) microspectroscopy has emerged as a potential candidate to complement Histopathology in the study and diagnosis of tissue diseases. Contrary to the histological examination, which relies on the morphological tissue alterations assessed by visual inspection of stained samples, FTIR chemical imaging is a rapid and label-free tool that provide simultaneously information about histological structures as well as the localisation and magnitude of basic molecular units that compose tissue sections (proteins, nucleic acids, lipids, and carbohydrates). Despite the many proof-of-concept studies demonstrating the effectiveness of FTIR spectroscopy in detecting biological disorders with high levels of sensitivity and specificity, translation into clinical practice has been relatively slow due to the substantial cost of infrared transparent substrates required to collect the images. Thus, the main objective of this research is to evaluate the diagnostic potential of infrared chemical images collected from samples placed on conventional histology glass slides as alternative substrates for FTIR spectroscopy. Swiss mice were submitted to a well-established chemical carcinogenesis protocol, in which cancerous and non-cancerous cutaneous lesions were obtained by varying the exposure time of the animals to carcinogenenic factors. FTIR hyperspectral images were acquired in transmission mode over the mid-infrared region from tissue specimens placed on conventional infrared substrates (calcium fluoride - CaF2) and glass slides. In the first phase of our study, spectral datasets were segmented using k-means (KMCA) and Hierarchical Cluster Analysis (HCA) as clustering algorithms to reconstruct the hyperspectral images aiming to evaluate the ability of the false-color maps in reproducing the histological structures of tissue specimens. The images were segmented by each clustering technique using several different combinations varying parameters including the substrate used to place the samples (CaF2 or conventional glass) and the methods employed to preprocess the datasets. Fingerprint (1000-1800 cm-1) and high wavenumber (3100-4000 cm-1) regions from images collected on CaF2 were separately used as input for image reconstruction and only the high wavenumber range was employed in the case of samples placed on glass. All pseudocolor maps were compared to standard histopathology in order to evaluate the quality and consistency of images after segmentation. KMCA presented slightly superior ability in correctly assigning the pixels of morphochemical maps to the histological structures of the specimen, nevertheless, our findings indicate that the choice of the substrate, input data, preprocessing methods, and sample preparation have more influence in the final results than the clustering algorithm used to reconstruct the images. In the second phase of our study, Principal Component Analysis (PCA) was employed to compare datasets from healthy group to animals exposed to chemicals for 8, 16, and 48 weeks in order to evaluate the biochemical changes induced by chemical carcinogenesis. The performance of classification in each pairwise comparison was calculated using a binary classification test based on Linear Discriminant Analysis associated to PCA (PC-LDA). The method achieved satisfactory discrimination (over 80%) comparing healthy tissue to samples that were classified as papilloma (16 weeks) and invasive squamous cell carcinoma (48 weeks) regardless of the substrate used to place the samples. Statistical measurements obtained comparing healthy skin to animals exposed to carcinogenic factors for 8 weeks (free of malignancy based on the morphological and clinical evidence) ranged from 35-78%, indicating that the ability of PC-LDA in correctly classifying spectral data from cancerous and pre-cancerous lesions vary with the stage of the disease during the tumorigenesis process. Thus, as a proof-of-concept, we demonstrate the feasibility of FTIR spectroscopy in evaluating the biological events triggered by cancer using a label-free methodology that do not rely on expensive substrates and do not disrupt the pathologist workflow. This is a major step forward towards clinical application, since the method can be used to complement the diagnostic process of cancer as a non-subjective alternative that do not require laborious and time-consuming procedures nor expensive probes as biomarkers. / Nas últimas décadas, a microespectroscopia de absorção no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) tem surgido como potencial ferramenta para complementar a Histopatologia no estudo e diagnóstico de doenças teciduais. Ao contrário do exame histológico, que se baseia na inspeção visual de amostras coradas visando avaliar as alterações morfológicas que as doenças ocasionam no tecido, o imageamento químico obtido pela técnica de FTIR baseia-se nas características bioquímicas da amostra sem o uso de colorações. Apesar da vasta literatura comprovando a eficácia da espectroscopia FTIR em detectar alterações biológicas causadas por doenças com altos níveis de sensibilidade e especificidade, a implementação do método na prática clínica tem sido relativamente lenta devido ao alto custo dos substratos transparentes no infravermelho que são necessários para aquisição de dados. Diante disso, o objetivo principal do presente trabalho é avaliar a capacidade diagnóstica de imagens hiperespectrais coletadas de amostras em lâminas de vidro como substratos alternativos para a espectroscopia FTIR. Camundongos Swiss foram submetidos a um protocolo de carcinogênese química, no qual lesões cutâneas cancerosas e não-cancerosas foram obtidas variando-se o tempo de exposição dos animais aos fatores carcinogênicos. Imagens hiperespectrais FTIR foram adquiridas no modo de transmissão na região do infravermelho médio a partir de amostras de tecido depositadas em substratos transparentes no infravermelho (fluoreto de cálcio - CaF2) e vidro convencional. Na primeira fase de nosso estudo, os dados espectrais foram segmentados usando as técnicas estatísticas k-means (KMCA) e Análise Hierárquica de Clusters (HCA) como algoritmos de agrupamento para reconstruir as imagens hiperespectrais com o objetivo de avaliar a capacidade dos mapas de cores falsas em reproduzir as estruturas histológicas das amostras de tecido. As imagens foram segmentadas por cada técnica de agrupamento variando-se o substrato usado para colocar as amostras (CaF2 ou vidro convencional) assim como os métodos de tratamento utilizados para pré-processamento dos dados. As regiões de impressão digital (1000-1800 cm-1) e de altos números de onda (3100-4000 cm-1) das imagens coletadas em CaF2 foram usadas separadamente como dados de entrada para a reconstrução das imagens, enquanto apenas a faixa de altos números de onda foi utilizada no caso de amostras colocadas em vidro. Ao fim do processo de segmentação os mapas de cores falsas obtidos foram comparados com a Histopatologia padrão a fim de avaliar a qualidade e consistência das imagens. Os resultados obtidos pela técnica de KMCA foram ligeiramente superiores com relação a HCA na identificação de pixels dos mapas morfo-quimicos correspondentes às estruturas histológicas da amostra. No entanto, nossos achados indicam que a escolha do substrato, dados de entrada, métodos de pré-processamento e preparação de amostras têm mais influência nos resultados finais do que o algoritmo de agrupamento usado para reconstruir as imagens. Na segunda fase do nosso estudo, a Análise de Componentes Principais (PCA) foi empregada para comparar os dados do grupo saudável aos animais expostos aos produtos carcinogênicos por 8, 16 e 48 semanas a fim de avaliar as alterações bioquímicas induzidas pela carcinogênese química. O desempenho da classificação em cada comparação pareada foi calculado usando um teste de classificação binária baseado na Análise de Discriminante Linear associada à técnica de PCA (PC-LDA). O método obteve discriminação satisfatória (acima de 80%) comparando tecido saudável com as amostras que foram classificadas como papiloma (16 semanas) e carcinoma espinocelular invasivo (48 semanas) independentemente do substrato usado para colocar as amostras. A comparação de pele saudável com animais expostos aos fatores carcinogênicos por 8 semanas (livres de malignidade de acordo com as evidências clínicas e morfológicas) apresentou figuras de performance cujos valores variaram entre 35-78%, indicando que a habilidade da técnica de PC-LDA em classificar corretamente dados espectrais de lesões cancerosas e pré-cancerosas variam com o estádio da doença durante o processo de tumorigênese. Diante disso, como uma prova de conceito, demonstramos a viabilidade da espectroscopia FTIR na avaliação dos eventos biológicos desencadeados pelo câncer usando uma metodologia que não requer colorações e substratos caros, assim como não interrompe/altera o fluxo de trabalho atual do patologista. Este é um passo importante na implementação da tecnologia no ambiente clínico, uma vez que o método pode ser usado para complementar o processo de diagnóstico do câncer como uma alternativa não-subjetiva e que não requer procedimentos trabalhosos e demorados, nem sondas caras como biomarcadores.

O reconhecimento de expressões faciais de emoções (REFE) possui valor adaptativo, sendo importante para o funcionamento social e o relacionamento interpessoal. Evidências apontaram que alterações no REFE podem estar associadas a transtornos psiquiátricos como a depressão maior (incluindo o subtipo psicótico) e ao estresse precoce. Associações também foram verificadas entre a vivência de estresse precoce e o desenvolvimento da depressão na vida adulta. Considerando esses aspectos, além da escassez de pesquisas na área envolvendo o subtipo psicótico da depressão, este estudo se justifica pela pertinência de averiguar se a interação entre a depressão psicótica e o estresse precoce altera o REFE. Assim, objetivou-se investigar a possível influência do episódio depressivo psicótico e da história de estresse precoce, considerados individualmente e em interação, sobre a acurácia e vieses no REFE. Adicionalmente, foi investigada a existência de associações entre a gravidade geral do estresse precoce e a acurácia específica no REFE. Participaram do estudo 49 pacientes com diagnóstico de primeiro episódio depressivo maior com características psicóticas e 49 controles saudáveis, emparelhados e subgrupados de acordo com o sexo e a história de estresse precoce. Todos os participantes passaram por uma bateria de avaliações, incluindo uma entrevista diagnóstica padronizada, escalas de avaliação da gravidade de sintomas psiquiátricos e funcionamento global, além de questionários sobre aspectos sociodemográficos, histórico clínico, uso de drogas e medicamentos e história de estresse precoce. Por fim, os participantes foram submetidos à Degraded Facial Affect Recognition Task (DFAR), uma tarefa comportamental de escolha forçada no REFE, composta por fotografias degradadas (i.e., com contraste visual reduzido em 30%) de expressões faciais de neutralidade, alegria, medo e raiva, às quais foram atribuídos rótulos emocionais correspondentes. Os dados foram analisados por meio de estatística descritiva e inferencial, utilizando os testes qui-quadrado ou exato de Fisher, U de Mann-Whitney, ANOVA de três vias com post hoc Bonferroni e Correlação de Spearman. Os principais resultados apontaram que a vivência de estresse precoce foi associada a uma maior acurácia no REFE de alegria nos controles e menor acurácia nos pacientes. O REFE de alegria também foi correlacionado com a gravidade geral do estresse precoce, tendo apresentado uma correlação positiva nos controles e negativa nos pacientes. Alterações no REFE de medo também foram associadas à interação entre depressão psicótica e estresse precoce, mas somente nas mulheres. Aquelas com diagnóstico de depressão psicótica e história de estresse precoce tiveram pior acurácia em comparação com mulheres depressivas psicóticas sem história de estresse precoce e com mulheres saudáveis com história de estresse precoce. Em conclusão, os resultados confirmaram que alterações no REFE foram associadas com a interação entre a depressão psicótica e o estresse precoce. Isso chama a atenção para a importância de se considerar a influência do estresse precoce em interação com outros transtornos psiquiátricos na investigação do reconhecimento emocional. / Facial emotion recognition (FER) has an adaptive value, being important for social functioning and interpersonal relationship. Evidence has indicated that FER alterations may be associated with psychiatric disorders such as major depression (including its psychotic subtype) and with early-life stress. Associations were also found between the experience of early-life stress and the development of depression in adult life. Considering these aspects, as well as the lack of research in this field involving the psychotic subtype of depression, this study is justified by the pertinence of investigating whether the interaction between psychotic depression and early-life stress alters FER. Thus, the objective was to investigate a possible influence of psychotic depressive episode and early-life stress history, considered individually and in interaction, on FER accuracy and bias. In addition, it was investigated the existence of associations between early-life stress general severity and specific FER accuracy. The study included 49 patients with diagnosis of first major depressive episode with psychotic features and 49 healthy controls, matched and subgrouped according to sex and earlylife stress history. All participants underwent a battery of assessments, including a standardized diagnostic interview, assessment scales on severity of psychiatric symptoms and global functioning, as well as questionnaires on sociodemographic aspects, clinical history, drug and medication use and early-life stress history. Finally, participants were submitted to the Degraded Facial Affect Recognition Task (DFAR), a FER forced-choice behavioral task, composed of degraded photographs (i.e., with visual contrast reduced by 30%) portraying facial expressions of neutrality, joy, fear and anger, to which a corresponding emotional label were assigned. Data were analyzed through descriptive and inferential statistics, using chi-square test or Fisher\'s exact test, Mann-Whitney U test, three-way ANOVA with Bonferroni post hoc test, and Spearman\'s correlation test. The main results pointed out that early-life stress experience was associated with greater accuracy in FER of joy in controls and lower accuracy in patients. FER of joy was also correlated with early-life stress general severity, presenting a positive correlation in controls and a negative correlation in patients. Alterations in FER of fear were also associated with the interaction between psychotic depression and early-life stress, but only for women. Those with psychotic depression diagnosis and early-life stress history had worse accuracy compared both to depressed psychotic women with no early-life stress history and to healthy women with early-life stress history. In conclusion, results confirmed that FER alterations were associated with the interaction between psychotic depression and early-life stress. This draws attention to the importance of considering the influence of early-life stress on interaction with other psychiatric disorders in the investigation of emotional recognition.

A kisspeptina, codificada pelo gene KISS1, é um neuropeptídeo crucial na regulação do início da puberdade. A kisspeptina estimula a secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) após se ligar ao seu receptor GPR54. Mutações inativadoras do GPR54 são atualmente consideradas como uma causa rara de hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) normósmico. Recentemente, uma mutação ativadora no receptor GPR54 foi implicada na patogênese da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG). Com base nesses achados, levantamos a hipótese de que alterações no gene KISS1 poderiam contribuir para a patogênese de distúrbios puberais centrais. O objetivo do presente estudo foi investigar a presença de variantes no gene KISS1 em pacientes com PPDG e HHI. Sessenta e sete crianças brasileiras com PPDG (63 meninas e 4 meninos) e 61 pacientes com HHI (40 homens e 21 mulheres) foram selecionados, incluindo casos esporádicos e familiares em ambos os grupos. A população controle consistiu de 200 indivíduos com história de desenvolvimento puberal normal. A região promotora e os 3 exons do gene KISS1 foram amplificados e submetidos a sequenciamento automático. Duas novas variantes no gene KISS1, p.P74S e p.H90D, foram identificadas em duas crianças não relacionadas, portadoras de PPDG idiopática. Ambas as variantes estão localizadas na região amino-terminal da kisspeptina-54 e estavam ausentes em 400 alelos controles. A variante p.P74S foi identificada em heterozigose em um menino que desenvolveu puberdade com um ano de idade. Sua mãe e avó materna, que apresentavam história de desenvolvimento puberal normal, eram portadoras da mesma variante em heterozigose, sugerindo penetrância incompleta e/ou herança sexo-dependente. A variante p.H90D foi identificada em homozigose em uma menina com PPDG, que desenvolveu puberdade aos seis anos de idade. Sua mãe, com história de menarca aos dez anos de idade, era portadora da mesma variante em heterozigose. Células transfectadas estavelmente com GPR54 foram estimuladas com concentrações crescentes de kisspeptina-54 (kp-54) humana selvagem ou contendo as mutações (kp-54 H90D e kp-54 P74S) e o acúmulo de fosfato de inositol (IP) foi medido. Nos estudos in vitro, a kp-54 P74S apresentou uma capacidade de ativação do receptor GPR54 semelhante à kp-54 selvagem. A kp-54 p.H90D mostrou uma ativação da sinalização do receptor significativamente mais potente que a kp-54 selvagem, sugerindo que essa é uma mutação ativadora. No grupo de HHI, uma nova variante (c.588-589insT) foi identificada em heterozigose na região 3 não traduzida do gene KISS1 em um paciente do sexo masculino. O papel dessa variante no fenótipo de HHI permanece indeterminado. Em conclusão, duas mutações no gene KiSS1 foram descritas pela primeira vez em associação com PPDG. / Kisspeptin, encoded by the KISS1 gene, is an important regulator of puberty onset. After binding to its receptor GPR54, kisspeptin stimulates gonadotropin-releasing hormone secretion by the hypothalamic neurons. Inactivating GPR54 mutations are a rare cause of normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH). Recently, a unique GPR54 activating mutation was implicated in the pathogenesis of gonadotropin dependent precocious puberty (GDPP). Based on these observations, we hypothesized that mutations in the KISS1 gene might be associated with central pubertal disorders. The aim of this study was to investigate KISS1 mutations in idiopathic GDPP and normosmic IHH. Sixty-seven Brazilian children (63 girls and 4 boys) with idiopathic GDPP and 61 patients with normosmic IHH (40 men and 21 women) were selected. Familial and sporadic cases were included in both groups. The control population consisted of 200 individuals who had normal timing of puberty. The promoter region and the 3 exons of the KISS1 gene were amplified and automatically sequenced. Two novel KISS1 missense mutations, p.P74S and p.H90D, were identified in two unrelated children with idiopathic GDPP. Both mutations were absent in 400 control alleles and are located in the amino-terminal region of kisspeptin-54. The p.P74S mutation was identified in the heterozygous state in a boy who developed puberty at 1 yr of age. His mother and maternal grandmother, who had normal pubertal development, were also heterozygous for the p.P74S mutation, suggesting incomplete penetrance and/or sex-dependent inheritance. The p.H90D mutation was identified in the homozygous state in a girl with GDPP, who developed puberty at 6 yr of age. Her mother, who had menarche at 10 yr of age, carried the p.H90D mutation in the heterozygous state. CHO cells stably transfected with GPR54 were stimulated with different concentrations of synthetic human wild type or mutant kisspeptin-54 (KP54) and inositol phosphate (IP) accumulation was measured. In vitro studies revealed that the capacity of the p.P74S mutant KP54 to stimulate IP production was similar to the wild type. The p.H90D kisspeptin-54 showed a significantly more potent activation of GPR54 signaling in comparison to the wild type in vitro, suggesting a gain-of-function mutation. In the IHH group, a heterozygous variant in the 3 UTR of the KISS1 gene (c.588-589insT) was identified. The role of this variant in the IHH phenotype remains to be determined. In conclusion, two KiSS1 mutations were described for the first time in association with GDPP.

Introdução: Diversos estudos sugerem que o estresse nas fases iniciais de desenvolvimento pode induzir alterações persistentes na capacidade do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) em responder ao estresse na vida adulta. O desequilíbrio do cortisol tem sido identificado como um correlato biológico dos transtornos depressivos. Essas anormalidades parecem estar relacionadas às mudanças na capacidade dos glicocorticóides circulantes em exercer seu feedback negativo na secreção dos hormônios do eixo HPA por meio da ligação aos receptores mineralocorticóides (RM) e glicocorticóides (RG) nos tecidos do eixo HPA. Devido à grande variedade de estressores, assim como os diferentes subtipos de depressão, os achados dos estudos atuais têm sido inconsistentes. Dessa forma, necessitando de mais estudos para que se possa elucidar os mecanismos envolvidos na associação entre o Estresse Precoce (EP) e o desenvolvimento de quadros depressivos. Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar a correlação entre Estresse Precoce e alterações no eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal e na função dos receptores glicocorticóides e mineralocorticóides em pacientes depressivos. Metodologia: Foram recrutados inicialmente 30 sujeitos divididos em dois grupos: grupo de pacientes com diagnóstico de episódio depressivo atual (n=20) e grupo de controles (n=10). Posteriormente os pacientes foram divididos em outros dois grupos de acordo com o EP, compondo a amostra final por três grupos: grupo de pacientes depressivos com presença de EP (n=13), grupo de pacientes depressivos com ausência de EP (n=7) e grupo de controles (n=10). Os pacientes foram avaliados por meio de Entrevista Clínica de acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV, para a confirmação do diagnóstico. Para avaliação da gravidade dos sintomas depressivos foi aplicada a Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D21), sendo incluídos apenas pacientes com HAM-D21 17. A presença de EP foi confirmada através da aplicação do Questionário Sobre Traumas na Infância (QUESI). Foram utilizados também a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), o Inventário de Depressão de Beck (BDI), o Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), a Escala de Ideação Suicida de Beck (BSI), a Escala de Desesperança de Beck (BHS), a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD) e a Escala de Impulsividade de Barratt (BIS-11) para a avaliação de sintomas psiquiátricos. A avaliação endócrina foi controlada por placebo, cego por parte dos controles e pacientes, não randomizado, com desenho de medidas repetidas, onde os efeitos da Fludrocortisona (0.5 mg) e da Dexametasona (0.5 mg) foram avaliados através do cortisol salivar e plasmático. A secreção de cortisol plasmático e salivar foi avaliada nos sujeitos, após a administração de uma cápsula de Placebo, Fludrocortisona e Dexametasona às 22hs do dia anterior. O cortisol salivar foi coletado às 22h, ao acordar, 30 e 60 minutos após acordar e antes da coleta plasmática, nos dias seguintes após os desafios. Resultados: Na amostra de pacientes depressivos e controles, encontramos níveis significativamente menores de cortisol salivar ao acordar após a administração de Placebo nos pacientes depressivos comparados aos controles. Encontramos também uma tendência dos pacientes apresentarem níveis maiores de cortisol salivar ao acordar do que os controles após a administração de Dexametasona. Quando avaliado o cortisol após a administração de Fludrocortisona, os pacientes apresentaram níveis significativamente menores de cortisol salivar 30 minutos após acordar e na Área Sob a Curva (AUC) do que os controles. Além disso, encontramos também uma tendência dos pacientes depressivos apresentarem níveis menores de cortisol salivar 60 minutos após acordar do que os controles. Quando comparados entre pacientes depressivos com presença e ausência de EP e controles, encontramos uma tendência dos pacientes depressivos com ausência de EP apresentarem níveis menores de cortisol salivar ao acordar após Placebo do que os controles. As médias dos níveis de cortisol salivar ao acordar não diferiram entre os pacientes com presença de EP e os controles e entre os pacientes do grupo presença e ausência de EP. Com relação aos níveis de cortisol salivar após a administração de Dexametasona entre pacientes depressivos com presença e ausência de EP e controles, os pacientes depressivos com ausência de EP apresentaram níveis significativamente maiores de cortisol salivar ao acordar do que os controles. Encontramos também uma tendência dos pacientes com ausência de EP apresentarem níveis maiores de cortisol salivar ao acordar do que os pacientes com presença de EP, porém não foram encontradas diferenças significativas entre os pacientes com presença de EP e os controles. Conclusão: Nossos dados demonstram uma hipoatividade do eixo HPA nos pacientes depressivos. Além disso, estes achados sugerem que esta desregulação do eixo HPA se deva em parte a uma diminuição da sensibilidade dos RG e uma hiperativação dos RM nos pacientes depressivos. No entanto, quando comparados pacientes depressivos com presença e ausência de Estresse Precoce, os desafios com agonistas seletivos como a Dexametasona (agonista RG) e a Fludrocortisona (agonista RM) não foram capazes de detectar esta diferença fisiopatológica e distinguir entre os diferentes tipos de psicopatologia. Dessa forma, estes resultados sugerem que estudos com um agonista misto (RG/RM) como a Prednisolona teriam potencial para distinguir os pacientes depressivos com presença de Estresse Precoce. / Introduction: Several studies suggest that stress in early stages of development can induce persistent changes in the ability of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis to respond to stress in adulthood. The imbalance of cortisol has been identified as a biological correlate of depressive disorders. These abnormalities seem to be related to changes in the ability of circulating glucocorticoids to practice their negative feedback on the secretion of HPA axis hormones through connecting to the mineralocorticoid receptor (MR) and glucocorticoid (GR) in the tissues of HPA axis. Due to the wide variety of stressors, as well as the different subtypes of depression, the findings of current studies have been inconsistent. Thus, more studies need to be able to elucidate the mechanisms involved in the association between Early Life Stress (ELS) and the development of depression. Objective: The objective this study is to evaluate the correlation between of Early Life Stress and changes in Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis and at receptors function glucocorticoid and mineralocorticoid in depressive patients. Methodology: We recruited 30 subjects initially divided into two groups: patients with current depressive episode (n =20) and control group (n = 10) Subsequently, patients were divided into two groups according to the ELS, making the final sample of three groups: depressive patients with ELS (n =13) group of depressive patients without ELS (n=7) and control group (n=10). Patients were evaluated by clinical interview according to the diagnostic criteria of DSM-IV to confirm the diagnosis. To evaluate the severity of depressive symptoms was applied to the Hamilton Depression Scale (HAM-D21), and included only patients with HAM-D21 17. The presence of ELS was confirmed by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). We also used the Depression Rating Scale Montgomery-Asberg (MADRS), the Beck Depression Inventory (BDI), the Beck Anxiety Inventory (BAI), the Scale for Suicide Ideation Beck (BSI), the Scale Beck Hopelessness (BHS), the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) and the Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) for the assessment of severity psychiatric symptoms. Endocrine evaluation was placebo-controlled, blinded by the patients and controls, non-randomized design with repeated measures, where the effects of Fludrocortisone (0.5 mg) and dexamethasone (0.5 mg) were assessed using salivary cortisol and plasma. The secretion of plasma cortisol and salivary was evaluated in the subjects, after administration of a capsule of Placebo, Fludrocortisone and Dexamethasone to 22hs the previous day. The salivary cortisol was collected at 22h, on waking, 30 and 60 minutes after waking and before plasma collection in the following days after the challenges. Results: In these sample of depressed patients and controls, we found significantly lower levels of salivary cortisol around waking after administration of Placebo in depressed patients than controls. We also found a trend for patients to have higher levels of salivary cortisol than controls on awakening after administration of Dexamethasone. When measured cortisol after administration of Fludrocortisone, patients showed significantly lower levels of salivary cortisol 30 minutes after waking and the Area Under the Curve (AUC) than controls. In addition, we also found a tendency for depressed patients showed lower levels of salivary cortisol 60 minutes after awakening than controls. When compared between depressed patients with and without ELS and controls, we found a tendency for depressed patients without ELS presented lower levels of salivary cortisol on awakening after Placebo than controls. The mean salivary cortisol levels on waking did not differ between patients with ELS and controls and between patients with and without ELS. The levels of salivary cortisol after Dexamethasone administration between depressed patients with and without ELS and controls, depressed patients without ELS had significantly higher levels of salivary cortisol on awakening than controls. We also found a trend for patients without Early Life Stress have higher levels of salivary cortisol upon waking than patients with Early Life Stress, but there were no significant differences between patients with Early Life Stress and controls. Conclusion: Our data show a hypoactivity of the HPA axis in depressed patients. Moreover, these findings suggest that this dysregulation HPA axis is partly due to a decrease the sensitivity of RG and a hyperactivation of MR in patients depressive. However, when compared depressed patients with and without Early Life Stress, the challenges with selective agonists as the Dexamethasone (agonist GR) and Fludrocortisone (agonist MR) were not able to detect this difference pathophysiological and distinguish between the different types of psychopathology. Thus, these results suggest that studies with a mixed agonist (GR/MR) such as Prednisolone have potential to distinguish of depressive patients with Early Life Stress.

Introdução: Evidências recentes indicam que situações de abandono, negligência e abusos são fatores de risco para desencadeamento de psicopatologias na vida adulta. Esta associação ocorre na medida em que eventos traumáticos, nas fases iniciais do desenvolvimento podem desencadear transtornos psiquiátricos graves e incapacitantes no adulto. Objetivo: O presente estudo objetivou avaliar a associação entre a ocorrência e a gravidade do Estresse Precoce (EP) e o desencadeamento de transtornos psiquiátricos em pacientes adultos em seguimento no Hospital Dia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Metodologia: A amostra foi composta por 81 pacientes psiquiátricos avaliados através de Entrevista Clínica, de acordo com os critérios do DSM-IV, para confirmação diagnóstica, divididos em 2 grupos: 58 pacientes com presença de EP e 23 com ausência de EP. A presença de EP foi confirmada através da aplicação do Questionário Sobre Traumas na Infância (QUESI). Os pacientes também foram avaliados quanto à gravidade da sintomatologia psiquiátrica através do Inventário de Depressão de Beck (BDI), Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), Escala de Desesperança de Beck (BHS), Escala de Ideação Suicida de Beck (BSI), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD) e da Escala de Impulsividade de Barratt (BIS-11). Resultados: Na amostra avaliada, 71.6% dos pacientes sofreram algum tipo grave de EP comparados a 28.4% dos pacientes que não sofreram. Considerando-se os subtipos de Estresse Precoce avaliados, os pacientes com história de trauma apresentaram escores maiores em todos os subtipos de Estresse Precoce em comparação aos pacientes sem história de abuso. A pontuação total do QUESI também foi significativamente diferente 66.05 vs. 34.78 (p<0.001) entre os grupos. A maioria dos pacientes avaliados (n=35; 60.4%) sofreu de 3 a 5 subtipos de Estresse Precoce. Os resultados indicam que o EP está associado principalmente com o desenvolvimento de transtornos de humor e também com o aumento da gravidade dos sintomas psiquiátricos, principalmente dos sintomas depressivos, sintomas de desesperança, de ideação suicida e de impulsividade. Com relação ao diagnóstico de eixo II, o EP está associado com o desenvolvimento de transtorno de personalidade (p=0.03). Pacientes com história de abuso emocional (OR: 5.2; 95% IC, 1.9-13.5), negligência emocional (OR: 4.02; 95% IC, 1.6-10.2) e negligência física (OR: 4.0; 95% IC, 1.6-10.1) apresentam um risco de 4 a 5 vezes maior de desenvolver transtorno de personalidade. Além disso, indivíduos que sofreram abuso físico (OR: 2.46; 95% IC; 0.89-6.78), abuso sexual (OR: 2.87; 95% IC; 0.86-9.57) e negligência física (OR: 2.50; 95% IC; 0.95-6.55) possuem de 2 a 3 vezes mais chances de cometer tentativas de suicídio. Nossos dados também demonstram que entre os subtipos de EP, o abuso emocional foi associado ao desencadeamento de psicopatologias na vida adulta, principalmente com os transtornos depressivos. Além disso, pacientes com presença de abuso emocional, tiveram maior gravidade em todos os sintomas psiquiátricos, tais como: sintomas de depressão, desesperança, ideação suicida, ansiedade e impulsividade. Também foram encontradas correlações positivas entre impulsividade, ideação suicida e desesperança com os escores totais do QUESI. Conclusões: Os dados apontam para a importância do Estresse Precoce como fator desencadeante de transtornos psiquiátricos, bem como indicam que a gravidade do Estresse Precoce está associada com a gravidade dos sintomas psiquiátricos.Dessa forma, há necessidade de mais estudos que avaliem a importância dos subtipos de Estresse Precoce como fator de risco para desencadeamento de psicopatologias graves no adulto. / Introduction: Recent evidences suggest that situations of abandonment, neglect and abuse are risk factors for onset of psychopathology on adulthood. This association occurs in that traumatic events in the early stages of development and may trigger severe and disabling psychiatric disorders in adults. Objective: The present study aimed to evaluate the association between the occurrence and severity of early life stress (ELS) and the development of psychiatric disorders in adult patients of the Day Hospital Unit of the Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto University of São Paulo (HCFMRP- USP). Methodology: The sample was consisted of 81 psychiatric patients evaluated by Clinical Interview according to the DSM-IV criteria for the diagnosis, divided into two groups: 58 patients with presence of ELS and 23 with absence of ELS. The presence of ELS was confirmed by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). Patients also were evaluated for severity of psychiatric symptoms by the Beck Depression Inventory (BDI), the Beck Anxiety Inventory (BAI), the Beck Hopelessness Scale (BHS), the Beck Scale for Suicide Ideation (BSI), the Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) and the Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11). Results: In the sample studied, 71.6% of patients with some type of severe ELS compared to 28.4% of patients without ELS. Considering the subtypes of ELS evaluated, patients with a history of trauma showed higher scores in all subtypes of ELS compared to patients without a history of abuse. The total score of QUESI was also significantly different 66.05 vs. 34.78 (p<0.001) between groups. Most patients (n = 35, 60.4%) suffered 3-5 subtypes of ELS. The results indicate that ELS is associated mainly with the development of mood disorders and also with increasing severity of psychiatric symptoms, especially the depressive symptoms, hopelessness, suicidal ideation and impulsivity. Regarding the diagnosis of axis II, ELS is associated with personality disorder (p=0.03). Patients with emotional abuse (OR: 5.2, 95% CI, 1.9-13.5), emotional neglect (OR: 2.4, 95% CI, 1.6-10.2) and physical neglect (OR: 4.0, 95% CI, 1.6-10.1) at 4-5 fold higher risk of personality disorder. In addition, individuals who suffered physical abuse (OR: 2.46, 95% CI, 0.89-6.78), sexual abuse (OR: 2.87, 95% CI, 0.86-9.57) and physical neglect (OR: 2.50; 95% CI, 0.95-6.55) at 2-3 fold higher to commit suicide attempts. Our data also showed that among the subtypes of ELS, emotional abuse was associated with the onset of psychopathology in adulthood, especially in depressive disorders. Furthermore, patients with presence of emotional abuse, had more severe psychiatric symptoms at all, such as depressive symptoms, hopelessness, suicidal ideation, anxiety and impulsivity. We also found positive correlations between impulsivity, suicide ideation and hopelessness with the total scores of the QUESI. Conclusions: These data demonstrate the importance of ELS as a trigger for psychiatric disorders, and indicate that the severity of ELS is associated with the severity of psychiatric symptoms. Therefore, further studies are needed to assess the importance of subtypes of ELS as a risk factor for onset of severe psychopathology in adults.

A maioria dos casos de puberdade precoce central (PPC) em meninas permanece idiopática. A hipótese de uma causa genética vem se fortalecendo após a descoberta de alguns genes associados a este fenótipo, sobretudo aqueles implicados com o sistema kisspeptina (KISS1 e KISS1R). Entretanto, apenas casos isolados de PPC foram relacionados à mutação na kisspeptina ou em seu receptor. Até recentemente, a maioria dos estudos genéticos em PPC buscava genes candidatos selecionados com base em modelos animais, análise genética de pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico, ou ainda, nos estudos de associação ampla do genoma. Neste trabalho, foi utilizado o sequenciamento exômico global, uma metodologia mais moderna de sequenciamento, para identificar variantes associadas ao fenótipo de PPC. Trinta e seis indivíduos com a forma de PPC familial (19 famílias) e 213 casos aparentemente esporádicos foram inicialmente selecionados. A forma familial foi definida pela presença de mais de um membro afetado na família. DNA genômico foi extraído dos leucócitos do sangue periférico de todos os pacientes. O estudo de sequenciamento exômico global realizado pela técnica ILLUMINA, em 40 membros de 15 famílias com PPC, identificou mutações inativadoras em um único gene, MKRN3, em cinco dessas famílias. Pesquisa de mutação no MKRN3 realizada por sequenciamento direto em duas famílias adicionais (quatro pacientes) identificou duas novas variantes nesse gene. O MKRN3 é um gene de um único éxon, localizado no cromossomo 15 em uma região crítica para a síndrome de Prader Willi. O gene MKRN3 sofre imprinting materno, sendo expresso apenas pelo alelo paterno. A descoberta de mutações em pacientes com PPC familial despertou o interesse para a pesquisa de mutações nesse gene em 213 pacientes com PPC aparentemente esporádica por meio de reação em cadeia de polimerase seguida de purificação enzimática e sequenciamento automático direto (Sanger). Três novas mutações e duas já anteriormente identificadas, incluindo quatro frameshifts e uma variante missense, foram encontradas, em heterozigose, em seis meninas não relacionadas. Todas as novas variantes identificadas estavam ausentes nos bancos de dados (1000 Genomes e Exome Variant Server). O estudo de segregação familial em três dessas meninas com PPC aparentemente esporádica e mutação no MKRN3 confirmou o padrão de herança autossômica dominante com penetrância completa e transmissão exclusiva pelo alelo paterno, demonstrando que esses casos eram, na verdade, também familiares. A maioria das mutações encontradas no MKRN3 era do tipo frameshift ou nonsense, levando a stop códons prematuros e proteínas truncadas e, portanto, confirmando a associação com o fenótipo. As duas mutações missenses (p.Arg365Ser e p.Phe417Ile) identificadas estavam localizadas em regiões de dedo ou anel de zinco, importantes para a função da proteína. Além disso, os estudos in silico dessas duas variantes demonstraram patogenicidade. Todos os pacientes com mutação no MKRN3 apresentavam características clínicas e hormonais típicas de ativação prematura do eixo reprodutivo. A mediana de idade de início da puberdade foi de 6 anos nas meninas (variando de 3 a 6,5) e 8 anos nos meninos (variando de 5,9 a 8,5). Tendo em vista o fenômeno de imprinting, análise de metilação foi também realizada em um subgrupo de 52 pacientes com PPC pela técnica de MS-MLPA, mas não foram encontradas alterações no padrão de metilação. Em conclusão, este trabalho identificou um novo gene associado ao fenótipo de PPC. Atualmente, mutações inativadoras no MKRN3 representam a causa genética mais comum de PPC familial (33%). O MKRN3 é o primeiro gene imprintado associado a distúrbios puberais em humanos. O mecanismo preciso de ação desse gene na regulação da secreção de GnRH necessita de estudos adicionais / Most cases of central precocious puberty (CPP) in girls remain idiopathic. The hypothesis of a genetic cause has been strengthened after the discovery of some genes associated with this phenotype, particularly those involved with the kisspeptin system (KISS1 and KISS1R). However, genetic defects in KISS1 and its receptor are rare and have been identified in only a few patients with CPP.over the past years. To date, most genetic studies in CPP was based mainly on a candidate gene approach, including genes selected in animal studies, human models of patients with hypogonadotropic hypogonadism or in genome wide association studies. In the present study, we used whole exome sequencing, a more advanced method of sequencing, to identify variants associated with CPP. Thirty-six patients with the familial form of CPP (19 families) and 213 apparently sporadic cases were initially selected. The familial form was defined by the presence of more than one member affected in the family. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leukocytes in all patients. Whole exome sequencing performed by ILLUMINA technique in 40 members of 15 families with CPP, identified inactivating mutations in a single gene, MKRN3, in five out of these families. Analysis of MKRN3 mutations performed by automatic sequencing in two additional families (four patients) identified two novel mutations. MKRN3 is an introless gene located on chromosome 15, in the Prader Willi syndrome critical region, and it is expressed only by the paternal allele due to the maternal imprinting. Following the initial findings, we searched for MKRN3 mutations in 213 patients with apparently sporadic CPP using polymerase chain reaction followed by direct enzymatic purification and automated sequencing (Sanger). Three new mutations and two previously reported, including four frameshifts and one missense variant was identified in six unrelated girls with CPP. All variants were not described in the two databases (1000 Genomes and Exome Variant Server). The familial segregation analysis performed in three out of these girls with apparently sporadic CPP and MKRN3 mutations confirmed the autosomal dominant inheritance with complete penetrance and exclusive transmission through the paternal allele, revealing familial inheritance in apparently sporadic cases. Most of these MKRN3 mutations were frameshifts or nonsense, leading to premature stop codons and truncated proteins, thus demonstrating positive genotype- phenotype correlation. The two missense mutations (p.Arg365Ser and p.Phe417Ile) identified were located within zinc finger motifs, regions predicted to be essential for the protein function. Besides that, all missense mutations were predicted to be pathogenic by in silico analysis. All patients carrying MKRN3 mutations exhibited typical clinical and hormonal features of premature activation of the reproductive axis. The median age of puberty onset was 6.0 years in girls (ranging from 3.0 to 6.5) and 8.0 years in boys (ranging from 5.9 to 8.5). In view of the imprinting phenomenon, methylation analysis was also performed in a subgroup of 52 patients with CPP by MSMLPA technique, but no methylation abnormalities were detected. In conclusion, our work has identified a new gene associated with CPP. Currently, inactivating mutations in MKRN3 represent the most common genetic cause of familial CPP (33%). MKRN3 is the first imprinted gene associated with pubertal disorders in humans. However, its precise mechanism of action in the regulation of GnRH secretion needs further studies