A restrição de sal na dieta está associada com resistência à ação da insulina e obesidade. O mecanismo molecular pelo qual a dieta hipossódica (HO) pode induzir resistência à insulina e obesidade não está totalmente compreendido. O objetivo do presente estudo foi avaliar a influência da ingestão crônica de sal sobre o peso corporal (PC), sinalização da insulina no fígado, músculo e tecido adiposo branco (TAB) e sua associação com adiposidade e resistência à insulina. Com esta finalidade, ratos Wistar foram alimentados com dieta HO, normossódica (NR) ou hipersódica (HR) desde o desmame. O PC foi avaliado desde o desmame. Ao completarem 12 semanas de vida, foram avaliados pressão arterial, balanço energético, consumo de ração, glicemia, angiotensina II (ANGIO II) plasmática e perfil hormonal. A atividade motora espontânea foi estudada em ratos com 8 e 12 semanas. A sensibilidade à insulina foi analisada pelo índice de HOMA. A expressão da proteína desacopladora mitocondrial 1 (UPC-1) foi quantificada no tecido adiposo marrom (TAM) e o conteúdo de ANGIO II no TAM, TAB e hipotálamo. As etapas iniciais da sinalização da insulina foram avaliadas por imunoprecipitação e immunoblotting das proteínas envolvidas como o receptor da insulina (IR), substrato 1 e 2 do IR (IRS-1 e IRS-2), enzima fosfatidilinositol 3 – quinase (PI-3q), proteína quinase B (Akt/PKB), ativação da proteína c-jun NH2-terminal quinase (JNK) e fosforilação em serina 307 do IRS-1. O PC no desmame foi semelhante entre os grupos de dieta. No entanto, na idade adulta os ratos em dieta HO apresentaram maior PC, adiposidade visceral, glicemia e insulinemia de jejum, concentração de ANGIO II plasmática e aumento do conteúdo de ANGIO II no TAM. Por outro lado, nestes mesmos animais a dieta HO diminuiu o consumo de ração, o gasto energético, a expressão da proteína UCP-1, adiponectina plasmática e o conteúdo de ANGIO II no TAB. A atividade motora não foi diferente entre os grupos estudados. A dieta HO diminuiu a via IR/PI-3q/Akt/Foxo1 de sinalização da insulina no fígado e músculo. Por outro lado, parte desta via (IRS-2/Akt/Foxo1) mostrou-se aumentada no TAB. No fígado e músculo houve um aumento da fosforilação da proteína JNK associada com maior fosforilação do IRS-1ser307 no grupo HO. Em conclusão, a restrição ou sobrecarga crônica de sal altera a evolução ponderal associada com modificações no balanço energético e no perfil hormonal na idade adulta. A resistência à insulina induzida pela dieta HO é tecido-específico e foi acompanhada por uma ativação da proteína JNK e um aumento da fosforilação dos resíduos de serina 307 do IRS-1. / Restriction of sodium chloride intake has been associated with insulin resistance (INS-R) and obesity. The molecular mechanisms by which the low salt diet (LSD) can induce INS-R and obesity have not yet been established.The aim of the present study was to evaluate the influences of salt intake on body weight (BW) and on insulin signaling in liver, muscle and white adipose tissue (WAT). Wistar rats were fed a LSD, normal (NSD), or high (HSD) salt diet since weaning. At 12 weeks of age, BW, blood pressure(BP),energy balance, food intake, plasma glucose and angiotesin II (ANGIO II), and hormonal profile were evaluated. Afterward, motor activity, HOMA index, uncoupling protein 1 expression (UCP-1) and tissue adipose ANGIO II content was determined. The early steps of insulin signaling (IR: insulin receptor, IRS-1 and IRS-2: IR substrate 1 and 2, PI-3K: phosphatidylinositol 3-kinase), Akt (protein kinase B) phosphorylation, JNK (c-jun NH2-terminal kinase) activation and IRS-1ser307 (serine 307 of IRS-1) phosphorylation were evaluated by immunoprecipitation and immunoblotting. LSD increased BW, visceral adiposity, blood glucose, insulin, leptin, plasma ANGIO II and its content in BAT. Otherwise, LSD decreased food intake, energy expenditure, UCP-1 expression, adiponectin and ANGIO II content in WAT. Motor activity was not influenced by the dietary salt content. In LSD, a decreasing in IR/PI-3K/Akt/Foxo1 was observed in liver and muscle and an increase in this pathway was showed in adipose tissue. JNK activity and IRS-1ser307 phosphorylation were higher in liver and muscle. In conclusion, LSD induced obesity and insulin resistance due to changes in energy expenditure, SRA and insulin signaling. The INS-R is tissuespecific and is accompanied by JNK activation and IRS-1ser307 phosphorylation.

A suplementação dietética com AGCM induz resistência à insulina, redução de peso ponderal e aumento da adiposidade em ratos Wistar. Adipócitos isolados apresentam reduzidas captação de glicose estimulada por insulina e atividade/fosforilação da proteína AMPK. A expressão protéica do IR no tecido hepático está aumentada em animais tratados com AGCM com redução do grau de fosforilação, enquanto que o grau de fosforilação da proteína AKT permaneceu semelhante entre os grupos. Ilhotas pancreáticas isoladas apresentam redução na secreção de insulina quando incubadas com altas concentrações de glicose, diminuição do conteúdo total de insulina, hipersensibilidade a leucina e/ou arginina e aumento do percentual de morte celular com diminuída expressão da proteína AKT_1 . Desta forma, utilização em longo prazo dessa estratégia nutricional pode interferir no crescimento normal do indivíduo, na sensibilidade à insulina e possívelmente, desenvolvimento e instalação do diabetes. / The introduction of MCFA into diet induces insulin resistance, reduced body weight gain, and increased adiposity in Wistar rats. Isolated adipocytes have reduced insulin induced glucose uptake and phosphorylation/activation of AMPK protein. The insulin receptor protein expression is increased in liver of MCFA fed rats accompanied by reduced tyrosine phosphorylation, with similar AKT serine phosphorylation. Isolated pancreatic islets had reduced glucose stimulated insulin secretion due to high glucose exposure and reduced insulin content; higher insulin secretion induced by leucine and arginine, and increased apoptosis with reduced AKT protein level. In these regard, the chronic ingestion of MCFA may interfere with normal body growth, with the insulin sensitivity and may participate with the development of diabetes.

O trato gastrointestinal é um sítio de alta exposição antigênica, por isso requer a presença de mecanismos de regulação imunológica mediada por linfócitos T reguladores e T auxiliares produtores de IL-17 (Th17) na mucosa intestinal. Se houvera falha na indução desses mecanismos, pode ocorrer o desequilíbrio das populações de bactérias comensais da microbiota intestinal, denominado de disbiose, geralmente associado à ruptura da barreira intestinal e translocação de bactérias ou LPS para o sangue. Neste sentido, alguns estudos têm evidenciado a importância dos linfócitos Th17 no intestino, já que estas células tem a capacidade de manter a integridade da barreira intestinal e, como conseqüência controlar a colonização e translocação bacteriana. Em adição, em pacientes e animais diabéticos têm sido observada a correlação de altos níveis de LPS circulantes e resistência à insulina. Baseado nessas evidências, nosso objetivo foi avaliar o papel da citocina IL-17 no controle das alterações inflamatórias e metabólicas no modelo de diabetes do tipo 2 (DM2). Para isso, foram utilizados camundongos C57BL/6 selvagens (WT) ou deficientes do receptor da citocina IL-17 (IL-17R-/-) submetidos à dieta controle (DN), composta por 10% de gorduras, 70% de carboidratos e 20% de proteínas ou à dieta hiperlipídica (DH), composta por 60% de gorduras, 20% de carboidratos e 20% de proteínas. Nossos dados demonstraram que a deficiência do receptor de IL-17 protegeu os animais contra a obesidade, mas os mesmos desenvolveram maior hiperglicemia e hiperinsulinemia decorrente da resistência à insulina. Além disso, foi verificada a hiperplasia das ilhotas pancreáticas, anormalidades na arquitetura e intenso infiltrado inflamatório no intestino (íleo) dos animais IL-17R-/- comparados aos WT após DH. Esse fato parece estar correlacionado a um defeito da migração de neutrófilos para a mucosa intestinal, uma vez que foi detectada reduzida expressão gênica da quimiocina CXCL-1 e do receptor CXCR-2 no íleo desses animais. De maneira interessante, as populações de neutrófilos (CD11b+Ly6G+) e de macrófagos anti-inflamatórios (CD11b+CX3CR1+) mostraram-se aumentadas nos linfonodos mesentéricos dos animais IL-17R-/- após DH. Em seguida, foi constatada maior translocação bacteriana no sangue tanto de animais IL-17R-/- submetidos à DN como DH. Entretanto, a análise metagenômica do gene 16S revelou a prevalência de bactérias Bacteroidetes e Proteobacterias, principais representantes de bactérias gram-negativas, somente nas fezes dos animais IL-17R-/- submetidos à DH. Em conjunto, estes dados indicam que o eixo IL-17/IL-17R é importante na manutenção da homeostase intestinal e na regulação das alterações inflamatórias e metabólicas associadas ao DM2 / The gastrointestinal tract is a high antigenic exposure site, so it requires the presence of immune regulation mechanisms mediated by regulatory T lymphocytes and IL-17- producing T helper lymphocytes (Th17) in the intestinal mucosa. If there is a failure in the induction of these mechanisms, may occur the imbalance in the populations of commensal bacteria of the intestinal microbiota, called dysbiosis, generally associated with the break of the intestinal barrier and translocation of bacteria or their products like LPS into the blood. In this regard, some studies have evidenced the importance of Th17 lymphocytes in the intestine, since these cells have the ability to maintain the integrity of the intestinal barrier, and consequently controlling the colonization and bacterial translocation. In addition, in patients and diabetic animals have been observed correlation between high circulating levels of LPS and insulin resistance. Based on this evidence, our objective was to evaluate the role of IL-17 cytokine in the control of inflammatory and metabolic changes in the type 2 diabetes (T2DM). For this reason, were used C57BL/6 wild-type mice (WT) or lacking of IL-17 cytokine receptor (IL-17R-/-) mice undergoing to the control diet (ND) comprising 10% fat, 70% carbohydrate and 20% protein or high fat diet (DH), comprising 60% fat, 20% carbohydrates and 20% protein. These data demonstrate that IL-17 receptor deficiency protected the animals against obesity, but these mice developed hyperglycemia and hyperinsulinemia due to insulin resistance. Furthermore, we verified a hyperplasia of the pancreatic islets, abnormalities in architecture and intense inflammation in the intestine (ileum) of IL-17R-/- animals undergoing DH compared to WT. This appears to be correlated to a defect in the neutrophil migration to the intestinal mucosa, since was detected reduced gene expression of the CXCL-1 chemokine and CXCR-2 receptor in the ileum of these animals. Interestingly, the populations of neutrophils (CD11b+Ly6G+) and antiinflammatory macrophages (CD11b+CX3CR1+) were shown to be increased in the mesenteric lymph nodes of IL-17R-/- animals after DH. Later, it was found more bacterial translocation in blood, both in IL-17R-/- mice with ND or DH. However, the metagenomic analyzes of the 16S gene revealed increased of Proteobacteria and Bacteroidetes phyla, the main representatives of gram-negative bacteria, only in the faeces of IL-17R-/- mice underwent DH. Together, these data indicate that IL-17/IL-17R axis is important in maintaining intestinal homeostasis and the regulation of inflammatory and metabolic alterations associated to T2DM

Principais causas de morbi-mortalidade mundial, as doenças cardiovasculares têm o inicio de sua fisiopatologia em idade precoce e, maior predisposição para seu desenvolvimento na vigência das manifestações clinicas da síndrome metabólica como intolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, dislipidemia e hipertensão. Este trabalho foi conduzido com o objetivo de avaliar o efeito da dieta de cafeteria em ratos, sobre variáveis morfométricas, metabólicas e hemodinâmicas associadas às alterações no controle autonômico. Foram utilizados 32 animais, distribuídos em 2 grupos, com delineamento experimental que compreendeu o tratamento com a dieta (24 semanas) e a coleta dos dados. O modelo experimental usado permitiu observar presença de maior adiposidade abdominal, triacilglicerídeos aumentados caracterizando dislipidemia, aumento da glicemia de jejum e redução da resposta de decaimento da glicose, mostrando aumento da resistência à ação periférica da insulina. Observaram-se também HDL-c mais baixo, similaridade nos valores de pressão arterial e frequência cardíaca e alterações importantes no controle autonômico como, redução da variabilidade da frequência cardíaca, modificação no balanço simpato-vagal em favor da modulação simpática sobre a vagal, e correlação direta com os níveis de triacilglicerídeos. Em conjunto, esses achados demonstraram que a dieta de cafeteria induziu alterações de peso corporal e dos depósitos de gordura visceral (TAB) e muscular (TAM) em ratos normotensos acompanhadas de alterações precoces do sistema nervoso autônomo, identificando-se um papel relevante e precoce desse sistema na fisiopatologia da doença cardiovascular associada à alterações metabólicas. / Cardiovascular disease that has been the leading causes of morbidity and mortality in the global world has the beginning of its pathophysiology in precocious age and, greater predisposition for its development in the validity of the clinical manifestations of the metabolic syndrome as to the glucose intolerance, insulin resistance, dyslipidemia, obesity and hypertension. This study was lead with the objective to evaluate the effect of the cafeteria diet in rats, on morphometric, metabolic and hemodynamic parameters associated with the alterations of autonomic control. Rats (n=32) were distributed in 2 groups, one under cafeteria diet and the other on standard food (24 weeks). At the end of the experimental period data were collected. The treated animals presented bigger abdominal adiposity, increased tryacilglicerides characterizing dyslipidemia and increased of the fasting glycemia. The rate of glucose decay was also reduced showing increased peripheral insulin resistance. It was also observed lower HDL-c levels while values of arterial pressure and heart rate did not change. However significant changes in autonomic control of circulation as reduction of heart rate variability as well as increased sympathovagal balance were also observed. These changes were positively correlated with tryacilglicerides levels indicating that cafeteria diet induced not only alterations of body weight but also of the adipose deposits characterizing visceral (WAT) and muscular fat (BAT). Finally the results suggest that autonomic changes may be the early marker of cardiovascular impairment associated with metabolic illness.

A diabetes mellitus canina (DMC) é uma doença multifatorial e de crescente incidência nas últimas décadas. Apesar do quadro diabético no cão estar associado à perda da capacidade de secreção de insulina para manutenção da glicemia, alguns mecanismos associados a esta perda de função ainda não são bem conhecidos. Acredita-se que o processo possa estar envolvido com exaustão de células beta secundário a hiperglicemia crônica, especialmente nos casos onde há antagonismos hormonais presentes, ou quando fatores de risco ambientais parecem estar envolvidos. O objetivo deste trabalho foi avaliar em uma população de cães diabéticos atendidos entre 2004 e 2011, através de diferentes desenhos de estudos retrospectivos, qual o papel que diferentes fatores de risco (FR) ao desenvolvimento de DMC tiveram nestes casos, incluindo-se também uma revisão bibliográfica sobre as inter-relações entre ciclo estral e DMC. Em um estudo retrospectivo inicial em busca de casos de remissão de diabetes secundário a resolução de condições relacionadas à progesterona, foi caracterizada seis pacientes em remissão após castração, sendo que em três delas o fator progesterona-dependente presente foi piometra, e nos outros três casos os fatores foram diestro, gestação e síndrome do ovário remanescente. O segundo trabalho buscou a criação de um questionário (QSTo) para avaliação da exposição à diferentes FR, ou de proteção, ao desenvolvimento de DMC, bem como a sobrevida (SV) destes pacientes após o diagnóstico. O QSTo foi aplicado em donos de 110 cães com DMC diagnosticados entre 2004 e 2011, não incluindo cães com Cushing ou hipotireoidismo. A sensibilidade (SE), especificidade (ESP) e Kappa (K), das respostas foram determinadas comparando-as com prontuários médicos padronizados das primeiras consultas. Obteve-se concordância média por questão de 95% (65 a 100%), todas com K > 0.81 (p ≤ 0,001), exceto para as questões que avaliaram histórico de sobrepeso (0.57) e diestro (0,38), com concordância média por QSTo de 92% (72 a 100%), SE média 86,1% (44 - 100%), e ESP média 98,1% (93 - 100%). Na aplicação do QSTo, 58 pacientes (53%) já haviam morrido, sendo que 5 (4,5%) viveram poucos dias (1 a 5), e outros 6 (6,6%) viveram 1 a 3 semanas após o diagnóstico, com uma SV média de 24,4 (1 a 120) e moda 3 meses para os demais. A média de SV dos pacientes vivos na aplicação do QSTo foi de 31,8 meses (11 a 96). Assumiu-se o QSTo como boa ferramenta na avaliação da exposição à FR para DMC, sendo diestro e sobrepeso mais sujeitos a vieses nas respostas. Na análise de SV fica claro que as primeiras semanas após diagnóstico são mais críticas. No terceiro trabalho, foi realizado um estudo caso-controle, incluindo os mesmos 110 casos, e um grupo controle de 136 animais pareados por raça, sexo, idade e local de atendimentos. Após aplicação do QSTo em ambos grupos, as respostas foram dicotomizadas para avaliar exposição ou não-exposição ao FR em estudo com a criação de 2 modelos estatísticos. 1) ModMF: machos e fêmeas sem incluir FR relacionados ao ciclo estral. 2) ModF: só fêmeas (81 casos e 104 controles) com todos os FR em estudo. Após análise de regressão logística univariada condicional (RLUC) para selecionar FR potenciais associados à DMC, ofereceu-se aos modelos multivariados (MMV) as variáveis com um valor de p < 0,20, construídos com seleção forward das variáveis de menor critério de informação Akaike na RLUC, seguida de eliminação backward das com valor de p ≥ 0,05. No ModMF dieta desbalanceada (OR 4,85 - IC 95% 2,2-10,7), e sobrepeso (OR 3,5 – IC 95% 1,6-7,5), foram associadas (p ≤ 0,01) à DMC. Por fim, um último trabalho relatando um relato de caso de descompensação de diabetes em decorrência de doença periodontal ativa é apresentado. O conjunto de resultados aqui apresentados permite a criação de estratégias de prevenção contra DMC, bem como de melhor controle dos pacientes em tratamento, ao apontar fatores de risco como inflamação, sepse, diestro, alimentação desequilibrada e sobrepeso como importantes fatores de risco associados à doença, apesar de que em muias destas situações os mecanismos não estarem elucidados. / Canine diabetes mellitus (CDM) is a multifactorial disease with a crescent incidence in the last decades. Despite diabetic state in the dog is associated with loss of insulin secretion ability for controlling glucose homeostasis, some mechanisms associated with this beta cell loss of function are still unknown. It is believed that some process may be associated with beta cell exhaustion secondary to chronic hyperglycemia, especially in those cases where hormonal imbalances or environmental risk factors seems to be involved. The aim of this work was evaluate in a diabetic dog population attended between 2004 and 2011, by means of different retrospective studies designs, which role different risk factors (RF) to CDM development may have played in those cases. A bibliographic review on interactions between estrus cycle and CDM was also included. An initial retrospective study searching for CDM remission cases secondary to resolution of progesterone-related conditions. In the second paper we create a questionnaire (QSTe) to evaluate exposition to different RF, or protection factors, against CDM development, as well as survival (SV) of those patients after diagnosis. The QSTe was applied to owners of 110 diabetic dogs diagnosed between 2004 and 2011, not including cushing´s or hypothyroid dogs. The sensibility (SE), specificity (SPE) and Kappa (K) for the answers were determined by comparing them with standardized medical records from the first veterinary visit. The mean concordance by question was 95% (65 to 100%), all of them with K > 0.81 (p ≤ 0,001), except for overweight (0.57) and diestrus (0.38) questions, with a 92% mean concordance for questionnaire (72 to 100%), mean SE of 86.1% (44 to 100%), and mean SPE of 98.1% (93 to 100%). When the QSTe was applied, 58 patients (53%) were already dead. From those, 5 (4.5%) lived only few days (1 to 5), and other 6 (6.6%) lived only 1 to 3 weeks after CDM diagnosis, with a mean SV of 24.4 (1 to 120) and mode 3 mo to the other ones. The mean SV time for those patients alive at the time QSTe was applied was of 31.8 (11 to 96) mos. We assumed the QSTe was a good tool for evaluation to exposition to RF for CDM. By the way, diestrus and overweight were more prone to biases in the answers. In the SV analysis, it became clear that the first weeks after diagnosis were more critical for the patient. In the third paper it was preformed a matched case-control study, including the same 110 CDM cases, and a control group made of 136 non-diabetic dogs matched by breed, sex, age and local where the dog was first saw. After answered the QSTe by all owners from both groups, the answers were dichotomized in order to evaluate exposition, or non-exposition to the RF in study, followed by the creation of two statistical models. 1) ModMF: males and females without inclusion of RF related to estrus cycle. 2) ModF: just females (81 cases and 104 controls) with all RF in study. After a conditional univariate logistic regression analysis (CULR) to select potential RF associated with CDM, were offered to the multivariate models (MVM) only those variables with a P-value < 0.2. The MVMs were built by forward selection step-by-step of the variables with lowest AIC (Akaike information criterion) at the CULR, followed of step-by-step backward elimination of variables with P-value ≥ 0.05. In the ModMF, unbalanced diet (OR 4.85 – 95%CI 2.2 – 10.7) and overweight (OR 3.5 – 95%CI 1.6 – 7.5) were associated (P ≤ 0.01) to CDM. In the ModF the following variables were associated with CDM (P < 0.04): diestrus (OR 5.5 – 95%CI 1.9 – 16.3), table scraps (OR 3.6 – 95%CI 1.1 – 12.3), unbalanced diet (OR 4.1 – 95%CI 1.9 – 12.7) and overweight (OR 3.9 – 95%CI 1.2 – 12.6). Those results allow creation of preventive strategies against CDM once are pointing out nutrition, overweight and diestrus as important RF associated to the disease. At the end, one last paper reporting a case report of CDM discompensation secondary to an active periodontal disease is presented. The conjunction of evidences pointed out here allow the creation of preventive strategies against CDM development, as well as strategies for better control of patients already diabetic, once RF as inflammation, sepsis, diestrus, unbalanced diet and overweight were pointed out as important RF associated with insulin resistance, despite the fact the in some of those situations, the mechanism behind overt CDM are not completely understood.

Resumo não disponível.

Introdução: A retinopatia diabética (RD) é a principal causa de novos casos de cegueira entre norte-americanos em idade produtiva. Existe uma associação entre RD e as outras complicações microvasculares do diabete melito. A associação da RD com a fase inicial da nefropatia, a microalbuminúria, não está esclarecida em pacientes com diabete melito (DM) tipo 2. Polimorfismos de genes (ENNP1; FABP2) relacionados à resistência insulínica, entre outros, poderiam estar associados à RD. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar fatores genéticos e não genéticos associados à RD avançada em pacientes com DM tipo 2. Métodos: Neste estudo caso-controle foram incluídos pacientes DM tipo 2 submetidos à avaliação clínica, laboratorial e oftalmológica. Foi realizada oftalmoscopia binocular indireta sob midríase e obtidas retinografias coloridas em 7 campos padronizados. Foram classificados como casos os pacientes portadores de RD avançada (formas graves de RD não proliferativa e RD proliferativa) e como controles os pacientes sem RD avançada (fundoscopia normal, e outras formas de RD). Foram estudados os polimorfismos K121Q do gene ENNP1 e A54T do gene FABP2. Na análise estatística foram utilizados testes paramétricos e não paramétricos conforme indicado. Foi realizada análise de regressão logística múltipla para avaliar fatores associados à RD avançada. O nível de significância adotado foi de 0,05%. Resultados: Foram avaliados 240 pacientes com DM tipo 2 com 60,6 ± 8,4 anos de idade e duração conhecida de DM de 14,4 ± 8,4 anos. Destes, 67 pacientes (27,9%) apresentavam RD avançada. Os pacientes com RD avançada apresentaram maior duração conhecida de DM (18,1 ± 8,1 vs. 12,9 ± 8,2 anos; P< 0,001), menor índice de massa corporal (IMC) (27,5 ± 4,2 vs. 29,0 ± 9,6 kg/m2; P= 0,019), além de uso de insulina mais freqüente (70,8% vs 35,3%; P< 0,001) e presença de nefropatia diabética (81,1% vs 34,8%; P< 0,001) quando comparados com os pacientes sem RD avançada. Na avaliação laboratorial os pacientes com RD avançada apresentaram valores mais elevados de creatinina sérica [1,4 (0,6 -13,6) vs 0,8 (0,5-17,9) mg/dl; P<0,001] e de albuminúria [135,0 (3,6-1816,0) vs 11,3 (1,5-5105,0) μg/min; P<0,001] quando comparados com pacientes sem RD avançada. A distribuição dos genótipos dos polimorfismos do ENNP1 e FABP2 não foi diferente entre os grupos. A análise de regressão logística múltipla demonstrou que a presença de nefropatia (OR=6,59; IC95%: 3,01-14,41; P<0,001) e o uso de insulina (OR=3,47; IC95%: 1,60- 7,50; P=0,002) foram os fatores associados à RD avançada, ajustados para a duração de DM, presença de hipertensão arterial, glicohemoglobina e IMC. Quando na análise foram incluídos apenas pacientes normoalbuminúricos e microalbuminúricos, a microalbuminúria (OR=3,8; IC95%: 1,38-10,47; P=0,010), o uso de insulina (OR=5,04; IC95%: 1,67-15,21; P=0,004), a duração do DM (OR=1,06 IC95%: 1,00-1,13; P=0,048) e a glicohemoglobina (OR=1,35; IC95%: 1,02-1,79; P=0,034) foram os fatores associados à RD avançada, ajustados para a presença de hipertensão arterial e IMC. Conclusão: Pacientes com DM tipo 2 portadores de formas avançadas de RD apresentam mais freqüentemente envolvimento renal pelo DM, incluindo o estágio de microalbuminúria. Uma avaliação renal com medida de albuminúria dever ser incorporada como avaliação de rotina nestes pacientes. / Introduction: Diabetic retinopathy (DR) is the leading cause of new-onset legal blindness among working-age people in the United States. There is an association of diabetic chronic microvascular complications and DR. In patients with type 2 diabetes mellitus (DM) the association of early stages of diabetic nephropathy is still unclear. Polymorphisms of genes related to insulin resistance (ENNP1; FABP2), among others, could be associated to DR. Objective: To assess genetic and non-genetic factors associated with advanced stages of DR in type 2 DM patients. Methods: This is a case-control study including type 2 DM patients submitted to a clinic, laboratory and ophthalmologic evaluation. Fundus examination was performed using binocular indirect ophthalmoscopy under mydriasis. Seven stereoscopic fundus photographs of each eye were obtained. Patients with advanced DR (severe forms of nonproliferative and proliferative DR) were considered as cases, and patients without advanced DR constituted the control group (none DR or others forms of non-proliferative DR). Polymorphism K121Q of ENNP1 gene and A54T of FABP2 gene was studied. Parametric and non-parametric statistical analysis was performed as indicated. Multiple logistic regression analysis was performed to evaluate factors associated with advanced DR. The adopted level of significance was 0.05%. Results: Two hundred-fourty type 2 DM patients aged 60.6 ± 8.4 years, with known diabetes duration of 14.4 ± 8.4 years were evaluated. Advanced DR was present in 67 patients (27.9%). Patients with advanced DR presented longer known diabetes duration (18.1 ± 8.1 vs. 12.9 ± 8.2 years; P< 0.001), lower body mass index (BMI) values (27.5 ± 4.2 vs. 29.0 ± 9.6 kg/m2; P= 0.019), and more frequent use of insulin (70.8% vs. 35.3%; P< 0.001) and presence of diabetic nephropathy (81.1% vs. 34.8%; P< 0.001) than patients without advanced DR. Patients with advanced DR presented higher values of serum creatinine [1.4 (0.6-13.6) vs. 0.8 (0.5-17.9) mg/dl; P<0.001) and albuminuria [135.0 (3.6-1816.0) vs. 11.3 (1.5-5105.0) μg/min; P<0.001) when compared to patients without advanced DR. The genotype distribution of ENNP1 and FABP2 polymorphisms was not different between the groups. Multiple logistic regression revealed that presence of diabetic nephropathy (OR=6.59; CI95%: 3.01-14.41; P<0.001) and insulin use (OR=3.47; CI95%: 1.60-7.50; P=0.002) were associated factors with DR, in a model adjusted to hypertension, glycated hemoglobin, and BMI. When only patients with normoalbuminuria and microalbuminuria were analyzed, microalbuminuria (OR=3.8; CI95%: 1.38-10.47; P=0.010), insulin use (OR=5.04; CI95%: 1.67-15.21; P=0.004), diabetes duration (OR=1.06; CI95%: 1.00- 1.13; P=0.048) and glycated hemoglobin (OR=1.35; CI95%: 1.02-1.79; P=0.034) were the factors associated with advanced DR, adjusted to the presence of hypertension and BMI. Conclusion: In conclusion, type 2 DM patients with advanced forms of DR presented more often diabetic nephropathy, including microalbuminuria. A renal evaluation with measurement of albuminuria should be incorporated as part of the routine assessment of these patients.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-05-09T12:51:26Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-09T12:51:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) tese.pdf: 5331630 bytes, checksum: 2287e4d4dfd7c4dcf10270de4c08b1f0 (MD5) Previous issue date: 2015-11-11 / CAPEs / O fígado é o centro executor metabólico mais importante do organismo, e, por esta razão, é alvo de uma miríade de agentes tóxicos, infecciosos ou não. Com isso, tanto distúrbios metabólicos externos ao órgão têm potencial para afetar o funcionamento do fígado, quanto injúria hepática pode afetar o metabolismo geral do organismo. Entretanto a forma como acontece esta interação de duas vias entre fígado é o resto do organismo não está clara sob diversos aspectos. A esquistossomose mansônica é uma doença infecto-parasitária crônica cujos efeitos mais graves têm gênese na injúria hepática, principalmente na fase hepatoesplênica. No entanto, sabe-se muito pouco sobre suas repercussões metabólicas. Do outro lado deste cenário, diversos distúrbios metabólicos crônicos, em boa parte relacionados ao equilíbrio energético do organismo, contribuem para o surgimento de doença hepática, das quais a mais prevalente é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar as repercussões metabólicas dos distúrbios hepáticos causados por esquistossomose mansônica hepatoesplênica e pela doença hepática gordurosa não alcoólica. Para tanto, duas linhas de ação foram utilizadas. A primeira baseou-se na investigação da influência do polimorfismo da apolipoproteína E sobre o metabolismo lipídico/ lipoproteico e pela investigação da resistência à insulina e sua relação com os distúrbios nos lipídios plasmáticos de sujeitos com esquistossomose hepatoesplênica. Pacientes tiveram os genótipos da apolipoproteína E identificados e lipídios plasmáticos medidos. Foi observado que o referido polimorfismo poderia influenciar no metabolismo lipídico e que as modificações causadas pelos alelos ε2 e ε4 são contundentes, porém suprimidas na avaliação geral da população devido à alta frequência do alelo ε3. Outro coorte de pacientes com esquistossomose mansônica hepatoesplênica teve insulina, glicose e lipídeos plasmáticos quantificados e o resultados demonstraram que, nestes sujeitos, há evidente desregulação na ação da insulina, pela hiperinsulinemia observada. Interessantemente, distúrbios no metabolismo geralmente associados com o quadro de resistência à insulina não foram observados. A segunda linha de ação utilizou diferentes dietas hiperlipídicas, ricas em ácidos graxos, colesterol e/ou sacarose, em camundongos para investigar a interação entre obesidade, resistência à insulina e inflamação, e o desenvolvimento e progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foram utilizadas medições antropométricas, quantificação de lipídeos, glicose e insulina plasmáticos, teste de tolerância à glicose, histologia de fígado e tecido adiposo e análise da expressão de diversos genes relacionados à inflamação e metabolismo de fígado e tecido adiposo de forma a obter um panorama das interações metabólicas e da maneira como os diferentes compostos poderiam influenciar nestes processos. Foi observado que a dieta rica em ácidos graxos causou maior desregulação do tecido adiposo e resistência à insulina, enquanto que a dieta rica em sacarose induziu maior inflamação hepática e a dieta rica em colesterol provocou fibrose no fígado, mas sem o mesmo grau de inflamação. Nas diferentes abordagens foi possível observar que o comprometimento do funcionamento hepático esteve relacionado com a desregulação do metabolismo energético, pela observação de modificações no metabolismo lipídico e resistência à insulina. No caso específico do estudo com modelo animal, foi possível observar, adicionalmente, que efeitos específicos podem ser gerados em decorrência da utilização de moléculas diferentes. / Liver is the most important metabolic executor center of the body, and, therefore, is the target of a myriad of toxic agents, infectious or not. In this scenario, the metabolic disorders outside of this organ have the potential to affect liver function. Similarly, but through the other way, liver injury can affect general metabolism of the organism. However, it is not clear in many aspects how this two-way interaction between liver is the rest of the body happens. Schistosomiasis mansoni is an infectious parasitic disease whose most serious chronic effects are generated by liver injury, especially in the hepatosplenic phase. Nevertheless, we know very little about its metabolic consequences. On the other side of this scenario, several chronic metabolic disorders, largely related to the energy balance of the body, contribute to the emergence of liver disease, of which the most prevalent is the non-alcoholic fatty liver disease. Thus, the aim of this study was to investigate the metabolic effects of chronic liver disorders caused by hepatosplenic mansonic schistosomiasis and for non-alcoholic fatty liver disease. For this, two lines of action were used. The first was based on the investigation of the influence of apolipoprotein E on lipid/lipoprotein metabolism and research of insulin resistance and its relation to the disturbances in plasma lipids of subjects with chronic hepatosplenic schistosomiasis. Patients had the apolipoprotein E genotypes identified and plasma lipid levels measured. It was observed that the referred polymorphism could influence lipid metabolism and that significant changes are caused by ε2 and ε4 alleles, but suppressed in the overall assessment of the population due to the high frequency of ε3 allele. Another cohort of patients with hepatosplenic mansonic schistosomiasis had insulin, glucose and lipid plasma levels quantified. The results showed that, in these subjects, there are obvious disruption in insulin action, by the observed hyperinsulinemia. Interestingly, metabolism disorders commonly associated with insulin resistance were not observed. The second line of action employed different hyperlipidemic diets, which were rich in fatty acids, cholesterol and / or sucrose, in mice to investigate the interaction between obesity, insulin resistance and inflammation and the development and progression of non- alcoholic fatty liver disease. Anthropometric measurements, quantification of lipids, glucose and insulin plasma levels, glucose tolerance test, histology of liver and adipose tissue, and analysis of the expression of various genes related to inflammation and metabolism on liver and adipose tissue were done in order to obtain an overview of the metabolic interactions and how the different compounds could influence these processes. It was observed that the diet rich in fatty acids caused more disruption of the adipose tissue metabolism and insulin resistance, while the sucrose-rich diet induced higher hepatic inflammation and the high cholesterol diet led to liver fibrosis, but without the same degree of inflammation. The different approaches showed that impaired liver function was related to the disruption of energy metabolism, by the observed changes in lipid metabolism and insulin resistance. In the specific case of the study with animal models, it was observed, additionally, specific effects that may be generated due to the use of different molecules.

Orientador: Mara Patricia Traina Chacon Mikahil / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Educação Fisica / Made available in DSpace on 2018-08-14T05:19:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Salgado_JoseVitorVieira_M.pdf: 867713 bytes, checksum: 6908f05e1d80d8d4a637179e624366e2 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: O avançar da idade aliado à inatividade física contribuem para o surgimento de uma série de doenças metabólicas dentre as quais se destacam a hipertensão arterial, obesidade, síndrome da resistência à insulina e dislipidemia, levando a um quadro de síndrome metabólica (SM) aumentando o risco de desenvolvimento de diabetes mellitus e doenças cardiovasculares. O presente estudo objetivou investigar se períodos curtos de intervenção com treinamento aeróbio de baixa a moderada intensidades podem promover alterações nos marcadores de risco de doenças cardiovasculares em homens de meia-idade. Além disso, procurou comparar essas possíveis alterações com indivíduos de mesma faixa etária praticantes de treinamento aeróbio regular há alguns anos (corredores de longa distância). Compuseram a amostra dois grupos de indivíduos do sexo masculino de meia idade, sendo que um dos grupos (n=15, 46,45±4,50 anos, 173,59±7.52 cm) submetido a um treinamento aeróbio com intensidades entre 60% e 80% do VO2pico durante 16 semanas com 3 sessões semanais e avaliado nos dois momentos distintos: chamados de pré treinamento aeróbio (PRÉ-TA) e pós treinamento aeróbio (PÓS-TA): massa corporal total 80,77±8,67kg e PÓS-TA: massa corporal total 78,83±9,01kg. Um segundo grupo estudado foi o de corredores de longa distância (C) (n=21, 47,43± 5,77 anos, massa corporal total 66,97±10,56 kg, 171,05±7,47 cm), com um tempo médio de treinamento 15,38 ± 8,94 anos percorrendo semanalmente 62,95 ± 32,04 km e com tempo médio de performance para 10km de 45'36" ± 6'32". Foi avaliado diretamente o consumo máximo de oxigênio (VO2pico), composição corporal, perfil lipídio, PCR, hemoglobina glicada, glicose de jejum, insulina basal; a resistência à insulina foi estimada por meio do método Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR). A análise estatística foi realizada intergrupos e intragrupos adotando um valor de p<0,05. Foi observada diferença significante entre o grupo PRÉ-TA e PÓS-TA, com redução dos valores para as variáveis: massa corporal total (p=0,011), IMC (p=0,011), % de gordura (p=0,023), massa gorda (p=0,012), circunferência de cintura (p=0,001), colesterol total (p=0,009), LDL (p=0,038), insulina basal (p=0,036) e hemoglobina glicada (p=0,031) e aumento no consumo máximo de oxigênio (p=0,000). Contudo, para a massa magra, HDL, triglicérides, glicemia, HOMA e PCR não foram observadas diferenças estatísticas significantes. Quando comparados PÓS-TA e corredores somente não foram observadas diferenças estatísticas para a MM, colesterol total, LDL, triglicérides, glicemia e PCR, com menores valores para o grupo de corredores com exceção do maior VO2pico e HDL. Indivíduos de meiaidade apresentaram alterações positivas nos marcadores de risco de doenças cardiovasculares após a realização de apenas 16 semanas de treinamento aeróbio. No entanto, indivíduos que realizam TA durante anos, em intensidades superiores de treino demonstraram ter benefícios ainda maiores decorrentes do exercício físico, evidenciando o importante papel do exercício físico, em menor ou maior quantidade e intensidade, como sinalizador do controle de fatores de risco para o desenvolvimento de doenças associadas à síndrome metabólica / Abstract: The advancement of age combined with physical inactivity contribute to the emergence of a number of metabolic diseases among which are included; arterial hypertension, obesity, syndrome of insulin resistance and dyslipidemia. These could lead to a metabolic syndrome (MS) and increase the risks of developing diabetes and cardiovascular diseases. Thus, this study aims at investigating whether short periods of intervention with aerobic training of low to moderate intensities can promote changes in markers of risks of cardiovascular diseases in middle-aged men. Furthermore, we try to compare these changes with individuals of the same age who have been practitioners of regular aerobic training for several years (long-distance runners). The sample was composed of two groups of males of middle age, with one group (n = 15) 46,45 ± 4,50 years, 173,59 ± 7,52 cm subjected to an aerobic training with intensities between 60% and 80% of VO2peak for 16 weeks with 3 sessions per week and assessed in two distinct moments: pre-aerobic training (PRE-TA) and post-aerobic training (POST-TA). The total body mass for the PRE-TA sample populations is 80,77 ± 8,67 kg and that for POST-TA is 78,83 ± 9,01 kg. A second group studied was the long-distance runners (C) (n = 21), 47,43 ± 5,77 years, total body mass 66,97 ± 10,56 kg, 171,05 ± 7,47 cm, with an average of 15,38 ± 8,94 years of weekly training across an estimated distance of 62,95 ± 32,04 kilometers with an average time of performance for 10km of 45'36"± 6'32". The study directly assessed the maximum oxygen uptake (VO2peak.), body composition, lipid profile, CRP, glycated hemoglobin, fasting glucose, basal insulin and insulin resistance which was estimated using the Homeostasis Model Assessment method (HOMA-IR). Statistical analysis was performed between groups and within groups, and adopted a value of 0,05. A significant difference was observed between the group PRE and POST-TA-TA, with reduction of the values for the variables: total body mass (p=0,011), BMI (p=0,011),% fat (p=0,023), fat mass (p=0,012), waist circumference (p=0,001), total cholesterol (p=0,009), LDL (p=0,038), basal insulin (p=0,036) and glycated hemoglobin (p=0,031) and increase in the maximum oxygen (p=0,000). However, for lean mass, HDL, triglycerides, blood glucose, HOMA and CRP were not statistically significant difference. When compared POST-TA and runners not only statistical differences were observed for the MM, total cholesterol, LDL, triglycerides, glucose and CRP, with lower values for the group of runners with the exception of higher VO2peak and HDL. Middle-aged subjects showed positive changes in markers of risk of cardiovascular disease after the completion of only 16 weeks of aerobic training. However, individuals who perform TA for years in higher training intensities have demonstrated benefits of exercise even greater. These data indicate the important role of physical exercise, to a lesser or greater quantity and intensity, as flags of the control of risk factors for the development of diseases associated with metabolic syndrome. / Mestrado / Ciencia do Desporto / Mestre em Educação Física

Introdução e Objetivos: Hipovitaminose D, definida como nível sérico de 25(OH)D insuficiente é considerada pandêmica em muitas populações ao redor do mundo e está associada a comorbidades em hepatite C, infecção por HIV e coinfecção HIV/HCV. Os objetivos deste estudo são: 1) comparar a prevalência de deficiência de vitamina D (DVD) caracterizada por nível sérico de 25(OH)D < 20 ng/mL, entre pacientes monoinfectados pelo HCV, monoinfectados pelo HIV, coinfectados HIV/HCV e participantes do grupocontrole; 2) identificar fatores de risco específicos associados com DVD na população estudada. Pacientes e Métodos: Foram coletados dados clínicos e demográficos, 25(OH)D sérica, testes de função hepática e perfil metabólico durante os meses de inverno de 129 pacientes HCV monoinfectados, 118 pacientes HIV monoinfectados e 53 pacientes coinfectados HIV/HCV tratados em centros de referência na cidade de São Paulo, bem como, em 122 indivíduos saudáveis de um grupo-controle formado de pessoas não infectadas por HIV, HCV ou HBV, sem uso de suplementos de vitamina D. Resultados: A prevalência de deficiência de vitamina D ajustada por sexo, idade ( = 50), cor de pele (branco vs não branco), índice de massa corporal ( = 25), colesterol total (= 200), fração HDL colesterol ( = 40 em homens = 50 em mulheres), triglicérides (= 150), glicemia ( = 110), uso de efavirenz (sim vs não), uso de tenofovir (sim vs não) e índice HOMA-IR, foi menor no grupo HCV do que no controle e no grupo HIV (p < 0.001). Em todos os grupos, a razão de chance de DVD aumenta 1.21 [IC95%(1.01; 1.44) p=0.026] para cada ponto de aumento do índice HOMA. Efavirenz também esteve associado com maior razão de chance de DVD [3.49(IC95% 1.14-10.67) p=0.028]. Análise por regressão logística simples foi aplicada para avaliar fatores de risco associados a DVD dentro de cada grupo. Nesta análise, resultaram com associação significativa o sexo masculino, com uma menor razão de chance para DVD [RC 0,42(IC95% 0,18 - 0,96) p = 0,04] no grupo-controle e no grupo HCV [RC 0,42(IC95% 0,2 - 0,88) p = 0,02]; ainda no grupo HCV houve associação significativa entre DVD e HOMA-IR elevado [RC 5,59(IC 95% 1,37 - 22,8) p = 0,02]; e, no grupo HIV, os indivíduos que apresentaram nadir histórico de CD4 maior que 200 células/mm3 tiveram menos chance de DVD [RC 0,41 (IC95% 0,18 - 0,95) p = 0,04]. Conclusão: Uma alta prevalência de DVD foi observada em toda a população estudada, incluindo o grupo-controle, sugerindo que a apresentação de infecção por HIV e/ou HCV por si só não aumenta as chances de DVD. Por outro lado, o incremento do índice HOMA e o uso de efavirenz se destacaram como fatores de risco nesta população. Estes achados ressaltam a importância da associação da deficiência de vitamina D com outras duas condições; a resistência à insulina e o uso de terapia antirretroviral para o HIV, os quais, isoladamente ou em combinação, podem aumentar a incidência de comorbidades como o diabetes do tipo 2 / Background and Aims: Hypovitaminosis D, defined as insufficient serum level of 25(OH)D, is considered pandemic in many populations worldwide and is associated with co-morbidities in hepatitis C, HIV and HIV/HCV co-infection. The aim of this study is to 1) compare the prevalence of 25-hydroxyvitamin D deficiency (VDD), defined as serum levels of 25(OH)D < 20 ng/mL, among HCV mono-infected, HIV mono-infected, HIV/HCV co-infected patients and control participants and 2) identify specific risk factors associated with VDD in each group. Patients and Methods: We collected demographic and clinical data, serum 25-hydroxyvitamin D, liver function parameters and metabolic profiles on 129 HCV mono-infected, 118 HIV mono-infected and 53 HIV/HCV co-infected patients treated at reference centers in São Paulo (Brazil) as well as on 122 volunteer controls, not infected by HIV, HCV, HBV or taking vitamin D supplements. Results: VDD prevalence adjusted for sex, age ( = 50), skin color (white vs not white), body mass index ( = 25), total cholesterol (= 200), HDL cholesterol ( = 40 in men and = 50 in women), triglycerides ( = 150), glycemia ( = 110), use of Efavirenz - EFV (yes vs no), use of Tenofovir -TDV (yes vs no) and HOMA-IR was lower in HCV group than control and HIV groups (p < 0.001). In all groups, adjusted odds of VDD increases by 1.21 [CI95% (1.01-1.44)] for each unit increase of HOMA-IR. Antirretroviral therapy regimens containing efavirenz were also associated to higher odds of VDD 3.49 [CI95% (1.14-10.67) p=0.028]. Logistic regression was applied to analyze risk factors associated to VDD within each group. In this analysis male sex resulted significantly associated to lower chance of VDD [OR 0,42(CI95% 0,18 - 0,96) p = 0,04] in control group and in HCV group [RC 0,42(CI95% 0,2 - 0,88) p = 0,02]; still in HCV group, elevated HOMA-IR was significantly associated to VDD [OR 5,59(CI 95% 1,37 - 22,8) p = 0,02]; and in HIV group, individuals presenting CD4 nadir higher than 200 cells/mm3 had less chance of VDD [OR 0,41 (IC95% 0,18 - 0,95) p = 0,04]. Conclusion: High prevalence of VDD was observed across all studied population, including control group, suggesting that being infected with HIV and/or HCV per se does not increase the chance of VDD. Otherwise, VDD was positively associated with HOMA-IR increase for controls and infected patients. It is also associated to use of Efavirenz in HIV/HCV patients. This finding highlights the relevance of vitamin D deficiency association with two other conditions; insulin resistance and antiretroviral therapy, which isolated or in combination, may contribute to the incidence of comorbidities, as Type 2 diabetes mellitus