INTRODUCTION: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a deadly cancer with increasing incidence in western countries. Diagnosis of HCC is based on imaging exams and most Cancer Centers do not recommend core-biopsies for definitive histopathological confirmation. Moreover, only patients with early disease stage are eligible to curative-intent treatments including surgical resection and liver transplantation. Hence, access to tissue samples in HCC patients with intermediate and advanced disease is limited, which further precluded the evaluation of morphological features and molecular drivers of HCC dissemination, particularly in relation to metastatic spread. Evaluation of autopsy specimens with adequate representation of primary and metastatic disease can overcome such limitations and provide insights on the mechanisms and patterns of distant dissemination in HCC. METHODS: This study included 88 autopsy specimens from patients with HCC, including 20 with distant metastases. Tissue microarrays (TMA) were generated from 194 hepatic and 36 extra-hepatic nodules histologically available from these patients. All nodules were assessed for multiple histological features including degree of differentiation, nuclear, nucleolar and architectural grades, and cellular crowding. Immunohistochemistry (IHC) was performed for markers of hepatocyte differentiation (HepPar1, Arginase and CD10), CTNNB1 mutation status (beta-catenin and Glutamine Synthetase), HCC stem-like features (Keratin 19, CD44 and EpCam), and epithelial-mesenchyme transition (Vimentin and Claudin 1). Phenotypic heterogeneity in the primary disease was assessed in 50 patients with multiple hepatic nodules and heterogeneity in the metastatic disease was evaluated in 12 patients with multiple extra-hepatic nodules. Mutations in the TERT-promoter region was evaluated in six patients with multi-nodular primary and metastatic disease. RESULTS: Metastatic sites included lungs (16/20, 80%), peritoneum (4/20, 20%) lymph nodes (4/20, 20%) and adrenal gland (3/20, 15%). Subclinical micro-metastases, undetected in imaging and macroscopic examination, were identified in 30% of the patients with disseminated disease to the lung. AFP serum concentration >= 100 ng/mL, dominant nodule >= 5.0 cm, multi-nodularity, macrovascular invasion, high histological, nuclear and architectural grades, cellular-crowding, and expression of Keratin 19 and EpCam in the primary disease were associated with the presence of distant metastases in HCC. Histological and IHC analyses showed that all HCC metastatic nodules could be traced back to the primary disease. Phenotypic inter-nodular heterogeneity was detected in 27/50 (54%) patients with multinodular hepatic disease. Heterogeneity was less pronounced in extra-hepatic nodules, being present in only 2/12 (17%) patients with multiple metastatic tumors. These results were further validated by the limited mutation heterogeneity of the TERT-promoter region in metastatic compared to primary nodules. CONCLUSIONS: HCC shows a strong hematogenous tropism and predilection for lung dissemination. Metastatic HCC nodules are enriched in histological features of aggressive behavior and in markers of stem-like properties. The limited phenotypic internodular heterogeneity within the primary compared to metastatic nodules suggests evolutionary constrains in HCC extra-hepatic dissemination / INTRODUÇÃO: Carcinoma hepatocelular (CHC) é um câncer de alta mortalidade e incidência crescente em países ocidentais. O diagnóstico de CHC é realizado através de exames de imagem e a grande maioria dos Centros de Tratamento de Câncer não recomendam biópsias incisionais para confirmação histopatológica do diagnóstico de CHC. Além disso, apenas os pacientes com CHC em estágios precoces são submetidos a tratamentos com intenção curativa como ressecção cirúrgica e transplante hepático. Dessa forma, o acesso a amostras teciduais em pacientes com CHC em estágios intermediários e avançados é bastante limitada, dificultando a avalição de achados morfológicos e eventos moleculares associados a progressão tumoral, e em especial relacionados a disseminação extra-hepática. A avalição de amostras de autópsia com adequada representação da doença primária e metastática pode superar tais limitações e sugerir mecanismos e padrões de disseminação a distância em CHC. MÉTODOS: O presente estudo incluiu 88 autópsias em pacientes com CHC, abrangendo 20 pacientes com metástase à distância. Micro matrizes teciduais (TMA) foram construídas com 194 nódulos hepáticos e 36 nódulos extra-hepáticos desses pacientes. A avaliação dos nódulos incluiu múltiplos critérios histológicos como diferenciação tumoral; graus nuclear, nucleolar e arquitetural, e celularidade. Imuno-histoquímica (IHQ) foi realizada para marcadores de diferenciação hepatocitária (HepPar1, Arginase e CD10), status de mutação de CTNNB1 (Beta-catenina e Glutamina Sintetase), propriedades biológicas de células progenitoras em CHC (Queratina 19, CD44 e EpCam), e marcadores de transição epitélio-mesênquima (Vimentina e Claudina 1). A heterogeneidade fenotípica na doença primaria foi avaliada em 50 pacientes com múltiplos nódulos hepáticos e, na doença metastática, em 12 pacientes com múltiplos nódulos extra-hepáticos. Mutações na região promotora de TERT foram avaliadas em seis pacientes com doença multi-nodular primária e metastática. RESULTADOS: Foram observadas metástases para os pulmões (16/20, 80%), peritônio (4/20, 20%), linfonodos (4/20, 20%) e glândula adrenal (3/20, 15%). Metástases subclínicas, não detectadas em exames de imagem e avaliação macroscópica, foram identificadas em 30% dos pacientes com comprometimento pulmonar. Concentração sérica de alfa-feto-proteína >= 100 ng/mL, nódulo dominante >= 5.0 cm, multi-nodularidade, invasão macrovascular alto grau histológico, nuclear e arquitetural, celularidade e expressão IHQ de Queratina 19 e EpCam na doença primária mostraram associação com a presença de metástases em CHC. Todos os nódulos metastáticos reproduziram os achados histológicos e IHQ da doença primária correspondente. Heterogeneidade fenotípica inter-nodular foi detectada em 27/50 (54%) pacientes com múltiplos nódulos hepáticos. A heterogeneidade extra-hepática foi menos expressiva, presente em apenas 2/12 (17%) pacientes com múltiplos nódulos metastáticos. Também houve limitada heterogeneidade para mutações na região promotora de TERT na doença metastática comparada à doença primária. CONCLUSÕES: CHC tem forte tropismo hematogênico e predileção por metástases pulmonares. O CHC metastático possui alta prevalência de altos graus histológicos e de marcadores de células progenitoras. A restrita heterogeneidade fenotípica da doença metastática comparada à doença primária sugere restrições evolutivas e seleção de clones tumorais na disseminação extra-hepática de CHC

INTRODUÇÃO: O Carcinoma de Células Renais (CCR) é reposnsável por mais de 200.000 casos a cada ano no mundo, representando cerca de 2% de todos os cânceres. O CCR do tipo células claras (CRCC) é o subtipo mais comum da doença e é responsável por 75 a 80% dos casos, com maiores taxas de invasão local, desenvolvimento de metástases e mortalidade. As novas terapias alvo são baseadas em moléculas e anticorpos antiangiogênicos alterando o curso da doença, mas os resultados até agora não são satisfatórios. OBJETIVOS: Nosso objetivo nesse estudo foi estudar miRNAs e seus possíveis genes alvo relacionados com a angiogênese em CRCC tentando trazer novos conhecimentos relacionados às vias moleculares associadas à doença. MÉTODOS: Os níveis de expressão dos miRNAs miR-99a, 99b, 100, 199a, 106a, 106b, 29a, 29b, 29c, 126, 200a, 200b e seus respectivos genes alvo: mTOR, HIF1-alfa, VHL, PDGF, VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 foram avaliados por alfaRT-PCR utilizando amostras de tecido tumoral de 56 pacientes com diagnóstico de CRCC e 5 amostras de tecido renal benigno como controle. Os resultados foram comparados com o tamanho tumoral, grau nuclear de Fuhrman e invasão microvascular, considerando os critérios de risco propostos por Dall\'Oglio et al (2007). RESULTADOS: Encontramos subexpressão da maioria dos genes, exceto VEGFA e PDGF, enquanto que a análise dos miRNAs mostrou subexpressão apenas dos miRs 100 e 126. Comparamos a expressão dos genes com seus possíveis miRNAs reguladores, e encontramos que mTOR apresentou subexpressão, enquanto miR99a apresentou superexpressão na maioria das amostras. Esta relação também ocorreu entre VEGFA e o miR126 e entre os miRNAs 106a, 106b, e seu gene alvo VHL. Considerando os grupos de risco, a superexpressão do miR200b foi associada com pacientes de alto risco (p = 0,01) e a superexpressão do miR126 foi associada com menor grau de Fuhrman (I-II) (p = 0,03). CONCLUSÕES: Os resultados mostram que em CRCC há um desequilíbrio na expressão de genes e miRNAs relacionadas com a angiogênese. Além disso através dos nossos achados podemos especular o papel do miR200b e do miR126 no prognóstico de CRCC / BACKGROUND: There are more than 200,000 cases of renal cell carcinoma (RCC) each year in the world, accounting for approximately 2% of all cancers. RCC clear cell type (ccRCC) is the most common subtype of RCC and accounts for 75 to 80% of the cases with highest rates of local invasion, development of metastasis and mortality. New target therapy is based on antiangiogenic antibodies and molecules, changing the course of the disease, but the results so far are disappointing. OBJECTIVES: Our aim is to study miRNAs and their target genes related to angiogenesis in ccRCC trying to bring some new knowledge to the molecular pathways related to the disease. METHODS: The expression levels of miRNAs miR-99a, 99b, 100; 199a; 106a; 106b; 29a; 29b; 29c; 126; 200a, 200b and their respective target genes: mTOR, HIF1-Î ±, VHL, PDGF, VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 were evaluated using alfaRT-PCR.in snap-frozen tumor tissue samples from 56 patients diagnosed with ccRCC and 5 samples of benign renal tissue as control. The results were related to tumor size, Fuhrman nuclear grade and microvascular invasion, considering the risk criteria proposed by Dall\'Oglio et al. (2007). RESULTS: We compared the expression of genes with their possible regulatory miRNAs, and we found that mTOR was underexpressed while miR99a was overexpressed in most samples. This relationship also occurs between VEGFA and miR126 and between miRNAs 106a, 106b, and their target gene VHL. Considering the risk groups the overexpression of miR200b was associated with high-risk patients (p = 0.01) and the overexpression of miR126 was associated with lower Fuhrman grade (I-II) (p = 0.03). CONCLUSIONS: Our results show that in ccRCC there is an unbalance in the expression of genes and miRNAs related to angiogenesis and cell proliferation and survival. Furthermore with our findings we can speculate the role of miR200b and miR126 in the prognostic of ccRCC. We believe that the relationship between miRNAs and their respective genes should be more profoundly searched as markers and possible therapeutic agents in this neoplasia

NTRODUÇÃO: A maioria dos nomogramas para o câncer gástrico (CG) foi desenvolvida para prever a sobrevida global dos pacientes após ressecção curativa. O sistema de pontuação prognóstico (SPP) do Grupo Italiano de Pesquisa do Câncer Gástrico (GIRCG) foi projetado para prever o risco de recorrência após tratamento curativo baseado no estadiamento patológico do tumor e do tratamento realizado (linfadenectomia D1- D2/D3). Este estudo foi elaborado para avaliar a reprodutibilidade do SPP do GIRCG. PACIENTES E MÉTODO: Para validação do SPP preconizado pelo GIRCG, foram utilizados 185 pacientes operados no Serviço de Cirurgia de Estômago, Duodeno e Intestino Delgado do HCFMUSP, no período de janeiro de 2001 a dezembro de 2007, que preencheram os mesmo critérios utilizados pelo grupo italiano para construção e validação interna do SPP, ou seja, pacientes submetidos a cirurgias potencialmente curativas com ressecções R0, com linfadenectomia a D2 conforme preconizado pela Escola Japonesa. Os pacientes que apresentaram doença disseminada ou metástases a distância, mesmo sendo submetidos a ressecções paliativas, foram excluídos do estudo; assim como pacientes com menos de cinco anos de seguimento, pacientes que faleceram por complicações perioperatórias (até 30 dias) ou que, eventualmente, foram a óbito por outras causas não relacionadas ao CG. Tumores da transição esofagogástrica (TEG) e Linitis plastica também foram excluídos. O tempo mediano de seguimento foi de 77,8 meses (mínimo de 5,9 e máximo de 150,8) para todos os pacientes e de 102,5 meses (mínimo de 60,9 e máximo de 150,8) para os pacientes livres de doença. Foi utilizado modelo de regressão logística múltipla para comparar o SPP com o sistema de estadiamento TNM. RESULTADOS: A recorrência do CG ocorreu em 70 (37,8%) dos 185 pacientes. A média de idade foi de 59,7 anos (± 12,8; SE 0,94, amplitude de 22 a 88). O tempo mediano de recorrência foi de 22,2 meses (mínimo de 5,9 e máximo de 98,1). A pontuação média dos pacientes com recidiva e livres de doença foram, respectivamente, 68,2 (± 29,7 amplitude de 2,57 a 99,7) e 30,5 (± 29 amplitude de 3,6 a 97,7). A maioria dos pacientes obteve pontuações altas ou baixas, ou seja, situaram-se nos extremos da curva de distribuição da pontuação. Oito (4,3%) pacientes com pontuação maior que 90 não apresentaram recorrência e quatro (2,1%) pacientes com pontuação inferior a 10 apresentaram recidiva da doença. O SPP previu corretamente recorrência em 50 dos 70 pacientes (sensibilidade de 71,4% - IC 95% 0,61 a 0,82), enquanto a ausência de recorrência foi prevista em 88 dos 115 pacientes (especificidade de 75,6% - IC95% 0,69 a 0,84), sendo a acurácia global de 74,6% (IC95% 0,68 a 0,81). Em consonância com os resultados obtidos pelo GIRCG, apenas os valores do SPP provaram ser uma variável de previsão significante (P < 0,001), enquanto o estadio do tumor não mostrou a mesma significância (p=0,416). CONCLUSÃO: Este estudo validou o SPP do GIRCG que prevê recorrência após tratamento cirúrgico radical para CG. Este nomograma é simples, facilmente reproduzível e possui boa aplicabilidade clínica / BACKGROUND: Most nomograms for Gastric Cancer (GC) were developed to predict overall survival after curative resection. The Italian Research Group for Gastric Cancer (GIRCG) prognostic scoring system was designed to predict the risk of recurrence after curative treatment based on pathologic tumor stage and treatment performed (D1- D2/D3 lymphadenectomy). We carried out this study to externally validate the GIRCG\'s prognostic scoring system. PATIENTS AND METHODS: In order to validate the prognostic scoring system recommended by GIRCG, 185 patients operated at the Department of Surgery of Stomach, Duodenum and Small Intestine at HCFMUSP from January 2001 to December 2007 who met the same criteria used by the Italian Group for construction and internal validation have been used, that is, patients who underwent potentially curative surgery with R0 resection, with D2 lymphadenectomy as recommended by the Japanese School. Patients with disseminated disease or distant metastases, even if undergoing palliative resections were excluded from the study. As well as patients with less than five years of follow up, patients who died of perioperative complications (within 30 days) or who eventually died of other causes unrelated to the GC. Tumors of the esophagogastric junction and Linitis plastica were also excluded. The median follow-up period was 77,8 months (range 5,9 - 150,8) for all patients and 102,5 months (range 60,9 - 150,8) for patients free of disease. A multiple logistic regression model was used to compare the scoring system with TNM stage system. RESULTS: CG recurrence occurred in 70 (37.8%) of 185 patients. The mean age was 59.7 years (± 12.8; SE 0.94, range 22 to 88). The median time to recurrence was 22.2 months (range 5,9 - 98,1). The average values of the scores of patients with recurrence and disease-free were, respectively, 68.2 (± 29.7 range 3.77 to 99.7) and 30.5 (± 29.4 range 2,57 to 97.7). Most patients had high or low scores, ie, stood at the extremes of the range. Eight (4,3%) patients with score higher than 90 showed no recurrence and only four (2,1%) patients with score lower than 10 recurred. The prognostic scoring system correctly predicted recurrence in 50 of 70 patients (sensitivity71.4% - CI 95% 0.61 to 0.82), while the absence of recurrence was predicted in 88 of 115 patients (specificity of 75.6% - CI 95% 0.69 to 0.84%) with an overall accuracy of 74.6% (CI 67.8% to 80.3%). In consonance with the results obtained by GIRCG only score level proved to be a significant predictive variable (P < 0.001), while the stage of the tumor did not showed the same significance (P=0.416). CONCLUSION: This study has validated the GIRCG prognostic scoring system that predicts recurrence after radical surgical treatment for CG. This nomogram is simple, easily reproducible and has good clinical applicability

INTRODUÇÃO: Aproximadamente 50% dos pacientes com tumor colorretal apresentam metástase hepática e a hepatectomia é o procedimento terapêutico de escolha. Discutem-se diversos fatores prognósticos, entre eles a margem cirúrgica é um fator sempre recorrente, pois não existe consenso da distância mínima necessária entre o nódulo metastático e a linha de secção hepática. Alguns autores identificaram que a margem cirúrgica maior que 1cm é um fator de melhor prognóstico com maior sobrevida e menor recidiva. Contudo, outros estudos demonstram resultados semelhantes entre pacientes com margens cirúrgicas maiores que 1cm, exíguas e até mesmo microscopicamente acometidas. Essas controvérsias conduzem à idéia de que outros fatores biológicos possam estar envolvidos na fisiopatologia de recorrência. Assim sendo, é de grande importância a avaliação da relação das margens cirúrgicas de ressecções hepáticas de metástases de câncer colorretal com a sobrevida e recidiva da doença. OBJETIVOS: Avaliar as margens cirúrgicas e o tipo de borda tumoral nas ressecções de metástases hepáticas de câncer colorretal e sua correlação com recidiva local e sobrevida. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, baseado na revisão dos prontuários de 91 pacientes submetidos à ressecção de metástases hepáticas de neoplasia colorretal, durante o período compreendido entre janeiro de 2000 e dezembro de 2009. Revisão histopatológica prospectiva de todos os casos com aferição da menor margem cirúrgica e classificação das bordas tumorais como expansiva ou infiltrativa. RESULTADOS: Não houve diferença estatística nas taxas de recidiva e no tempo de sobrevivência global entre as margens livres e acometidas, assim como não houve diferença entre as margens subcentimétricas e maiores de 1cm. A sobrevida livre de doença dos pacientes com margens microscopicamente acometidas foi significativamente menor do que os pacientes com margens livres (p=0,002). A análise multivariada identificou o tipo de borda infiltrativa como fator de risco para recidiva (0,05). A sobrevida livre de doença foi significativamente menor nos pacientes com borda infiltrativa em comparação com os tumores com bordas expansivas (p=0,05). CONCLUSÕES: As ressecções de metástase hepática com margens livres de doença, independentemente da distância da margem, não influencia na recidiva tumoral (hepática ou extra-hepática) ou sobrevida do paciente. A borda tumoral do tipo infiltrativa foi fator de risco para recidiva / INTRODUCTION: Approximately 50% of patients with colorectal cancer have liver metastases and hepatectomy is the therapeutic procedure of choice. Surgical margin is an ever-recurring discussed prognostic factor, because there is no consensus of the minimum required distance between the metastatic nodule and the liver section line. Some authors reported surgical margin larger than 1 cm as a better prognosis factor ensuring longer survival rates and lower recurrence. However, other studies showed similar outcomes among patients with surgical margins larger than 1 cm, narrow margins and even microscopically affected ones. These controversies led the idea that other biological factors may be involved in the pathophysiology of recurrence. Therefore, it is valuable to assess the relationship between surgical margins of liver resection for colorectal cancer metastases with survival and recurrence. OBJECTIVES: To evaluate the surgical margins size and tumors growth pattern of colorectal liver metastases and its correlation with local recurrence and survival. METHODS: A retrospective study based on review of medical records of 91 patients undergoing resection of colorectal liver metastases during the period between January 2000 and December 2009. In addition, we undertook a detailed pathologic analysis of each pathological specimen with record of the closest surgical margins and tumors growth pattern classification as pushing or infiltrative. RESULTS: There was no statistical difference in recurrence rates and overall survival time between positive or negative margins, as well as no difference between the margins of 1cm width or more with subcentimeter margins. The disease-free survival of patients with microscopically positive margins was significantly lower than patients with negative margins (p = 0.002). Multivariate analysis identified infiltrative tumor growth pattern as a risk factor for recurrence (p=0.05). Disease-free survival was significantly lower in patients with infiltrative growth pattern compared to tumors with expansive margins (p = 0.05). CONCLUSIONS: Colorectal liver metastases resection with negative margins, regardless of width, has no influence on recurrence (hepatic or extrahepatic), neither on patient survival. The infiltrative tumor growth pattern type was a risk factor for recurrence

Introdução: O carcinoma basocelular (CBC) é o tipo mais comum de câncer da pele não-melanoma na população mundial. A elevada prevalência do acometimento da face determina elevada morbidade, a despeito da baixa taxa de mortalidade. Localização, dimensão, subtipo histológico, recidiva e delimitação imprecisa relacionam-se ao risco de invasão e destruição local, sendo critérios de indicação da cirurgia micrográfica de Mohs (CMM), padrão ouro para tratamento do CBC, por elevadas taxas de cura e preservação de tecido sadio. Objetivo: Analisar possíveis preditores da extensão subclínica e do número de fases da CMM para o CBC, em conjunto com o emprego de imuno-histoquímica (IHQ). Métodos: Amostra de 101 casos de CBC excisados por CMM, delimitados previamente por dermatoscopia, foi analisada quanto ao perfil demográfico, características e possíveis relações entre as variáveis determinantes do risco para realização de duas ou mais e três ou mais fases na CMM. Marcação por IHQ dos anticorpos Ber-EP4, MNF-116, E-Caderina e VGEF foi realizada em onze casos de diferentes subtipos do CBC. Resultados: Na amostra, com 49,5% de tumores recidivados, predominou o sexo feminino (58,4%), com idade média de 60,2 anos e localização no segmento cefálico, sendo 52,5% dos tumores na região nasal. Subtipo histológico de alto risco em 69,3%, sendo 64,7% entre os primários e 74% entre os recidivados. Em 46,5% evidenciou-se mais de um tipo histológico, coexistindo baixo e alto risco em 33,7%; 97% apresentou mais de um critério de risco para indicação de CMM, predominando a localização em 91,1%, sendo baixas aquelas por delimitação imprecisa (12,9%) e margens comprometidas (6,9%); 60,4% dos tumores foram removidos por uma fase cirúrgica, 39,6% por duas ou mais e 10,9% por três ou mais. Recidiva elevou as chances de 2 fases para remoção completa (OR=2,40 I.C.95% 1,06 5,44; teste do X2 = 4,47, p= 0,03), assim como localização na região nasal e zona H (p = 0,04 e p = 0,056, respectivamente). O maior número de critérios elevou as chances de 2 fases e 3 fases (p = 0,02 e p = 0,03, respectivamente). As intensidades de marcação com Ber-EP4 e E-Caderina foram mais acentuadas no subtipo micronodular comparadas ao esclerodermiforme. Todos os marcadores evidenciaram os ninhos neoplásicos multifocais dispersos e em meio ao intenso processo infamatório. O VEGF, mostrou marcação mais intensa e evidente no infiltrado inflamatório perineoplásico. Conclusões: A coexistência de padrões e predomínio do alto risco nos CBC primários e recorrentes evidenciam potenciais causas de recidiva, invasão e destruição, e da indicação da CMM. Localização cefálica e recorrência são critérios que corroboraram tal indicação e, o maior número de critérios presentes, a predição da extensão subclínica. A dermatoscopia auxiliou na delimitação pré-cirurgica do CBC. Idade avançada pode exigir mais fases para remoção do CBC. Marcadores imunohistoquímicos podem ser úteis para evidenciar a neoplasia nos tecidos ou em meio a processo infamatório. O reconhecimento de fatores preditivos é auxiliar na decisão terapêutica, no planejamento cirúrgico e na obtenção das altas taxas de cura por meio da CMM. / Introduction: Basal cell carcinoma (BCC) is the most common type of non-melanoma skin cancer and the most frequently occurring form of cancer worldwide. BCC occurs mostly on the face, and despite low mortality rate, it generates high morbidity. Some features such as size, histological subtype, location, recurrence, poor delimitation and others are predictors of recurrence. Mohs micrographic surgery (MMS) is the gold-standard treatment for BCC. It has the highest cure rates and causes less damage to healthy tissue than other options. Objective: This study aims to analyze predictors of subclinical spread and number of stages in MMS for removing BCC and the use of immunohistochemistry (IHC). Methods: We selected 101 patients with BCC and indication for MMS. Analyzed the demographic profile of the patients and relations between the characteristics of tumor risk and number of surgical stages (one, two or more and three or more stages). Immunostaining (Ber-EP4 antibodies, MNF-116, E-Cadherin and VGEF) was performed in 11 BCC with different histological subtypes. Results: Among 101 BCC, 49,5% was recurrent. There was a female predominance (58.4%) with mean age of 60.2. There was also a predominance on the face, most of them located on the nose (52,5%). Histological types with high risk of recurrence predominated (69.3%), 64,7% among primary and 74% among recurrent ones. 46.5% tumors had more than one histological type, with low and high risk in the same lesion in 33.7%. Most BCC (97%) had more than one criteria to be treated by MMS and location was the most frequent (91,1%). Poorly defined (12.9%) and positive margins (6.9%) occurred only in a few cases. 60,4% were removed by one surgical stage; 39,6% by 2 and 10,9% needed 3 stages. Among recurrent BCC, the chance of 2 surgical stages was 2,4 times compared to primary tumors (p= 0,03). BCC located on nasal region and mask areas of the face were also associated with 2 stages (p = 0.04 and p = 0.056, respectively). The number of criteria was also associated with 2 and 3 stages (p = 0.02 and p = 0.03, respectively). Intensity of Ber-EP4 and E-Cadherin were more pronounced in micronodular subtype compared to morpheaform. In areas with intense inflammatory cell infiltrate, anti-Ber-EP4, anti-MNF116 and anti-E-Cadherin were useful to highlight the neoplastic cells. Anti-VEGF showed up clearly in the inflammatory infiltrate around tumor. Conclusion: Mixed histopathological pattern observed in many tumors and predominance of high-risk histology in primary and recurrent BCC highlight potential causes of recurrence, invasion, destruction, and indication for MMS. Location and recurrence stood out as a criterion for MMS and a greater number of criteria was associated with subclinical extension of the BCC. Age was also associated with an increased number of stages. Dermoscopy helped in the demarcation of surgical margins. As for the IHC, it would be useful to highlight BCC in areas with intense inflammation. Recognition of predictive factors is important in therapeutic decision, surgical planning and to obtain the highest cure rates by MMS.

Submitted by Carvalho Dias João Paulo (joao.dias@famerp.br) on 2018-04-04T14:21:17Z No. of bitstreams: 1 leandrofreitascolturato_dissert.pdf: 2059005 bytes, checksum: 00cf44fb001e34750da28245f55440a6 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-04T14:21:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 leandrofreitascolturato_dissert.pdf: 2059005 bytes, checksum: 00cf44fb001e34750da28245f55440a6 (MD5) Previous issue date: 2016-06-20 / Introduction: Ten to 15% of cervical cancer patients have had tumor recurrence in early stage (FIGO IB1 - IIA). They have presented negative lymph nodes to hematoxylin-eosin (HE) staining technique. Objectives: In patients with cervical cancer in stage IB1 - IIA (FIGO): 1) to assess the prevalence of pelvic lymph node micrometastasis (MI) through the immunoreactivity of antibody anti pan - cytokeratin AE1/AE3 in lymph node tissue and its correlation with tumor recurrence and overall survival; 2) to describe, in the primary tumor of patients with recurrence tumor and/or lymph node micrometastasis, the immunohistochemical expression (IHC) of the lymphatic endothelial marker D2-40 and their correlation with histopathologic findings by conventional hematoxylin-eosin staining. Material and Method: We studied 83 medical records of patients admitted at Centro de Referência da Saúde da Mulher do Estado de São Paulo (Hospital Pérola Byington) in clinical stages IB1, IB2, and IIA. They were submitted exclusively to primary surgical treatment with hysterectomy Querleu C1 and had no lymph node metastases in the presence of Hematoxylin-Eosin. We collected data from the patients’ medical records. We studied variables, such as sociodemographic, reproductive, and histopathological characteristics, as well as the therapeutic follow-up of these patients. The histological sections of the tumors were reviewed systematically. Each lymph node was analyzed by IHC with AE1/AE3 antibody with six histological sections of three micrometers thick. The patients were divided into groups with recurrence (GCR) and without recurrence (GSR). The patients were also separated according to the presence or absence of lymph node micrometastasis or isolated tumor cells. Qualitative and quantitative variables between groups were compared using chi-square test and parametric Student's t-test. Results: Fifteen patients (18.07%) have had recurrence. At a significance level of 5%, there was significant difference between the GCR and GSR and the variables: pregnancies, size of the major axis of the tumor (cm), lymph node micrometastasis, clinical stage IB2 or IIA, and the mean number of negative lymph nodes. The direct analysis with lymph node micrometastasis or isolated tumor cells showed a significant difference among the variables clinical stage IB2 or IIA, and a stromal invasion depth greater than 2/3. Conclusions: The presence of lymph node micrometastasis is an important risk factor to tumor recurrence. These patients should be considered eligible for radiochemotherapy adjuvant treatment. / Introdução: Dez a 15% das pacientes com câncer do colo do útero em estádio clínico inicial (FIGO IB1 – IIA), com linfonodos negativos à técnica de Hematoxilina-eosina (HE), apresentam recidiva tumoral. Objetivos: Em pacientes com câncer de colo do útero nos estádios IB1 – IIA (FIGO): 1) Avaliar a prevalência de micrometástase (MI) linfonodal pélvica por meio da imunoexpressão do anticorpo anti-pan – citoqueratina AE1/AE3 no tecido linfonodal e sua correlação com recidiva tumoral e sobrevida global; 2) Descrever, no tumor primário de pacientes com recidiva tumoral e/ou MI linfonodal, a expressão imuno-histoquímica (IHQ) do marcador endotelial linfático D2-40 e sua concordância com achados histopatológicos convencionais, por meio da coloração HE. Material e Método: Estudaram-se 83 prontuários de pacientes admitidas no Centro de Referência da Saúde da Mulher do Estado de São Paulo – Hospital Pérola Byington nos estádios clínicos IB1, IB2 e IIA, submetidas ao tratamento cirúrgico primário com histerectomia Querleu C1 exclusivamente e que apresentavam ausência de metástases linfonodais à HE. A coleta de dados foi realizada nos prontuários e realizou-se levantamento das características sociodemográficas, reprodutivas, histopatológicas, terapêuticas e de seguimento dessas pacientes. Os cortes histológicos dos tumores foram revisados de forma sistemática e cada linfonodo analisado por IHQ com anticorpo AE1/AE3, com seis cortes histológicos de três micrometros de espessura. As pacientes foram divididas em grupos com recidiva (GCR) e sem recidiva do tumor (GSR). Foram também divididas de acordo com a variável presença ou ausência de MI linfonodal ou células tumorais isoladas. Para comparar os grupos em relação às variáveis qualitativas e quantitativas foi utilizado o teste Qui-quadrado e o teste paramétrico t de Student, respectivamente. Resultados: Quinze pacientes (18,07%) apresentaram recidiva tumoral. Com significância de 5%, houve diferença significante entre os GCR e GSR e as variáveis: gestações, tamanho do maior eixo do tumor (cm), MI linfonodal, estadiamento clínico IB2 ou IIA e número médio de linfonodos negativos. Na análise direta, com MI linfonodal ou CTI, houve diferença significante com as variáveis estadiamento clínico IB2 ou IIA e profundidade de invasão estromal maior do que 2/3. Conclusões: A presença de MI linfonodal é fator de risco importante para recidiva tumoral. Essas pacientes devem ser consideradas elegíveis para tratamento radioquimioterápico adjuvante.

Objetivo: Estimar a utilização de recursos e custos diretos relacionados à terapia endócrina (TE) versus quimioterapia (QT) no tratamento de câncer de mama avançado (CMA) receptores hormonais positivos (RH+) em pacientes pós menopáusicas,depois de pelo menos uma TE anterior. Métodos: Estudo longitudinal retrospectivo analisou pacientes pós menopáusicas com CMA em tratamento com fulvestranto ou QT entre 2006 e 2008, em um serviço público de oncologia ambulatorial. Apenas pacientes sem crise visceral e com pelo menos uma terapia anterior hormonal foram considerados elegíveis. Os prontuários foram revisados e as informações sobre diagnóstico, tratamento, e utilização de recursos foram obtidas. Resultados: As pacientes eram do sexo feminino e a idade média foi de 64,6 ± 12,6 anos. As pacientes estavam bem balanceados entre os grupos, considerando as características basais. Vinte e cinco pacientes foram incluídas no estudo, 13 pacientes receberam QT e 12 pacientes receberam fulvestranto. O esquema de QT mais usado foi o regime com paclitaxel (n = 5, 38%). O número médio de ciclos foi de 7,6 e 5,8 para fulvestranto e QT, respectivamente. O custo médio de tratamento por paciente foi de R$ 16.679 (USD11,914, 2005 índice de paridade de poder de compra 1USD = 1,4BRL) para fulvestranto e BRL 32946 (USD 23, 533) para QT. O custo médio por ciclo foi de R$ 2,199 (US$ 1,571) e BRL 5,710 (USD 4,079) para fulvestranto e QT, respectivamente, resultando em BRL 3,511(USD 2,508) de custo incremental por ciclo. Conclusões: Nossos resultados indicam que TE com fulvestranto pode ser economicamente adequada em pacientes com CMA RH + que falharam a pelo menos uma linha anterior de TE. Futuras pesquisas são necessárias para validar estes resultados em outros contextos, mas consideramos que as nossas estimativas refletem o mundo real da prática clínica no Brasil / OBJECTIVES: To estimate the resource utilization and costs related to endocrine therapy (ET) versus chemotherapy (CT) in the treatment of hormonal receptor positive (HR+), advanced breast cancer (ABC) patients, after at least one previous ET. METHODS: This retrospective longitudinal study analyzed ABC patients treatment with fulvestrant or CT between 2006 and 2008 in a public oncology outpatient service. Only patients without visceral crisis and with at least one previous hormonal therapy were considered eligible. Medical charts were reviewed by two investigators and information about diagnosis, course of treatment, and resource utilization was obtained. RESULTS: Patients were all female and the mean age was 64,6 ± 12,6 years. Patients were well matched between groups considering baseline characteristics. Twenty-five patients were enrolled in the study, 13 patients received CT and 12 patients received fulvestrant. The most common CT regimen was paclitaxel (n = 5, 38%). The mean number of cycles was 7,6 and 5,8 for fulvestrant and CT, respectively. The mean treatment cost per patient was BRL 16,679 (USD 11,914; 2005 purchasing power parity index 1USD = 1.4BRL) for fulvestrant and BRL 32,946 (USD 23,533) for CT. The mean cost per cycle was BRL 2,199 (USD 1,571) and BRL 5,710 (USD 4,079) for fulvestrant and CT, respectively, resulting in BRL 3,511 (USD 2,508) incremental cost per cycle. CONCLUSIONS: Our study results indicate that subsequent ET with fulvestrant can be economically appropriate among HR+ ABC patients. Further researches could validate these findings in other contexts, but we consider that our estimations reflect the real world clinical practice in Brazil

A adequação das opções terapêuticas para o adenocarcinoma de reto é dependente do estadiamento da lesão primária, feito por ressonância magnética (RM) dirigida. A RM é capaz de detectar fatores de mau prognóstico associados a alto risco de recidiva pélvica, selecionando pacientes que se beneficiam de tratamento neoadjuvante pré-operatório e diferenciando-os daqueles que podem ser operados após o diagnóstico, sem risco aumentado de recidiva local. No contexto de escassez de recursos e baixa disponibilidade da RM, a tomografia computadorizada (TC) poderia auxiliar nesta seleção de pacientes com fatores de mau prognóstico, agindo como um método de triagem para detecção de lesões avançadas que teriam indicação de tratamento neoadjuvante. O objetivo do presente estudo é avaliar o desempenho da TC no estadiamento local da neoplasia de reto para seleção de pacientes com fatores de mau prognóstico associados a alto risco para recidiva local. Cento e oitenta pacientes com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma de reto e sem tratamento prévio foram retrospectivamente analisados por dois radiologistas cegos a outros dados clínicos. As imagens de tomografia foram submetidas a reconstrução multiplanar, e a lesão primária foi analisada no eixo axial do reto, semelhante ao que é utilizado para análise por RM. Os critérios avaliados por TC foram: estadiamento T3c-d ou T4, estadiamento N2, acometimento da fáscia mesorretal, presença de invasão vascular extramural ou linfonodos pélvicos laterais acometidos. Os achados da TC foram comparados aos obtidos por RM. Os resultados mostraram que a TC foi capaz de detectar 108 de 128 pacientes com critérios de mau prognóstico, com sensibilidade de 84%, especificidade de 79%, valor preditivo positivo de 91% e valor preditivo negativo de 67%. O desempenho da TC foi superior quando avaliou tumores a mais de 5 cm da borda anal, mostrando sensibilidade de 89%, especificidade de 86%, valor preditivo positivo de 93% e valor preditivo negativo de 80%. Caso fosse utilizada para seleção dos critérios de mau prognóstico nesta população, a TC teria reduzido o número necessário de exames de RM em 52% / In order to tailor the most appropriate treatment option for rectal cancer, accurate staging is necessary. Patients with high risk of local recurrence may benefit from preoperative neoadjuvant treatment. In contrast, in patients with no risk of local recurrence, upfront surgery avoids radiation-related toxicity with good oncologic prognosis. The optimal staging strategy includes magnetic resonance imaging (MRI), which is the most accurate method of detecting lesions with high risk of local recurrence. When MRI is not available to all patients, computed tomography (CT) could possibly detect high risk features, avoiding delays without an adverse effect on primary treatment decisions. The purpose of this study is to evaluate CT staging accuracy to detect high risk of local recurrence in patients with rectal cancer. One hundred and eighty patients with biopsy-proven adenocarcinoma and no previous treatment were retrospectively studied. CT and MR images were reviewed by two blinded and independent radiologists. CT multiplanar reformatting allowed true axial images as seen by MRI. High-risk for local recurrence features were as follows: T3c-d or T4 status; N2 status; extramural venous invasion, mesorectal fascia involvement, and lateral pelvic lymph nodes. MRI was considered the reference standard. The results showed CT sensitivity of 84%, specificity of 79%, positive predictive value of 91% and negative predictive value of 67% for detection of any high risk of local recurrence feature. When tumors lying 5 cm above the anal verge were considered, CT sensitivity was 89%, specificity was 86%, positive predictive value was 93% and negative predictive value was 80%. CT staging would have reduced the need for 52% of MRI scans

Diss. (sammanfattning) Linköping : Linköpings universitet, 2010. / Härtill 4 uppsatser.

Interactions between the retinoic acid receptor alpha (RARalpha) and coregulators play a key role in coordinating gene transcription and myeloid differentiation. In acute promyelocytic leukemia (APL), RARalpha is fused with the promyelocytic leukemia (PML) gene, resulting in the expression of the fusion protein PML/RARalpha. Here, I report that topoisomerase II beta (topoIIbeta) associates with and negatively modulates PML/RARalpha and RARalpha transcriptional activity, and increased levels and association of topoIIbeta cause resistance to retinoic acid (RA) in APL cell lines. Knock down of topoIIbeta was able to overcome resistance by permitting RA-induced differentiation and increased RA-gene expression. Overexpression of topoIIbeta, in clones from an RA-sensitive cell line, conferred resistance by a reduction in RA-induced expression of target genes and differentiation. Chromatin immunoprecipitation assays indicate that topoIIbeta is bound to an RA-response element, and inhibition of topoIIbeta causes hyper-acetylation of histone 3 at lysine 9 and activation of transcription. These results identify a novel mechanism of resistance in APL and provide further insights to the role of topoIIbeta in gene regulation and differentiation. / Studies to determine the mechanism by which topoIIbeta protein is regulated found that levels of protein kinase C delta (PKCdelta) correlated with topoIIbeta protein expression. Moreover, activation of PKCdelta, by RA or PMA, led to an increase of topoIIbeta protein levels. Most notably, in NB4-MR2 cells, we observed increased phosphorylation levels of threonine 505 on PKCdelta, a marker of activation. Inhibition of PKCdelta was able to overcome the topoIIbeta repressive effects on RA-target genes. In addition, the combination of RA and PKCdelta inhibition led to increased expression of the granulocytic marker, CD11c, in NB4 and NB4-MR2 cells. These results suggest that PKCdelta regulates topoIIbeta expression, and a constitutively active PKCdelta in the NB4-MR2 cell line leads to overexpression of topoIIbeta. / In conclusion, these studies demonstrate that topoIIbeta associates with RARalpha, binds to RAREs and plays a critical role in RA dependent transcriptional regulation and granulocytic differentiation. In addition, I show that topoIIbeta overexpression leads to RA resistance and provide evidence that topoIIbeta protein levels are regulated via a mechanism involving the PKCdelta pathway. This work has contributed to an enhanced understanding of the role of topoIIbeta in gene regulation and brings novel perspectives in the treatment of RA-resistance in APL.