Face à l’instabilité des cours agricoles et à ses conséquences notamment pour les pays en développement, la première partie de cette thèse est consacrée à la présentation des déterminants des cours des matières premières alimentaires, incluant les évolutions récentes en matière d’offre, en tenant compte des conséquences du réchauffement climatique, et de demande, considérant notamment les biocarburants. Il est également question de présenter la financiarisation en cours des économies, et les doutes qui planent sur le rôle que peuvent avoir la spéculation sur les marchés à terme ou encore la mise en œuvre des politiques monétaires, sur les cours au comptant observés sur les marchés physiques des produits agricoles. Suite aux réflexions et éléments de littérature avancés, la seconde partie procède de deux études empiriques. La première est axée sur l’impact de la spéculation sur les marchés financiers à terme sur le cours des sous-jacents (agricoles), alors que la seconde questionne le rôle des marchés monétaires, abordé à travers la capacité du banquier central à stabiliser les taux d’intérêt à court terme. Sur cette base, des conclusions mais également des pistes de recherche sont établies, du fait du prolongement en cours du processus de financiarisation des économies. / Faced with instability of agricultural commodities’ prices and its consequences especially for developing countries, the first part of this thesis is devoted to the presentation of food commodities’ prices, including recent developments with respect to the offering, taking into account the consequences of global warming and demand, as well as the importance of biofuels. It is also question to present the financialization of economies, and the doubts that take over the role of speculation on the futures markets or the implementation of monetary policies, on the spot prices observed on physical agricultural commodities markets. Following the advanced literature reflections and elements, the second part proceeds of two empirical studies, the first one focused on the impact of speculation about the financial futures markets on the underlying asset’s price (agricultural), while the second one examines the role of money markets through the capacities of the central banker to stabilize short-term interest rates. On this basis, conclusions but also future research are established due to the continuation of the economies financialization process.

Cette thèse est consacrée au phénomène du renouveau de la marche en milieu urbain. Depuis une dizaine d’années, un grand nombre de villes en Europe et ailleurs ont entamé une réflexion en profondeur sur la promotion de la marche sur leur territoire. Cette démarche est accompagnée d’opérations de valorisation urbanistique, à différentes échelles, dans une optique de développement intégré de la ville dite multimodale. La marche est ici considérée non pas uniquement pour elle-même, mais en tant que pivot de la multimodalité. Ce thème porteur de nouvelles dynamiques d’aménagement qui transforment le fait urbain est analysé à partir d’un cadre théorique transversal à la croisée de l’urbanisme, la géographie, la sociologie et l’anthropologie urbaines. La méthode employée est fondée sur l’observation participante multi-terrains, prenant comme cas d’étude principaux Lausanne, Genève et Bilbao. A partir des expériences menées par ces villes pour promouvoir la marche à différentes échelles, la thèse construit son plaidoyer autour de l’échelle de l’agglomération, envisagée comme la seule à même de pouvoir véritablement assurer le renouveau de la marche dans le contexte de la ville du XXIe siècle. Ce plaidoyer récapitule les raisons qui font de cette nouvelle échelle de réflexion, a priori inattendue, une étape nécessaire pour garantir l’intégration de la marche au sein de stratégies multimodales complexes au sein de bassins de vie toujours plus étendus. La thèse passe ainsi en revue diverses actions pour redonner à la marche ses lettres de noblesse et lui assurer la place qui lui revient au sein du système de mobilité complexe qui fonde aujourd’hui le monde urbain. / This thesis deals with the renewal of walking in the urban realm since the last decade. A great number of cities in Europe and abroad have been promoting walking since the year 2000 with renewed energy. This trend accompanies operations of urban renewal through different scales within the integrated framework of new urbanism, transit-oriented development, to match the desire of these urban authorities to make their territory a more walkable place in order to become sustainable and liveable cities. These changes are analysed through the intricated prisma of several urban disciplines, namely geography, sociology and anthropology. A multi-site participant observation methodology has been applied to the case studies of Lausanne, Geneva and Bilbao to extract from their experiences the utmost in walking promotion tools and positive visions for a walkable future. The hypothesis of this work is based on the bold assumption that the scale of the agglomeration is the best scale today to think and plan for walking in our urban scattered environments. Walking is therefore to be considered beyond proximity alone. It is better taken when synergies may evolve from intertwining its nearness dynamics with the potential offered by the scale and speed of other modes of transport, namely public transport and shared modes. Within this framework of thought, the thesis reviews facts and figures as well as best practices in order to give walking the place it deserves within our multimodal world.

Les polyesters aliphatiques, comme le poly(acide malique) et ses dérivés, sont une famille de polymères aux propriétés de bio(comptabilité) et de bio(dégradabilité) remarquables, qui en font des candidats de choix pour l'élaboration de systèmes de vectorisation de principes actifs. Généralement, ces polymères sont synthétisés via des réactions de polymérisation utilisant des amorceurs, voir des catalyseurs, organiques, organométalliques ou métalliques. La présence de ces molécules, même à l'état de traces, peut être à l'origine d'une toxicité non souhaitée. Par conséquent, l'utilisation de biocatalyseurs, comme les lipases, se développe pour apporter une solution à cet inconvénient. Cependant, cette voie de synthèse enzymatique fait face à d'autres problèmes, tels qu'une polymérisation moins bien maîtrisée et des polymères de masses molaires faibles. Cette thèse a donc pour objectif de mettre au point une voie de polymérisation du malolactonate de benzyle utilisant la lipase de pancréas de porc (PPL) comme amorceur. Dans un premier temps, nous avons optimisé certains paramètres réactionnels permettant d'obtenir des poly(malate de benzyle) , PMLABe, de masses molaires suffisamment élevées pour que ces polymères puissent être utilisés dans la formulation de vecteurs de principes actifs, grâce à l'utilisation et l'extrapolation d'un plan d'expérience. Nous nous sommes ensuite intéressés à la compréhension du mécanisme réactionnel de la polymérisation enzymatique du malolactonate de benzyle, une β-lactone β-substituée. Les différentes études menées ont permis d'approfondir notre connaissance dans ce domaine. Deux mécanismes ont été proposés et des expériences sont en cours pour confirmer l'un d'entre eux. Finalement, comme l'objectif initial est de proposer une méthode de synthèse de dérivés du PMLA plus biocompatibles conduisant à des polymères sans résidus d'amorceurs chimiques toxiques, nous avons comparé les activités biologiques de nanoparticules préparées à partir de PMLABe synthétisés par voie chimique et par voie enzymatique. Pour cela, nous avons mesuré la captation de ces nanoparticules, encapsulant une sonde de fluorescence, par des cellules hépatiques HepaRG. Puis, nous avons évalué la toxicité aiguë et la toxicité chronique de ces nanoparticules vis-à-vis des cellules HepaRG. Ces études ont permis de mettre en évidence certaines propriétés des nanoparticules ayant une influence sur la survie cellulaire et le métabolisme des cellules HepaRG. De la compréhension théorique aux applications potentielles, cette thèse apporte des connaissances sur la polymérisation enzymatique des lactones substituées, un domaine peu décrit dans la littérature. / Aliphatic polyesters, like poly(malic acid)and its derivatives, are a family of polymers with outstanding properties, such as bio(degradability) and bio(compatibility). Therefore, these polyesters can be considered as excellent candidates for the design of drug carriers. These kinds of polymers are usually synthesized thanks to polymerization reactions using organic, organometallic or metallic initiators or catalysts. The presence of such molecules, even in trace amounts, can cause undesired toxicities. Therefore, the use of biocatalysts, like lipases, is attracting more and more interest and research work to circumvent this problem. However, this enzymatic polymerization method has to face to other issues, such as a lower controlled of the polymerization process and polymers with lower molar masses. Therefore, this PhD research work aimed at setting up the enzymatic polymerization of benzyl malolactonate, using porcine pancreatic lipase (PPL). Firstly, we have optimized some reactional parameters allowing to obtain poly(benzyl malate), PMLABe, with molar masses adapted to their uses for the design of drug carriers, thanks to a Design of Experiments (DoE) and its extrapolation. We were then interested by the comprehension of the enzymatic polymerization mechanism of the benzyl malolactonate. The different studies we carried out allowed us to deepen our knowledges of such enzymatic polymerization. Two non-canonical mechanisms were proposed and further experiments are in progress to confirm the one which is the more probable. Finally, because our initial goal was to propose a more biocompatible polymerization method to obtain PMLABe free of traces of chemical initiator, we compared biologic activities of different nanoparticles prepared from PMLABe synthesized using chemical or enzymatic pathway. For that, we have first measured the uptake of these nanoparticles encapsulating a fluorescent dye, by the hepatic cells HepaRG. Then, we have studied the acute and chronic toxicity of the nanoparticles on the HepaRG cells. Results of these studies have highlighted that certain properties of the nanoparticles and/or of the polymers which constituted them have an influence on the cells viability and on the cells metabolism. From the theoretical mechanism to the probable applications, this thesis brings knowledge about the enzymatic polymerization of substituted lactone, a field poorly described in the literature.

Le système auditif possède deux particularités. En périphérie, les mécanismes cochléaires actifs (MCA), sous-tendus par la motilité des cellules ciliées externes (CCE), interviennent dans la sensibilité auditive et la sélectivité fréquentielle. Sur le versant central, le système efférent olivocochléaire médian (SEOCM), qui se projette sur les CCE et module les MCA, améliore la perception auditive en milieu bruité. Sur le plan exploratoire, ces deux processus peuvent être évalués grâce aux otoémissions acoustiques provoquées (OEAP) et leur suppression controlatérale. Par ailleurs, des résultats expérimentaux chez l’animal ont montré l’existence d’un rétrocontrôle exercé par le système auditif corticofuge descendant (SACD) sur la cochlée, via le SEOCM.Le présent travail comporte trois études réalisées chez l’humain, visant à explorer les interactions entre SACD, SEOCM et MCA. Les études 1 et 2, utilisant une méthodologie innovante chez des patients épileptiques réalisant une stéréo-électroencéphalographie, ont révélé un effet atténuateur différentiel de la stimulation électrique intracérébrale sur l’amplitude des OEAP, en fonction des modalités de stimulation, ainsi qu’une variabilité de cet effet selon les caractéristiques de l’épilepsie. L’étude 3 a montré un renforcement bilatéral de l’activité du SEOCM chez des musiciens professionnels.Pris dans leur ensemble, ces résultats fournissent d’une part, des arguments directs et indirects en faveur de l’existence d’un SACD fonctionnel chez l’humain. D’autre part, des phénomènes de plasticité à long terme, pathologique ou supranormale, seraient susceptibles de modifier l’activité de cette voie cortico-olivocochléaire. / The auditory system has two special features. At peripheral level, active cochlear micromechanisms (ACM), underlain by motility of outer hair cells (OHC), are involved in auditory sensitivity and frequency selectivity. At central level, the medial olivocochlear efferent system (MOCES), which directly projects onto OHC to modulate ACM, improves auditory perception in noise. From an exploratory point of view, both processes can be assessed through transient evoked otoacoustic emissions (TEOAE) and the procedure of contralateral suppression. In addition, experimental data in animals have disclosed a top-down control exerted by corticofugal descending auditory system (CDAS) on cochlea, via MOCES.The present work comprises three studies carried out in human, aiming to investigate interactions between CDAS, MOCES and ACM. The first and second studies, based on an innovative experimental procedure in epileptic patients undergoing presurgical stereoelectroencephalography, have revealed a differential attenuation effect of intracerebral electrical stimulation on TEOAE amplitude depending on stimulation modalities, as well as a variability of this effect depending on the clinical history of epilepsy. The third study has shown a bilateral enhancement of MOCES activity in professional musicians.Taking together, these results provide direct and indirect evidence for the existence of a functional CDAS in humans. Moreover, possible long-term plasticity phenomenon, either pathological –as in epileptic patients– or supernormal –as in professional musicians– may change cortico-olivocochlear activity.

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Le développement d’un médicament pour une cible thérapeutique donnée passe par plusieurs étapes qui se résument en une étape de criblage, une phase préclinique et plusieurs phases cliniques. Ces étapes permettent de sélectionner une substance active et de démontrer son efficacité thérapeutique et sa sécurité toxicologique. Ces deux critères définissent la qualité du médicament qui, une fois démontrée, doit être garantie pendant toute sa durée de validité. La qualité est évaluée au moyen d’études de stabilité qui sont réalisées d’abord sur la matière première de la substance active au cours de la phase de pré-développement du médicament, ensuite sur le produit fini. La stabilité intrinsèque de la substance active concerne à la fois ses propriétés chimiques et ses propriétés physiques qui sont liées à la nature de la substance. L’étude de stabilité repose d’abord sur la caractérisation de ces propriétés, et ensuite sur l’étude de la sensibilité de la substance à l’égard des facteurs environnementaux pouvant modifier les propriétés intrinsèques de la substance. L’approche adoptée dans ce travail repose d’une part sur l’évaluation de la stabilité chimique c’est à dire de la réactivité chimique des substances à usage pharmaceutique au travers des études de pureté chimique et des études de dégradation forcée de ces substances en solution, et d’autre part, sur l’évaluation de la stabilité physique. Dans ce cadre, l’étude du polymorphisme cristallin revêt une grande importance, tout comme l’aptitude à la formation d’hydrates ou de solvates. Cette étude, basée sur la thermodynamique, consiste pour l’essentiel à construire un diagramme de phases pression-température permettant de définir les domaines de stabilité relative des différentes formes cristallines. Cinq substances actives, existant à l’état solide et entrant dans la composition de médicaments administrés par voie orale, ont été étudiées dans le cadre de ce travail. L’analyse chimique du tienoxolol, présentant un effet anti-hypertenseur, a montré qu’il est très sensible à l’hydrolyse et à l’oxydation. Sept produits de dégradation ont été identifiés pour ce produit dont un schéma probable de fragmentation a été établi. Des diagrammes de phases pression-température ont été construits pour le bicalutamide et le finastéride, médicaments du cancer de prostate, en utilisant une approche topologique basée simplement sur les données disponibles dans la littérature. Cette étude a montré que la relation thermodynamique (énantiotropie ou monotropie) entre les formes cristallines sous conditions ordinaires peut être modifiée en fonction de la température et de la pression. Ce résultat est important pour la production des médicaments car il montre comment une telle information peut être obtenue par des mesures simples et accessibles aux laboratoires de recherche industrielle, sans que ces derniers soient contraints d’expérimenter sous pression. La méthode topologique de construction de diagramme de phases a été validée ensuite en la comparant à une méthode expérimentale consistant à suivre, par analyse thermique, des transitions de phases en fonction de la pression. La méthode expérimentale a été appliquée à deux composés, la benzocaine, anesthésique local, et le chlorhydrate de cystéamine, médicament utilisé pour les cystinoses. Les deux formes étudiées de benzocaine présentent une relation énantiotrope qui se transforme en relation monotrope à haute pression. Une nouvelle forme cristalline (forme III) du chlorhydrate de cystéamine a été découverte au cours de ce travail. La relation thermodynamique entre cette forme III et la forme I est énantiotrope dans tout le domaine de température et de pression. De plus, le chlorhydrate de cystéamine, classé hygroscopique, a fait l’objet d’une étude quantitative de sa sensibilité à l’eau, montrant qu’il devient déliquescent sans formation préalable d’hydrate (...) / The development of a drug for a given therapeutic target requires several steps, which can be summarized by drug screening, a preclinical phase and a number of clinical phases. These steps allow the selection of an active substance and a verification of its therapeutic efficacy and toxicological safety. The latter two criteria define the quality of the drug, which once demonstrated, must be guaranteed throughout its shelf life. Quality is assessed through stability studies that are carried out with the raw material of the active substance (preformulation phase) and with the final product. The intrinsic stability of the active substance depends on its chemical and physical properties and their characterization is the core of the stability studies, which in addition consists of sensitivity studies of the active pharmaceutical ingredient (API) for environmental factors that can modify the intrinsic properties of the substance. The approach presented in this work is based on the one hand on the assessment of the chemical stability, i.e. the reactivity of APIs through chemical purity studies and forced degradation in solution, and on the other hand on the assessment of the physical stability. For the latter, crystalline polymorphism is of great importance, as is the ability of the API to form hydrates or solvates. The study of crystalline polymorphism is based on the construction of pressure-temperature phase diagrams in accordance with thermodynamic requirements leading to the stability condition domains of the different crystalline forms. The stability behavior of five APIs used or meant for oral applications has been studied as part of this work. The chemical analysis of tienoxolol, an antihypertensive drug, has demonstrated its sensitivity for hydrolysis and oxidation. Seven degradation products were identified and patterns of fragmentation have been established. Pressure-temperature phase diagrams have been constructed for bicalutamide and finasteride, drugs against prostate cancer, using a topological approach based on data available in the literature. The study demonstrates that the thermodynamic relationship (enantiotropy or monotropy) between crystalline forms under ordinary conditions can change depending on the pressure. This is important for drug development as it demonstrates how stability information can be obtained by standard laboratory measurements accessible to industrial research laboratories without the necessity to carry out experiments under pressure. The topological approach for the construction of phase diagrams has subsequently been validated by measuring transition temperatures as a function of pressure. Experiments have been carried out with benzocaine, a local anesthetic, and with cysteamine hydrochloride, a drug used against cystinosis. Two crystalline forms were observed in the case of benzocaine. They exhibit an enantiotropic relationship that becomes monotropic at high pressure. For cysteamine hydrochloride, a new crystalline form (form III) was discovered. The thermodynamic relationship between the new form III and the known form I is enantiotropic for the entire temperature and pressure range. Cysteamine hydrochloride’s sensitivity to water has been studied, as it is hygroscopic. It has been demonstrated that it becomes deliquescent in the presence of water and no trace of a hydrate has been found. Finally, a study combining thermal and chromatographic methods showed that, under the effect of temperature, cysteamine hydrochloride turns into cystamine in the solid as well as in the liquid state, The latter is known to be an important impurity of cysteamine hydrochloride. In conclusion, the approach developed in this work allowed to characterize the stability properties of a number of APIs and to determine the factors that may change these properties and influence the intrinsic stability (...)

Notre thèse consiste à expliquer, en apportant quelques éléments théoriques, les imperfections des stress tests macro-prudentiels d’EBA/BCE, et de proposer une nouvelle méthodologie de leur application ainsi que deux stress tests spécifiques en complément. Nous montrons que les stress tests macro-prudentiels peuvent être non pertinents lorsque les deux hypothèses fondamentales du modèle de base de Gordy-Vasicek utilisé pour évaluer le capital réglementaire des banques en méthodes internes (IRB) dans le cadre du risque de crédit (portefeuille de crédit asymptotiquement granulaire et présence d’une seule source de risque systématique qui est la conjoncture macro-économique), ne sont pas respectées. Premièrement, ils existent des portefeuilles concentrés pour lesquels les macro-stress tests ne sont pas suffisants pour mesurer les pertes potentielles, voire inefficaces si ces portefeuilles impliquent des contreparties non cycliques. Deuxièmement, le risque systématique peut provenir de plusieurs sources ; le modèle actuel à un facteur empêche la répercussion propre des chocs « macro ».Nous proposons un stress test spécifique de crédit qui permet d’appréhender le risque spécifique de crédit d’un portefeuille concentré, et un stress test spécifique de liquidité qui permet de mesurer l’impact des chocs spécifiques de liquidité sur la solvabilité de la banque. Nous proposons aussi une généralisation multifactorielle de la fonction d’évaluation du capital réglementaire en IRB, qui permet d’appliquer les chocs des macro-stress tests sur chaque portefeuille sectoriel, en stressant de façon claire, précise et transparente les facteurs de risque systématique l’impactant. Cette méthodologie permet une répercussion propre de ces chocs sur la probabilité de défaut conditionnelle des contreparties de ces portefeuilles et donc une meilleure évaluation de la charge en capital de la banque. / Our thesis consists in explaining, by bringing some theoretical elements, the imperfections of EBA / BCE macro-prudential stress tests, and proposing a new methodology of their application as well as two specific stress tests in addition. We show that macro-prudential stress tests may be irrelevant when the two basic assumptions of the Gordy-Vasicek core model used to assess banks regulatory capital in internal methods (IRB) in the context of credit risk (asymptotically granular credit portfolio and presence of a single source of systematic risk which is the macroeconomic conjuncture), are not respected. Firstly, they exist concentrated portfolios for which macro-stress tests are not sufficient to measure potential losses or even ineffective in the case where these portfolios involve non-cyclical counterparties. Secondly, systematic risk can come from several sources; the actual one-factor model doesn’t allow a proper repercussion of the “macro” shocks. We propose a specific credit stress test which makes possible to apprehend the specific credit risk of a concentrated portfolio, as well as a specific liquidity stress test which makes possible to measure the impact of liquidity shocks on the bank’s solvency. We also propose a multifactorial generalization of the regulatory capital valuation model in IRB, which allows applying macro-stress tests shocks on each sectorial portfolio, stressing in a clear, precise and transparent way the systematic risk factors impacting it. This methodology allows a proper impact of these shocks on the conditional probability of default of the counterparties of these portfolios and therefore a better evaluation of the capital charge of the bank.