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KRAS is a gene that plays a very important role in the initiation and development of several types of cancer. In particular, 90% of human pancreatic cancers are due to KRAS mutations. KRAS is difficult to target directly and a promising therapeutic path is its indirect inactivation by targeting one of its Synthetic Lethal Partners (SLPs). A gene G is a Synthetic Lethal Partner of KRAS if the simultaneous perturbation of KRAS and G leads to cell death. In the past, efforts to identify KRAS SLPs with high-throughput RNAi screens have been performed. These studies have reported only few top-ranked SLPs. To our knowledge, these screens have never been considered in combination for further examination. This thesis employs integrative analysis of the published screens, utilizing additional, independent data aiming at the detection of more robust therapeutic targets. To this aim, RankSLP, a novel statistical analysis approach was implemented, which for the first time i) consistently integrates existing KRAS-specific RNAi screens, ii) consistently integrates and normalizes the results of various ranking methods, iii) evaluates its findings with the use of external data and iv) explores the effects of random data inclusion. This analysis was able to predict novel SLPs of KRAS and confirm some of the existing ones.

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Die Analyse von NGS Daten ist ein zentraler Aspekt der modernen genomischen Forschung. Bei der Extraktion von Daten aus den beiden am häufigsten verwendeten Quellorganismen bestehen jedoch vielfältige Problemstellungen. Im ersten Kapitel wird ein neuartiger Ansatz vorgestellt welcher einen Abstand zwischen Krebszellinienkulturen auf Grundlage ihrer kleinen genomischen Varianten bestimmt um die Kulturen zu identifizieren. Eine Voll-Exom sequenzierte Kultur wird durch paarweise Vergleiche zu Referenzdatensätzen identifiziert so ein gemessener Abstand geringer ist als dies bei nicht verwandten Kulturen zu erwarten wäre. Die Wirksamkeit der Methode wurde verifiziert, jedoch verbleiben Einschränkung da nur das Sequenzierformat des Voll-Exoms unterstützt wird. Daher wird im zweiten Kapitel eine publizierte Modifikation des Ansatzes vorgestellt welcher die Unterstützung der weitläufig genutzten Bulk RNA sowie der Panel-Sequenzierung ermöglicht. Die Ausweitung der Technologiebasis führt jedoch zu einer Verstärkung von Störeffekten welche zu Verletzungen der mathematischen Konditionen einer Abstandsmetrik führen. Daher werden die entstandenen Verletzungen durch statistische Verfahren zuerst quantifiziert und danach durch dynamische Schwellwertanpassungen erfolgreich kompensiert. Das dritte Kapitel stellt eine neuartige Daten-Aufwertungsmethode (Data-Augmentation) vor welche das Trainieren von maschinellen Lernmodellen in Abwesenheit von neoplastischen Trainingsdaten ermöglicht. Ein abstraktes Abstandsmaß wird zwischen neoplastischen Entitäten sowie Entitäten gesundem Ursprungs mittels einer transkriptomischen Dekonvolution hergestellt. Die Ausgabe der Dekonvolution erlaubt dann das effektive Vorhersagen von klinischen Eigenschaften von seltenen jedoch biologisch vielfältigen Krebsarten wobei die prädiktive Kraft des Verfahrens der des etablierten Goldstandard ebenbürtig ist. / The analysis of NGS data is a central aspect of modern Molecular Genetics and Oncology. The first scientific contribution is the development of a method which identifies Whole-exome-sequenced CCL via the quantification of a distance between their sets of small genomic variants. A distinguishing aspect of the method is that it was designed for the computer-based identification of NGS-sequenced CCL. An identification of an unknown CCL occurs when its abstract distance to a known CCL is smaller than is expected due to chance. The method performed favorably during benchmarks but only supported the Whole-exome-sequencing technology. The second contribution therefore extended the identification method by additionally supporting the Bulk mRNA-sequencing technology and Panel-sequencing format. However, the technological extension incurred predictive biases which detrimentally affected the quantification of abstract distances. Hence, statistical methods were introduced to quantify and compensate for confounding factors. The method revealed a heterogeneity-robust benchmark performance at the trade-off of a slightly reduced sensitivity compared to the Whole-exome-sequencing method. The third contribution is a method which trains Machine-Learning models for rare and diverse cancer types. Machine-Learning models are subsequently trained on these distances to predict clinically relevant characteristics. The performance of such-trained models was comparable to that of models trained on both the substituted neoplastic data and the gold-standard biomarker Ki-67. No proliferation rate-indicative features were utilized to predict clinical characteristics which is why the method can complement the proliferation rate-oriented pathological assessment of biopsies. The thesis revealed that the quantification of an abstract distance can address sources of erroneous NGS data analysis.

Die thermische Magnetresonanz (ThermalMR) integriert Radiofrequenz (RF)-induzierte Erwärmung, in vivo Temperaturkartierung mittels MR-Thermometrie, anatomische und funktionelle MR-Bildgebung (MRT) und die Option für die x-Kern-MRT in einem einzigen, vielseitig einsetzbaren RF-Applikator. Der Aufbau erlaubt eine gezielte und überwachte Temperaturmodulation und kann somit als Basis für Studien dienen, welche die Klärung grundlegender Fragen bezüglich der molekularen, biochemischen, sowie physiologischen und therapeutischen Auswirkungen der Temperatur in Organismen ermöglichen. In dieser Arbeit wurde ein kostengünstiges, automatisiertes Open-Source-3D-Mehrzweck-Messsystem mit Submillimeter-Genauigkeit implementiert und validiert, um technische Entwicklungen in der thermischen MR wie Antennendesign, Signalgeneratoren, und simulationsbasierte Methoden zu prüfen. Um den Anforderungen eines modernen ThermalMR-Systems gerecht zu werden, wird ein neuer auf einem Phasenregelkreis basierender RF-Signalgenerator für Hyperthermie entwickelt und über dessen Entwurf, Implementierung, Validierung und Anwendung berichtet. Der Signalgenerator ist in der Lage, 32 unabhängige RF-Signale mit präziser Einstellung der Parameter dieser Signale zu erzeugen. Das in dieser Arbeit entwickelte Mehrkanal-RF-Überwachungsmodul ermöglicht das Detektieren von Abweichungen bezogen auf die gewählten Einstellungen und ermöglicht eine Korrektur der RF-Signale in einem Regelkreis. Darüber hinaus ermöglicht das Überwachungsmodul das Erkennen von Bewegungen und ermöglicht zusätzliche Sicherheit in einem realen Behandlungssetup. In dieser Arbeit wurden Forschung und Entwicklung in Informatik, Physik und Biowissenschaften synergetisch miteinander verbunden. Die in dieser Arbeit entwickelte Infrastruktur bildet eine technologische Basis für zukünftige ThermalMR-Anwendungen. / Thermal magnetic resonance (ThermalMR) integrates radio frequency (RF)-induced heating, in vivo temperature mapping using MR thermometry, anatomic and functional MR imaging (MRI), and the option for x-nuclei MRI in a single, multi-purpose RF applicator. This permits supervised targeted temperature modulation, thus enables pioneering studies to clarify fundamental questions pertaining to the molecular, biochemical, broader physiological and therapeutic effects of temperature in organisms. In this work, a cost-effective, automated open source 3D multipurpose measurement system with submillimeter fidelity was implemented and validated to facilitate technical developments in ThermalMR such as RF antenna design and algorithm verification. The design, implementation, validation, and application of the first phase-locked loop based RF signal generator in hyperthermia that is capable of generating 32 channels of independent RF signals with fine-tuning resolutions of the signals’ parameters meet the demanding requirements of a state-of-the-art RF heating system. The multi-channel RF supervision module developed in this work outperforms state-of-the-art counterparts. The detection of head motion in a hyperthermia setting was demonstrated for the first time with the RF supervision module. This work synergistically connects research and development in computer science, physics, and life science. The infrastructure developed in this work forms a technological basis for future ThermalMR applications.

Gegenstand dieser Studie ist eine Gruppe von acht Felsgräbern und zwei Schaftgräbern im Zentralbereich von Dra’ Abu el-Naga (Central Dra’ Abu el-Naga, CDAN) auf der thebaischen Westseite. Die Errichtung dieser Anlagen geht auf die Zeit des ägyptischen Neuen Reichs zurück, doch wurden sie über viele Generationen nach der Bestattung der ursprünglichen Grabinhaber weiter benutzt. Die Einleitung (Chapter 1) skizziert den Rahmen der Untersuchung und umfasst drei Teile: Zunächst werden Hintergrundinformationen zur geographischen Lage und physischen Gestalt des Fundareals geliefert. Schließlich werden Verlauf und aktueller Stand der Forschungen in CDAN skizziert. In folgenden Hauptkapitel (Chapter 2) werden die vom ägyptische Ministry of State of Antiquities (MSA) in dem Areal durchgeführten Ausgrabungen behandelt. Durch die Konzentration auf die Analyse der vorkommenden Architekturelemente und deren Einordnung in die in CDAN vorkommenden Stiltypen konnten unserem Wissen. Im dritten Hauptteil (Chapter 3) setze ich mich mit den Überbleibseln und Spuren der antiken Bestattungsgebräuche auseinander, also in erster Linie mit Objektgruppen auseinander. Im Letztem Hauptteil (Chapter 4) Wiederbenutzung der Grabanlagen in späteren Perioden. Abschließen wird die Bedeutung der neu entdeckten Grabanlagen für den Gesamtkontext der Archäologie von CDAN beleuchtet. Dabei haben sich neue Erkenntnisse zu den spezifischen Verwendungen und Funktionen sowie Nachverwendungen monumentaler Bestattungen in CDAN ergeben – gerade auch dadurch, dass sich der Betrachtungszeitraum vom Neuen Reich bis zur Moderne erstreckte und so unser Blick für die vielfältigen Bezugnahmen und Entwicklungen geschärft wurde. Die vier Hauptkapitel werden durch einen Katalog der behandelten Objekte ergänzt. / In this thesis, a group of eight rock cut tombs and two shaft-tombs located in Central Dra’ Abu el-Naga (CDAN) at the West Bank of Luxor were studied. The construction of these tombs dates mainly to the period of the New Kingdom (NK, c. 1550-1070 BCE), but they continued to be in use for many generations after the death of the original tomb owners. The framework of this study, as sketched in Chapter 1, is characterized by three approaches: the first section is titled The geographical and geological nature of DAN. The overview of The history of excavation at CDAN Finally, the focus is on the history of research on the necropolis of CDAN. In Chapter 2, the excavations conducted in the area by the Egyptian Ministry of State of Antiquities (MSA) are described. I described and discussed the architectural elements of the newly excavated tombs. At the end, the architectural styles that prevailed in the CDAN were described, as a step in clarifying the development of the history of the area. In Chapter 3, deals with the relics and traces of ancient burial customs, especially with the objects like statues, pottery, coffins, shanties, funerary cones, and other funerary equipment, which came to light during the excavations in the area. Particular attention was given to their dating. The last section, Chapter 4, the frequent re-use of the tombs in later periods, as illustrated, e.g., by ceramics and other small finds. At the end, the significance of the newly discovered tombs is highlighted. Further insights into the specific usages and functions of monumental tombs in CDAN in general were gained, and to increase the understanding of the connections, interrelationships and developments, this started from NK and ended to very modern time. The four main chapters are followed by a catalogue of objects.

Geschätzt mehr als 6.000 Erkrankungen werden durch Veränderungen im Genom verursacht. Ursachen gibt es viele: Eine genomische Variante kann die Translation eines Proteins stoppen, die Genregulation stören oder das Spleißen der mRNA in eine andere Isoform begünstigen. All diese Prozesse müssen überprüft werden, um die zum beschriebenen Phänotyp passende Variante zu ermitteln. Eine Automatisierung dieses Prozesses sind Varianteneffektmodelle. Mittels maschinellem Lernen und Annotationen aus verschiedenen Quellen bewerten diese Modelle genomische Varianten hinsichtlich ihrer Pathogenität. Die Entwicklung eines Varianteneffektmodells erfordert eine Reihe von Schritten: Annotation der Trainingsdaten, Auswahl von Features, Training verschiedener Modelle und Selektion eines Modells. Hier präsentiere ich ein allgemeines Workflow dieses Prozesses. Dieses ermöglicht es den Prozess zu konfigurieren, Modellmerkmale zu bearbeiten, und verschiedene Annotationen zu testen. Der Workflow umfasst außerdem die Optimierung von Hyperparametern, Validierung und letztlich die Anwendung des Modells durch genomweites Berechnen von Varianten-Scores. Der Workflow wird in der Entwicklung von Combined Annotation Dependent Depletion (CADD), einem Varianteneffektmodell zur genomweiten Bewertung von SNVs und InDels, verwendet. Durch Etablierung des ersten Varianteneffektmodells für das humane Referenzgenome GRCh38 demonstriere ich die gewonnenen Möglichkeiten Annotationen aufzugreifen und neue Modelle zu trainieren. Außerdem zeige ich, wie Deep-Learning-Scores als Feature in einem CADD-Modell die Vorhersage von RNA-Spleißing verbessern. Außerdem werden Varianteneffektmodelle aufgrund eines neuen, auf Allelhäufigkeit basierten, Trainingsdatensatz entwickelt. Diese Ergebnisse zeigen, dass der entwickelte Workflow eine skalierbare und flexible Möglichkeit ist, um Varianteneffektmodelle zu entwickeln. Alle entstandenen Scores sind unter cadd.gs.washington.edu und cadd.bihealth.org frei verfügbar. / More than 6,000 diseases are estimated to be caused by genomic variants. This can happen in many possible ways: a variant may stop the translation of a protein, interfere with gene regulation, or alter splicing of the transcribed mRNA into an unwanted isoform. It is necessary to investigate all of these processes in order to evaluate which variant may be causal for the deleterious phenotype. A great help in this regard are variant effect scores. Implemented as machine learning classifiers, they integrate annotations from different resources to rank genomic variants in terms of pathogenicity. Developing a variant effect score requires multiple steps: annotation of the training data, feature selection, model training, benchmarking, and finally deployment for the model's application. Here, I present a generalized workflow of this process. It makes it simple to configure how information is converted into model features, enabling the rapid exploration of different annotations. The workflow further implements hyperparameter optimization, model validation and ultimately deployment of a selected model via genome-wide scoring of genomic variants. The workflow is applied to train Combined Annotation Dependent Depletion (CADD), a variant effect model that is scoring SNVs and InDels genome-wide. I show that the workflow can be quickly adapted to novel annotations by porting CADD to the genome reference GRCh38. Further, I demonstrate the integration of deep-neural network scores as features into a new CADD model, improving the annotation of RNA splicing events. Finally, I apply the workflow to train multiple variant effect models from training data that is based on variants selected by allele frequency. In conclusion, the developed workflow presents a flexible and scalable method to train variant effect scores. All software and developed scores are freely available from cadd.gs.washington.edu and cadd.bihealth.org.

Seit Satoshi Nakamoto Bitcoin (BTC) erschaffen hat, ist der Kryptowährungsmarkt oft im Zentrum von Diskussionen über den Wert von Kryptos. Trotz dieser Debatten bleibt der Markt lebendig, mit aktiven Investoren, die im Handel, der Absicherung, Spekulation, Investition, Verleihen, Ausleihen und der Innovation neuer Mechanismen engagiert sind. Im ersten Kapitel untersuchen wir die Absicherungseffektivität von Bitcoin-Futures gegenüber BTC und anderen Krypto-Expositionen. Angesichts der Volatilität der Kryptopreise könnte die Zuverlässigkeit von Futures zur Absicherung fraglich sein. Wir demonstrieren, dass mit einem auf Kopulae basierenden Hedging-Verhältnis BTCF effektiv gegen BTC für verschiedene Risikopräferenzen, modelliert durch Risikomaße, absichern kann. Im zweiten Kapitel extrahieren wir die im BTC-Markt eingebetteten Jump-Prämien. Die Studie wird durch häufige Preissprünge motiviert. Unsere Analyse zeigt, dass die risikoprämienspezifischen Einblicke in positive und negative Jumps Aufschluss darüber geben, wie der BTC-Optionsmarkt auf größere Ereignisse reagiert; die Prämien besitzen prädiktive Kraft für Renditen von delta-gehedgten Optionen, was mögliche Gewinne aus dem Handel mit Krypto-Optionen erklärt. Die Sprungrisikoprämien sind gute Indikatoren, um die von BTCF implizierten volatilen Carry-Kosten zu erklären. Im dritten Kapitel erforschen wir den Krypto-Kreditmarkt. Dieser teilt Schlüsselmerkmale mit anderen Non-Recourse-Darlehen, z.B. Sicherheitsanforderungen und Verfahren für Margin Calls. Der Markt operiert ohne eine konventionelle Zinsstruktur. Um dies zu ergänzen, schlagen wir eine faire Zinsstruktur vor, indem wir die Krypto-Kreditausleihposition als amerikanische Barrier-Option modellieren. / Since Satoshi Nakamoto created Bitcoin (BTC), the cryptocurrency market has often been at the center of discussions about the value of cryptocurrencies. Despite these debates, the market remains vibrant, with active investors engaged in trading, hedging, speculation, investment, lending, borrowing, and the innovation of new mechanisms. In the first chapter, we examine the hedging effectiveness of Bitcoin futures against BTC and other crypto exposures. Given the volatility of crypto prices, the reliability of futures for hedging might be questionable. We demonstrate that a Copula-based hedging ratio can effectively hedge BTCF against BTC for various risk preferences modeled by risk measures. In the second chapter, we extract the jump premiums embedded in the BTC market. The study is motivated by frequent price jumps. Our analysis shows that risk premium-specific insights into positive and negative jumps provide understanding of how the BTC options market responds to major events; the premiums have predictive power for the returns of delta-hedged options, which explains potential gains from trading crypto options. Jump risk premiums are good indicators for explaining the volatile carry costs implied by BTCF. In the third chapter, we explore the crypto lending market. This market shares key characteristics with other non-recourse loans, such as security requirements and procedures for margin calls. However, the market operates without a conventional interest rate structure. To address this, we propose a fair interest rate structure by modeling the crypto lending position as an American barrier option.

Die hohe Müttersterblichkeit in Entwicklungsländern ist zum Teil auf indirekte Faktoren wie Analphabetismus und eingeschränkten Zugang zu Gesundheitsinformationen für Mütter zurückzuführen. Während gebildete Frauen auf Gesundheitsinformationen über Online-Plattformen und mHealth-Apps zugreifen können, müssen Analphabetinnen diese in Gesundheitseinrichtungen abrufen, was aufgrund der Transportkosten oft nicht möglich ist. Mobilfunktechnologie hat in der Gesundheitsversorgung Chancen für ressourcenarme Gemeinschaften eröffnet, die sonst nicht von den digitalen Technologien profitiert hätten. Obwohl Mobilfunktechnologie in der Müttergesundheit eingesetzt wird, können die meisten Maßnahmen nicht von Analphabeten genutzt werden, verwenden Sicherheitsmodelle die nicht auf den Kontext von Entwicklungsländern zugeschnitten sind, und wurden nicht auf ihre Auswirkungen auf die Müttergesundheit hin evaluiert. In dieser Arbeit wurden zwei (Web und Mobile) Apps entwickelt, die die Übermittlung von multimedialen Nachrichten zur Müttergesundheit, Terminerinnerungen und Anrufe/Chats erleichtern. Um die Anforderungen der Nutzer zu erfassen, wurde eine Feldstudie mit halbstrukturierten Interviews und Fokusgruppendiskussionen mit schwangeren Analphabetinnen, Gesundheitsexperten und Entwicklern durchgeführt. Es folgte die Entwicklung eines Sicherheitsmodells (T2RoL) zur Sicherung der Gesundheitsinformationen in den Apps, die dann nach einem nutzerzentrierten Designansatz entwickelt wurden. Eine zweite Feldstudie in Form von halbstrukturierten Interviews und Umfragen wurde durchgeführt, um die mobile App in einer randomisierten kontrollierten Studie mit 80 schwangeren Analphabetinnen über 9 Monate zu evaluieren. Die Auswertung zeigte, dass die App akzeptiert wurde sowie einfach zu erlernen und zu benutzen war. Das Wissen über Müttergesundheit in der Interventionsgruppe verbesserte sich, was sich positiv auf gesundheitsbezogene Entscheidungen und Gesundheitsmaßnahmen auswirkte. / Maternal mortality is high in developing countries partly due to indirect factors such as illiteracy and limited access to maternal health information. While literate women can access health information from online platforms, and mHealth apps, illiterate women must get it from health facilities which is often not possible due to lack of transport fees. Mobile technology has opened opportunities in maternal health care for low resource communities that would otherwise not have benefited from digital technologies. Although used in maternal health, most interventions are not usable by the illiterate, use security models that are not tailored to the developing countries’ context, and have not been evaluated to assess their impact on maternal health care. In this thesis, two (web and mobile) apps that facilitate delivery of multimedia-based maternal health messages, appointment reminders, and calls/ chats were developed. To gather user requirements, a field study in form of semi-structured interviews and focus group discussions was conducted with illiterate pregnant women, health practitioners and developers. Development of a security model (T2RoL) to secure the health information in the apps followed. The apps were then developed following a user-centered design approach. A second field study in form of semi-structured interviews and surveys was conducted to evaluate the mobile app through a randomized controlled trial with 80 illiterate pregnant women that were followed for 9 months. Overall, results show that the app was acceptable, easy to learn and use. There was improved maternal health knowledge among the intervention group which positively influenced health related decision making and health practices.

Die Arbeit befasst sich mit ökonomischen Effekten der rechtlichen Durchsetzung von Staatsschulden. Die Literatur nimmt weitgehend an, dass diese größtenteils irrelevant sind. Die Dissertation präsentiert neu erstellte Datensätze über Anlegerklagen in den USA und UK, und verbindet diese mit Finanzmarktdaten. Die zentralen Ergebnisse sind: (1) Staatsschuldenkrisen sind zunehmend begleitet von Anlegerklagen, wenn auch die Zahl gering ist. Klagen sind wahrscheinlicher wenn Regierungen hohe Verluste auf ihre Gläubiger abwälzen. Sie können zudem signifikante Kosten durch die Versperrung des Finanzmarktzugangs mit sich bringen. Insbesondere spezialisierte Investoren führen Klagen, und die vertragliche Gestaltung der Anleihen bedingt Teilnahme- und Klageraten. (2) Marktpreise spiegeln diese Entwicklungen wider. Die Marktliquidität nimmt während Schuldenkrisen signifikant ab und Staatsanleihen, die bessere rechtliche Durchsetzungsmöglichkeiten versprechen, werden zu höheren Preisen gehandelt. / This thesis studies the economic impact of legal enforcement of sovereign debt. The literature assumes that legal enforcement mechanisms are largely irrelevant. The thesis presents newly assembled datasets on lawsuits filed by private investors against governments in the US and the UK, and connects them with financial market data. The main findings are: (1) Sovereign defaults are increasingly subject to investor lawsuits, although the numbers are still small. Lawsuits are more likely if governments impose large losses on their creditors. Litigation can create significant costs by affecting governments'' financial market access. Distressed investors are especially likely to file suit, and contract design is a significant predictor of participation and litigation. (2) Sovereign bond pricing reflects these developments. Market liquidity decreases significantly during debt crises. Furthermore, sovereign bonds with stronger legal protection trade at higher prices during financial crises.