Despite existing several pharmacological alternatives, it is growing the number of researchers interested in studying the pathophysiology and mediators of inflammation, because the drugs that are currently available on the market have limited efficiency and/ or have adverse effects that limit their use. Thus, it is necessary to continue the research in the search for more effective options. One alternative is the use of Punica granatum (pomegranate) that in the literature there are reports of the use of many of its parts in the treatment of infectious and inflammatory diseases. Considering the results obtained in previous studies on the actions of P. granatum and the need to increase the knowledge about their applications, this study aimed to evaluate the anti-nociceptive and anti-inflammatory potencial effects of ethanolic extract from fruits peels's Punica granatum (EEPG). Peels, from Maragogi-AL, were lyophilized, grinded, macerated in ethanol PA, filtered and the final product rotaevaporated, obtaining 65 g EEPG in which the phytochemical analysis revealed the presence of flavonoids, tannins and saponins. Toxicity tests were performed in vitro (MTT assay at doses of 1, 10 and 100 mg/ mL) and in vivo (acute toxicity test at doses of 500 and 1000 mg/ kg). To evaluate the antinociceptive activity were used as experimental models: writhing test induced by acetic acid, the hot plate test and formalin and glutamate-induced nociception. Anti-inflammatory activity evaluation was analyzed in the arthritis assay Freund agent-induced. To rule out a possible effect to alter the motor performance of the animals, the open field test was performed. Our results showed that the doses used showed no signs of toxicity in animals, with no death, change in weight or appetite, or change other parameters analyzed, whereas at the cellular level submaximal doses tested showed no cytotoxicity. EEPG treatment induced inhibition significantly and dependent-dose (ID50 = 7.9 ± 1.7 mg/ kg), the nociceptive action of acetic acid and Emax of 98.8 ± 1.2% was reached at the dose 100 mg/ kg. In the hot plate test no change in the latency time of the animals was observed. In the formalin test, the EEPG (100 mg/ kg, p.o.) did not inhibit the neurogenic phase (1st phase). However, the inflammatory phase (phase 2) was inhibited for 51.7%. For the induction of nociception induced by glutamate was observed that the EEPG possibly acts modulating negatively this pathway, either by antagonizing their actions receptor-mediated or inhibiting the L-arginine-nitric oxide pathway. In the arthritis assay, all doses tested were able to decrease inflammation in the paw from the 3rd day of treatment, extending to the end of it. Finally, in the open field test, it was possible to observe that no satisfactory change of analyzed motor parameters, rulling out a possible effect on this system. The results of this study not only support research on natural products, but also to search for new analgesic and anti-inflamatory drugs. Further studies are needed to define the mechanisms of action of the antinociceptive and anti-inflammatory activities of the fruits peel's of P. granatum, however, the results support the popular use of this plant. / Apesar das diversas alternativas farmacológicas existentes, é crescente o número de pesquisadores interessados em estudar os mediadores e a fisiopatologia da inflamação, pois os medicamentos que estão disponíveis no mercado apresentam eficácia limitada e/ou possuem efeitos adversos que restringem sua utilização. Sendo assim, é necessário que as pesquisas continuem na busca por opções mais eficazes. Uma das alternativas é a utilização de Punica granatum (romã) que na literatura há referência do uso de várias partes no tratamento de doenças infecciosas e inflamatórias. Diante dos resultados de estudos anteriores sobre as ações da P. granatum e a necessidade de aumentar o conhecimento sobre suas aplicações, este estudo experimental tem como objetivo avaliar o potencial antinociceptivo e anti-inflamatório do extrato etanólico da casca do fruto da Punica granatum (EEPG). As cascas, provenientes de Maragogi-AL, foram liofilizadas, trituradas, maceradas em etanol PA, filtradas e o produto final rotaevaporado, obtendo-se 65 g de EEPG que à análise fitoquímica constatou-se a presença de flavonoides, saponinas e taninos. Foram realizados ensaios de toxicidade in vitro (ensaio de MTT, nas doses de 1, 10 e 100 μg/mL) e in vivo (ensaio de toxicidade aguda, nas doses de 500 e 1000 mg/kg). Para avaliar a atividade antinociceptiva foram usados como modelos experimentais: ensaio de contorção abdominal induzido por ácido acético, teste da placa quente e nocicepção induzida por formalina e glutamato. A avaliação da atividade anti-inflamatória foi analisada no ensaio de artrite induzida por agente de Freund. Para descartar um possível efeito que alterasse a performance motora dos animais, foi realizado o teste do campo aberto. Os resultados mostraram que as doses utilizadas não demonstraram sinais de toxicidade nos animais, não havendo morte, alteração de peso ou apetite, nem alteração dos outros parâmetros analisados; enquanto que em nível celular as doses submáximas testadas não apresentaram citotoxicidade. O tratamento com EEPG induziu a inibição, de forma significativa e dose-dependente (DI50 = 7,9 ± 1,7 mg/kg) da ação nociceptiva do ácido acético e o Emax de 98,8 ± 1,2% foi alcançado na dose de 100 mg/kg. No ensaio de placa quente não foram observadas alterações no tempo de latência dos animais. No ensaio de formalina, o EEPG (100 mg/kg, v.o.) não inibiu a fase neurogênica (1ª fase). No entanto, a fase inflamatória (2ª fase) foi inibida em 51,7%. Na indução de nocicepção induzida por glutamato observou-se que o EEPG possivelmente age modulando negativamente esta via, seja por antagonizar suas ações via receptor ou inibição da via L-arginina-óxido nítrico. No ensaio de artrite, todas as doses testadas foram capazes de diminuir a inflamação na pata a partir do 3º dia de tratamento, prolongando-se até o final do mesmo. Por fim, no teste do campo aberto, foi possível obervar que não houve alteração satisfatória dos parâmetros motores analisados, descartando-se um possível efeito sobre esse sistema. Os resultados obtidos neste trabalho dão suporte não somente a pesquisa com produtos naturais, como também à pesquisa por novos fármacos analgésicos e anti-inflamatórios. Novos estudos são necessários para definição dos mecanismos de ação da atividade antinociceptiva e anti-inflamatória da casca do fruto da P. granatum, porém, os resultados obtidos dão suporte ao uso popular da planta.

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However, the great variability of drugs and their applications makes it difficult to determine the true anti-inflammatory effect of these drugs. The present study evaluated the effect of corticosteroids on the reduction of postoperative pain, edema and trismus in the extraction of third molars by means of a systematic review and meta-analysis, comparing it with NSAIDs and control. A systematic search was performed on Pubmed, EMBASE and Cochrane Library databases, using specific terms assembled using customized strategies for each database. The results were transferred to Endnote x6 and analyzed by 2 independent reviewers, searching for relevant articles, by title and abstract. Seventy-five articles were retrieved in full text for analysis taking into consideration the eligibility criteria. After paired analysis, 34 articles met the criteria for final review. Considering the 100-mm visual analogue scale (VAS), the results indicated that individuals who received corticoids had a reduction in postoperative pain equivalent to -7.66 mm [-11.28, -4.04] at 48 h and -6.19 mm [-13.55, 1.18 ] at 168 h compared to the the control group. Considering the metric method for measuring the edema outcome, individuals who received corticoids showed a postoperative reduction of -2.52 mm [-3.27, -1.77] at 48 h and -0.56 mm [-0.79, -0.34] at 168 h compared to control. Considering the interincisal distance with respect to trismus, those who received corticoids had a postoperative reduction of -4.01 mm [-4.89, -3.12] at 48 h and -2.33 mm [-3.14, -1.51] at 168 h, compared to individuals in the control group. When corticoids were compared to NSAIDs and taking into consideration the standardized mean difference (SMD), the meta-analysis suggested a mild effect on reduction of pain and moderate effect on reduction of edema at 48 h postoperative: -0.26 [-0.45, -0.08] and -0.72 [-1.24, -0.20], respectively. / A exodontia de terceiros molares retidos ? o procedimento mais comum em cirurgia bucal. A indica??o de anti-inflamat?rios esteroidais ou glicocorticoides no perioperat?rio desse procedimento ? uma pr?tica utilizada para reduzir a morbidade p?s-cir?rgica. No entanto, a grande variabilidade de f?rmacos e aplica??es dos mesmos dificulta a verifica??o do real efeito anti-inflamat?rio desses medicamentos. A presente pesquisa avaliou por meio de revis?o sistem?tica e meta-an?lise o efeito dos glicocorticoides na redu??o da dor, edema e trismo p?s-operat?rios de terceiros molares retidos, comparando com anti-inflamat?rios n?o esteroidais (AINES) e controle (n?o receberam corticoides). Para tal, foi realizada uma busca sistem?tica nas bases de dados Pubmed, EMBASE e Cochrane Library, utilizando termos espec?ficos montados em estrat?gias personalizadas para cada uma. O resultado encontrado foi transferido ao Endnote x6 e analisado por 2 revisores independentes, buscando artigos relevantes, apenas por t?tulo e abstract. Setenta e cinco artigos foram recuperados em texto completo para an?lise, levando-se em considera??o os crit?rios de elegibilidade. Ap?s an?lise pareada, 34 artigos preencheram os crit?rios para a revis?o final. Considerando a escala visual anal?gica (EVA) de 100mm, o resultado sugere que os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o de dor p?s-operat?ria equivalente a - 7.66mm [-11.28, -4.04] em 48h e -6.19mm [-13.55, 1.18] em 168h em rela??o aos indiv?duos do grupo controle. Considerando o m?todo m?trico de aferi??o para o desfecho edema, os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o p?s-operat?ria de -2.52mm [-3.27, -1.77] em 48h e -0.56mm [-0.79, - 0.34] em 168h comparados aos indiv?duos do controle. Considerando a dist?ncia interincisal no que concerne ao trismo, os indiv?duos que receberam corticoides obtiveram redu??o p?s-operat?ria de -4.01mm [-4.89, -3.12] em 48h e -2.33mm [-3.14, -1.51] em 168h, comparados aos indiv?duos do controle. J? quando os corticoides foram comparados aos AINES, a meta-an?lise sugeriu efeito leve na redu??o da dor -0.26 [-0.45, -0.08] e moderado na redu??o do edema -0.72 [-1.24, -0.20] em 48h p?s-operat?rias, levando em considera??o o standardized mean difference (SMD).

O uso de produtos anti-inflamatórios e antioxidantes sintéticos representa uma grande preocupação nos dias atuais para a população. Importante destacar alguns aspectos relevantes quanto às dificuldades encontradas no tratamento, como o aumento da resistência aos fármacos e os efeitos colaterais da terapia convencional, que apresenta como consequência o desencadeamento de doenças graves, prejudicando e comprometendo a saúde humana. Os óleos voláteis têm sido alvo na busca de novas substâncias, por apresentarem como potencial fonte de novos agentes antioxidantes e anti-inflamatórios. Dentre as espécies vegetais caracterizadas pela produção deste metabólito secundário, estão aquelas pertencentes ao gênero Schinus, da família Anacardiaceae, de ampla ocorrência do Rio Grande do Sul. Nesse contexto, o presente trabalho objetivou analisar e identificar a composição química e avaliar as atividades biológicas a partir da extração do óleo volátil das espécies de Schinus weinmannifolius e Schinus polygamus, nativas do Rio Grande do Sul. Assim, o óleo volátil foi obtido por hidrodestilação de diversas coletas de folhas e frutos de S. weinmannifolius e folhas de S. polygamus. A análise química, realizada por cromatografia à gás acoplada à espectrometria de massas (CG-EM), demonstrou grande variedade de compostos presentes nas amostras, com predominância dos sesquiterpenos β-cariofileno, germacreno D, biciclogermacreno, germacreno A, δ-cadineno, espatulenol, óxido de cariofileno e α-cadinol para folhas e frutos de S. weinmannifolius e predominância do composto alifático n-nonano para S. polygamus. Os óleos obtidos foram submetidos aos ensaios de reação com 2,2-difenil-1-picrilidrazila (DPPH) e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) para avaliação da atividade antioxidante, sendo esta ação apenas observada para as amostras de folhas de S. weinmannifolius coletadas no outono e inverno de 2016 pelo ensaio de TBARS. No método de DPPH as amostras de folhas de S. weinmannifolius coletadas no outono de 2015 e 2016 apresentaram baixa atividade antioxidante, na concentração de 100 μg/mL. A ação anti-inflamatória foi inicialmente avaliada pela técnica in vitro da câmara de Boyden, nas concentrações de 0,001 a 10 μg/mL. Todas as amostras apresentaram inibição significativa da migração leucocitária em relação ao controle, avaliada no ensaio de antiquimiotaxia. A avaliação da atividade anti-inflamatória in vivo, realizada pelo método de edema de pata, foi conduzida apenas para a amostra que melhor resultado obteve no ensaio in vitro, folhas de S. weinmannifolius, verificando-se inibição significativa do edema na segunda hora de tratamento, na dose de 100 mg/kg. Os resultados encontrados suportam o uso tradicional dos óleos de Schinus como agentes anti-inflamatórios. / The use of synthetic anti-inflammatory and antioxidant products represents a major worry these days for the population. It is important to highlight some aspects relevant concerning the difficulties of the treatment, such as the increase in drug resistance and the side effects of conventional medication, leading to the development of serious diseases, impairing and compromising human health. Volatile oils have been the target of this search for new substances, as they are potential sources of new antioxidant and anti-inflammatory agents. Among the plant species characterized by the production of this chemical group, are those belonging to the Schinus genus, from the Anacardiaceae family, of large occurrence in Rio Grande do Sul. In this context, the present work aimed to analyze and identify the chemical composition and to evaluate the biological activities from the extraction of volatile oil from species of Schinus weinmannifolius and Schinus polygamus, native from Rio Grande do Sul. Thus, the volatile oil was obtained by hydrodistillation of several leaves and fruit collections of S. weinmannifolius and S. polygamus leaves. The chemical analysis, performed by gas chromatography coupled with mass detector (GC-MS), demonstrated great variety of compounds present in the samples, with predominance β-caryophyllene, germacrene D, bicyclogermacrene, germacrene A, δ-cadinene, espatulenol, caryophyllene oxide and α-cadinol for leaves and fruits of S. weinmannifolius and predominance of the compound aliphatic n-nonane for S. polygamus. The obtained oils were submitted to the reaction with 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) assays to evaluate the antioxidant activity, being this action only observed for leaves samples of S. weinmannifolius collected in autumn and winter of 2016 by the TBARS assay. In the DPPH method, leaves samples of S. weinmannifolius collected in the autumn of 2015 and 2016 presented low antioxidant activity at the concentration of 100 μg/mL. The anti-inflammatory potential was initially performed by the in vitro technique of the Boyden chamber, at concentrations 0,001 to 10 μg/mL. All samples showed significant inhibition of leukocyte migration in relation to the control, evaluated in the antichemotactic assay. The evaluation of in vivo anti-inflammatory activity by the paw edema method was conducted only for the sample that obtained the best result in the in vitro test, S. weinmannifolius oil, with significant inhibition of edema in the second hour of treatment, at dose 100 mg/kg. The results found support the traditional use of Schinus oils as anti-inflammatory agent.

A cistite hemorrágica (CH) consiste em um processo inflamatório difuso de origem infecciosa ou não que resulta em um sangramento da mucosa vesical. As CH crônicas recorrentes induzidas pela ciclofosfamida (CYP) são um desafio na prática clínica pela alta morbidade e por vezes mortalidade dos pacientes. O tratamento da CH induzida pela ciclofosfamida consiste no uso de MESNA, disulfiram, N-acetil-cisteína, anti-inflamatório, oxigênio hiperbárico, hiper-hidratação e irrigação vesical, mas novas terapias têm sido investigadas, inclusive usando produtos naturais. A espécie vegetal Chenopodium ambrosioides L., conhecida popularmente como mastruz, mastruço e erva-de-Santa-Maria, tem sido relatada pela população como anti-inflamatório e analgésico. O presente estudo investigou os efeitos do extrato bruto hidroalcoólico de folhas de Chenopodium ambrosioides na CH induzida pela ciclofosfamida em ratos. Vinte e nove ratos receberam 150 mg/kg de CYP por via intraperitoneal (i.p.) para indução de CH e em seguida foram divididos em três grupos: controle negativo (CN), tratados com soro fisiológico a 0,9%; extrato bruto hidroalcoólico de Chenopodium ambrosioides (EBHCa), tratado com dose única de 50 mg/kg de extrato bruto hidroalcoólico de Chenopodium ambrosioides (EBH) e controle positivo (CP), tratados com dose única de 15 mg/kg de diclofenaco de potássio, todos por gavagem. Após 48 horas da indução da CH os animais foram sacrificados para retirada da bexiga, que foi preparada para análise histopatológica e imuno-histoquímica. O EBH foi capaz de diminuir o peso da bexiga e histologicamente a inflamação aguda e crônica da bexiga, a extensão do infiltrado inflamatório na parede vesical e a neoformação capilar do mesmo modo que o diclofenaco de potássio, quando comparados ao grupo CN. Observou-se ainda uma redução da expressão imuno-histoquímica de cicloxigenase-2 (COX-2) e do fator nuclear kappa B (NFB) na bexiga. No presente estudo o EBH das folhas de Chenopodium ambrosioides apresentou atividade anti-inflamatória, semelhante ao diclofenaco de potássio, no tratamento da CH induzida pela CYP. / Hemorrhagic cystitis (HC) consists of a diffuse inflammatory process that results on the bleeding of the bladder mucosa due to infectious or noninfectious etiology. Chronically recurrent CYP induced HC remains a challenge to clinical practice given its high morbidity and sometimes mortality of patients. Treatment consists of administering MESNA, disulfiram, N-acetylcysteine, anti-inflammatory, hyperbaric oxygen, hyperhydration and bladder irrigation, though new therapies have been investigated, such as the use of natural products. Popularly known as mastruz, mastruço and erva-de-Santa-Maria, Chenopodium ambrosioides L. has been generally reported by people as having anti-inflammatory and analgesic effects. The following study investigated the effects of a hydroalcoholic crude extract (EBH) of Chenopodium ambrosioides leaves on cyclophosphamide (CYP) induced HC in rats. In order to induce HC, twenty nine rats were intraperitoneally (i.p.) administered 150mg/kg of CYP and then divided into three groups: negative control (NC) were treated with 0,9% saline solution; hydroalcoholic crude extract of Chenopodium ambrosioides (EBHCa) were treated with a single dose of 50 mg/kg of EBH administered and positive control (PC) were treated with a single dose of 15 mg/kg of diclofenac potassium, all of them by gavage. After 48 hours of HC induction, all rats were sacrificed, their bladders removed and prepared for histopathological and immunohistochemical analysis. EBH was able to decrease bladder weight and histologically decrease acute and chronic bladder inflammation, decrease on the infiltrated inflammatory extension of the bladder wall and capillary neoformation in the same way of those from group CN. There was also a reduction in the immunohistochemical expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and nuclear factor kappa B (NFB) in the bladder. In this study, Chenopodium ambrosioides leaves EBH showed anti-inflammatory activity which was similar to results from diclofenac potassium used on treatment of CYP induced HC.

Natural products have long been known for their broad range of useful therapeutic properties, and have been widely utilised in the field of medicine. This dissertation describes work towards the total synthesis of natural products possessing biological activity in two important areas. The first section concerns the total synthesis of six 4-quinolone natural products, four of which had never been synthesised before. These compounds were originally isolated from a soil bacterium of the genus Pseudonocardia, and bear intriguing structural resemblance to the Pseudomonas Quinolone Signal. This signalling molecule is vital to the quorum sensing activity of the human pathogen Pseudomonas aeruginosa, which is a phenomenon by which it regulates many of its virulence factors. These natural products possess the potential to disrupt this system, hence attenuating the pathogenicity of the bacteria. The routes that were developed are highly divergent, efficiently giving access to multiple natural products from mutual late stage intermediates. Key steps included regioselective epoxidation, palladium-catalysed heterocylisation and acid catalysed 1,3-transposition of an allylic alcohol. In the second section, attention turns towards the total synthesis of the complex sesquiterpene lactone 1β-Hydroxyalantolactone. The compound possesses five stereogenic centres, one of which is quaternary, alongside a challenging tricyclic core scaffold. Previous biological studies have revealed a range of intriguing properties, including anti-inflammatory and anti-tumour activity. The chosen route utilises as its key step the catalytic desymmetrisation of a diene which was itself accessed by Birch reduction chemistry. Whilst the synthesis is as yet incomplete, access was granted to a key intermediate encompassing around half of the stereocentres present in the natural product.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:08Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-04-28Bitstream added on 2014-06-13T19:21:23Z : No. of bitstreams: 1 cestari_sh_me_botib.pdf: 678977 bytes, checksum: 1130003d081bc601ecb929d1c4d15ded (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo que engloba várias doenças crônicas do trato gastrintestinal, principalmente colite ulcerativa (CU) e Doença de Crohn (DC), cuja etiologia ainda não é completamente conhecida, mas que se caracterizam por um curso crônico onde se alternam períodos de remissão e de atividade de duração variáveis. Embora DII tenha sido alvo de muitas pesquisas nos últimos anos, as drogas utilizadas correntemente causam sérios efeitos colaterais quando usados em altas doses ou durante um período prolongado, o que limita seu uso. Considerando-se a etiologia multifatorial das DII, produtos que reúnam atividades antioxidante, antiinflamatória e imunomoduladora representam uma possibilidade potencial para a descoberta de novas drogas eficazes na prevenção e tratamento desta doença. Neste sentido, inúmeras alternativas de pesquisas surgem com base em produtos naturais. Este trabalho testou a atividade antiinflamatória do extrato acetato de etila de folhas de Baccharis dracunculifolia em diferentes doses (5 a 200 mg/Kg) em duas condições experimentais distintas: quando a mucosa colônica está intacta (efeito preventivo); quando a mucosa colônica está afetada por um processo inflamatório intestinal (efeito curativo) assim como preventivo da recidiva do processo inflamatório, similar ao que ocorre com a colite ulcerativa em humanos. Diferentes marcadores bioquímicos de inflamação colônica foram avaliados, incluindo glutationa e atividade das enzimas mieloperoxidase e fosfatase alcalina. Experimentos in vitro adicionais foram realizados para testar a atividade antioxidante de diferentes concentrações do EBD. A administração oral do extrato acetato de etila de folhas de Baccharis dracunculifolia na dose de 5 mg/Kg protege o cólon de ratos do processo inflamatório através de um mecanismo que envolve a diminuição... / Inflammatory bowel disease (IBD) is a term employed to several chronic disease of the digestive tract, usually ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD), their etiology has not been clearly elucidated, but which are characterized by variable chronic and spontaneously relapsing inflammation. Although IBD has been the target of many studies in the last years, the drugs commonly used cause serious side effects when employed in high doses or while a long time, limiting their use. Whereas the multifactor etiology of IBD, products with antioxidant, anti-inflammatory and imunnomodulatory activities play potential possibility to discovery of news drugs effective in the prevention and treatment of these disorders. In this way, many alternatives appear based in natural products. This study tested the anti-inflammatory activity of ethyl acetate extract of Baccharis dracunculifolia leaves (BDE) at different doses (5 to 200 mg/Kg) in two experimental settings: when the colonic mucosa is intact (preventive effect) or when the mucosa is in process of recovery after an initial insult (curative effect) such as relapse common in human IBD. Different biochemical markers of colonic inflammation were also evaluated, including glutathione, myeloperoxidase and alkaline phosphatase activities. Additional in vitro experiments were performed in order to test the antioxidant activity of different concentrations of BDE. BDE administrated orally at lowest dose, 5 mg/Kg, protects the rat colon of the inflammatory process through a mechanism which involve an improvement on intestinal oxidative stress associated to inflammation, such as reduction of the myeloperoxidase activity and maintenance of endogenous antioxidant levels, such as the glutathione, and that intestinal anti-inflammatory activity can be due to phenolic compounds presence in extract. The specie studied showed the new possibility for the prevention and treatment to this disorder.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-08-18Bitstream added on 2014-06-13T20:23:05Z : No. of bitstreams: 1 orsi_pr_me_botib.pdf: 1108984 bytes, checksum: 4986e4eac5143338bfd2582d899e62e5 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Paepalantina, uma isocumarina isolada dos capítulos de Paepalanthus bromelioides, possui atividade antioxidante e antiinflamatória intestinal. Considerando que a sulfassalazina apresenta sérios efeitos colaterais, especialmente quando usada em altas doses ou longos períodos de tratamento, o presente projeto teve como objetivo avaliar a presença de possíveis efeitos sinérgicos da paepalantina sobre a atividade antiinflamatória intestinal da sulfassalazina no modelo experimental de colite ulcerativa na fase aguda e crônica com recidiva induzida pela administração intracolônica de ácido trinitrobenzenosulfônico (TNBS) em ratos. Os efeitos da administração de paepalantina 5 mg/Kg (P5) e sulfassalazina 25 mg/Kg (S25), assim como de suas combinações (P5+S5; P5+S15 e P5+S25 mg/Kg) foram avaliados por parâmetros clínicos (presença de diarréia, consumo de alimento e peso corporal), macroscópicos (escore de lesão, relação peso/comprimento colônico, aderência a órgãos adjacentes), microscópicos e bioquímicos (níveis de glutationa, atividade enzimática da mieloperoxidase e fosfatase alcalina). Os resultados indicam que uso da combinação P5+S5 promoveu efeitos preventivos e curativos na mucosa colônica afetada pelo TNBS/etanol, semelhantes aos agentes testados isoladamente (P5 e S25). Apesar da ausência de efeitos sinérgicos da paepalantina sobre a atividade antinflamatória da sulfassalazina, a associação de paepalantina (5 mg/Kg) com sulfassalazina (5 mg/Kg) promoveu efeitos protetores usando dose 5 vezes menor do fármaco de referência, indicando que esta combinação pode ser usada com menores efeitos adversos e colaterais relacionados à sulfassalazina. / Paepalantine, an isocoumarin isolated from the capitula of Paepalanthus bromelioides, shows antioxidant and intestinal anti-inflammatory activities. Since sulfasalazine produces serious side effects, especially when used at high doses or during prolonged periods of time, the present project evaluated the potential synergistic effect of oral administration of paepalantine on the intestinal anti-inflammatory activity (acute and relapse colitis) of sulfasalazine in the experimental rat colitis induced by trinitrobenzenesulphonic acid (TNBS). The effects of administration of paepalantine 5 mg/Kg (P5) and sulfasalazine 25 mg/Kg (S25), as well as its combination (P5+S5; P5+S15 and P5+S25 mg/Kg) was evaluated by clinical (diarrhea incidence, food intake and body weight), macroscopical (score of lesion, weight/length ratio and adherence to adjacent tissue), microscopical and biochemical (levels of glutathione, myeloperoxidase and alkaline phosphatase activities) parameters. The results show that the combination P5+S5 promotes preventive and curative effects on colonic mucosa insulted by TNBS/ethanol, similar to those produced by P5 and S25. Despite of the absence of synergistic effect of paepalantine on the anti-inflammatory activity of sulfasalazine, the combination of P5 plus S5 promoted protective effects with a dose 5 times smaller than the reference drug, suggesting that this combination may be used with fewer adverse and side effects related to sulfasalazine.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-12-14Bitstream added on 2014-06-13T19:42:31Z : No. of bitstreams: 1 vizioli_eo_dr_arafcf.pdf: 7064778 bytes, checksum: e872f0937bcd407f465d83cdf5ba7ec6 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A inflamação é uma reação de defesa e reparo fisiológico, importante em resposta a agressões físicas, químicas ou biológicas ao organismo, que geram o aparecimento dos quatro sinais cardinais dor, edema, calor, rubor, incluindo, muitas vezes a perda de função do tecido ou órgão. O processo inflamatório agudo é imediato e inespecífico contra o agente agressor, podendo evoluir para crônico, caso haja a permanência do agente agressivo e é caracterizado pelo aumento de celularidade e outros elementos teciduais. Várias substâncias estão envolvidas no processo inflamatório, como a prostaglandinas, histamina, serotonina e citocinas pró-inflamatórias como IL-1b, 1L-6, IL-8, TNF-a, NF-kB. Estima-se que exista na terapêutica, mais de 50 antiinflamatórios não esteróides (AINEs) diferentes, mas nenhum deles totalmente destituído de efeitos tóxicos, como a gastrotoxicidade, mesmo os compostos mais novos, seletivos para receptores COX2, como o celecoxibe. Por este motivo nenhum AINEs é recomendado para utilização em processos inflamatórios crônicos. Neste sentido, Vizioli (2006) e Castro (2008), planejaram pró-fármacos taurínicos e híbridos ftalimídicos, respectivamente, obtendo resultados promissores como antiinflamatórios potenciais destituídos de gastrotoxicidade. O presente trabalho visa realizar os testes pré-clinicos de atividade antiinflamatória aguda e crônica. Os resultados demostraram que que todos os derivados testados não apresentam gastrotoxicidade em relação ao padrão AINE testado, sem alteração significativa da resposta inflamatória aguda, com exceção do derivado de ibuprofeno N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil) propanamida, que demonstrou atividade inferior. Em estudo de atividade inflamatória crônica... / Inflammation is a defense and repair physiologic reaction important in response to an physical, chemical or biological aggression of the body, providing the appearance of the four cardinal signs of pain, swelling, heat, redness, including often the loss of function of the tissue or organs. The acute inflammatory process is immediate and nonspecific against the aggressive agent and it is characterized by increased cellular and other tissue elements. Series of substances are involved in the inflammatory process such as prostaglandins, histamine, serotonin and pro-inflammatory cytokines such as 1L-6, IL-8, a-TNF, NF- kB. It is estimated that exists more than 50 different non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) drugs in the market, but none of them are wholly without side effects such as gastro toxicity, even the newer compounds, selective to COX2 receptors, as the celecoxib. For this reason none of NSAIDs is recommended for use in chronic inflammatory diseases. In this sense, Vizioli (2006) and Castro (2008), planned new taurine prodrugs and phtalimide hybride NSAIDs, respectively, showing promising results as anti-inflammatory without toxicity. This work aims to accomplish pre-clinical assay by acute and chronic models of inflammation. The results showed that all derivatives tested have no gastro toxicity when compared with the NSAIDs standard. No significant inflammatory response was observed with the exception toibuprofen derivative N-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-isobutilfenil) propanamide, which showed less activity. In the chronic inflammatory study activity all compounds phthalimide and taurine showed increase of activity compared to standard NSAIDs with decrease of the mortality and exclusion of the clinical signals such as bleeding, weight loss, and increased defecation rate... (Complete abstract click electronic access below)

Baccharis trimera (Less.) DC. (Asteraceae), popularmente conhecida como carqueja, é nativa da América sendo amplamente empregada na medicina popular para problemas hepáticos, digestivos, e como anti-inflamatória. Em sua composição química destaca-se maior acúmulo de flavonas, flavonóis e de diterpenos labdanos e clerodanos. Diversos estudos vêm sendo realizados, em especial para as atividades anti-inflamatórias e antimicrobianas. Com isso, iniciou-se o fracionamento do extrato de B. trimera visando à identificação da fração ou compostos responsáveis pela atividade anti-inflamatória. Das partes aéreas de B. trimera foram obtidas as frações diclorometano, acetato de etila, n-butanol e aquosa, além das frações saponinas e flavonóides. Essas seis frações foram avaliadas para a atividade anti-inflamatória através do modelo de inflamação aguda da pleurisia induzida por carragenina e foram avaliados os seguintes parâmetros no líquido pleural: volume de exsudato, contagem de leucócitos totais, diferencial citológico, concentração protéica e determinação de NO no exsudato. Todas as frações testadas diminuíram significativamente os parâmetros analisados quando comparados ao grupo carragenina (ANOVA, P < 0,05), evidenciando assim potencial atividade antiinflamatória. A determinação de fenóis totais e a atividade antioxidante foram avaliadas através dos métodos de Folin-Ciocalteu e através do ensaio espectrofotométrico com o radical 2,2 difenil-1-picril-hidrazil (DPPH.), respectivamente. As frações flavonóides e acetato de etila (1 mg/ml) apresentaram alto potencial antioxidante, não se diferenciando estatisticamente (ANOVA, P < 0,05) das substâncias de referência vitamina C, quercetina e luteolina nas mesmas concentrações, sugerindo dessa forma que a ação antioxidante destas frações devese à presença de flavonóides. A continuidade dos estudos fitoquímicos e a identificação do potencial antioxidante e anti-inflamatório de B. trimera, além de contribuir para a diferenciação química das espécies do gênero Baccharis poderão credenciá-la para o desenvolvimento de um fármaco com atividade anti-inflamatória e antioxidante. / Baccharis trimera (Less.) DC. (Asteraceae), popularly known as "carqueja", is native to America and it is widely used in traditional medicine for gastrointestinal treatments, for liver diseases, as digestive and to anti-inflammatory purposes. It presented accumulation of flavones, flavonols and diterpenes. Several studies have been performed to study its anti-inflammatory and antimicrobial activities. Considering this, we initiated the fractionation of B. trimera extract in order to identify the fraction or compounds responsible for its anti-inflammatory activity. From the aerial parts of B. trimera it were obtained the fractions: dichloromethane, ethyl acetate, n-butanol, aqueous and also saponins and flavonoids fractions. All fractions were characterized by TLC. These six fractions were evaluated for the anti-inflammatory activity using the carrageenan-induced pleurisy, as a model of acute inflammation via i.p. The following parameters were determined in the pleural fluid: the exudate volume, total leukocyte count, cytological differences, protein concentration and determination of NO. All tested fractions decreased significantly the analyzed parameters when compared to the carrageenan group (ANOVA, P < 0.05), showing potential antiinflammatory activity. The determination of total phenols and antioxidant activity were evaluated by the Folin-Ciocalteu spectrophotometric assay and by the radical 2.2- diphenyl-1-picryl-hidrazil (DPPH.) method, respectively. The flavonoid and ethyl acetate fractions (1 mg / ml) showed high antioxidant potential that were similar (ANOVA, P < 0.05) from that of the reference substances: vitamin C, quercetin and luteolin in the same concentrations, thus suggesting that the antioxidant activity of these fractions is due to the presence of flavonoids. The phytochemical studies and the identification of potential antioxidant and anti-inflammatory activities of B. trimera, will contribute to the chemical differentiation of Baccharis species and also it should support the development of a drug with anti-inflammatory and antioxidant activity.

A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.