Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-08-25. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:30Z : No. of bitstreams: 1 Publico-433a.pdf: 1769146 bytes, checksum: 7d3c9197425322c43a18b4e96ab013f9 (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:30Z : No. of bitstreams: 2 Publico-433a.pdf: 1769146 bytes, checksum: 7d3c9197425322c43a18b4e96ab013f9 (MD5) Publico-433b.pdf: 1363680 bytes, checksum: 563de8fdde057166c08b9703bab9f47f (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:30Z : No. of bitstreams: 3 Publico-433a.pdf: 1769146 bytes, checksum: 7d3c9197425322c43a18b4e96ab013f9 (MD5) Publico-433b.pdf: 1363680 bytes, checksum: 563de8fdde057166c08b9703bab9f47f (MD5) Publico-433c.pdf: 1188043 bytes, checksum: 44ced167120130176ef99f2f7f1cc59c (MD5) / Introdução: O Ronco é o ruído causado pela vibração da úvula, palato e paredes faríngeas durante a inspiração, cujas causas envolvem diversos fatores. Objetivo: O tratamento do ronco pelos métodos para aumento do tônus muscular da via aérea superior tem sido controverso e pouco relatado, portanto uma revisão sistemática em busca de evidências é necessária para avaliar a efetividade destes métodos. Método: Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados ou quasi-randomizados, duplo-cegos para o tratamento do ronco, com métodos que visam o aumento do tônus da via aérea superior, tais como fonoterapia e fisioterapia. Desfechos: diminuição ou cura do ronco, qualidade do sono, qualidade de vida e efeitos adversos. Resultados: Três estudos elegíveis foram potencialmente analisados, porém nenhum deles foi capaz de prover evidência científica suficiente para favorecer a intervenção. As análises objetivas de um estudo demonstraram melhora do ronco, entretanto as subanálises objetivas e as análises subjetivas demonstraram resultados controversos. Os efeitos adversos não foram relatados. Conclusão: Não existe evidência científica suficiente para sustentar a recomendação de métodos para aumentar o tônus muscular da via aérea superior no tratamento do ronco. Ensaios clínicos randomizados bem elaborados são necessários para avaliarmos a efetividade de tais métodos e uma padronização com métodos mundialmente aceitos de intervenção para o ronco seriam necessários para pesquisas futuras. Palavras-chave: Ronco, distúrbios do sono, tratamento, revisão. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Título: Estresse oxidativo e hormônios esteróides na associação entre Distúrbios Respiratórios do Sono e Doença Aterosclerótica Coronariana Introdução: Estudos epidemiológicos mostram a existência de associação entre a Doença Aterosclerótica Coronariana (DAC) e os Distúrbios Respiratórios do Sono (DRS). Evidencias sugerem que o estresse oxidativo gerado pela hipóxia intermitente sofrida pelos pacientes com DRS pode estar relacionado à progressão da DAC. Os hormônios esteróides testosterona, progesterona e estradiol estão relacionados ao estresse oxidativo, e podem ter papel em ambas as doenças. A enzima glutationa S-tranferase utiliza a molécula antioxidante glutationa na detoxificação de compostos que podem ser formados neste processo. A enzima paraoxonase-1 hidrolisa peróxidos lipídicos, atuando sobre as lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (ox-LDL). Ox-LDL são marcadores de peroxidação lipídica, e são importantes na formação da placa aterosclerótica. O vaso dilatador óxido nítrico (NO●) é considerado ateroprotetor e pode estar reduzido, agravando a DAC. Objetivos: Estudar o estresse oxidativo e as alterações fisiopatológicas decorrentes da associação entre DRS e DAC, e avaliar a participação dos hormônios esteroides neste processo. Material e Métodos: 56 pacientes com prévio diagnóstico para Doença Aterosclerótica Coronariana (DAC) e avaliação do Índice de Apneias-hipopneias (IAH) para diagnóstico de Distúrbio Respiratório do sono (DRS) foram divididos em dois grupos, 29 pacientes controles e 27 pacientes com DAC, definidos por apresentarem obstrução coronariana >30%. Foram quantificadas as concentrações séricas dos triglicerídeos, HDL, LDL, ferritina, tranferrina e ferro disponível, assim como dos níveis séricos dos hormônios testosterona, estradiol e progesterona, das enzimas paraoxonase-1 e glutationa S-transferase, e das ox-LDL. Foram quantificadas as concentrações de glutationa total, glutationa reduzida, glutationa oxidada e nitritos e nitratos (medida indireta de NO●) em eritrócitos. A concentração do marcador de dano oxidativo em DNA 8-oxo-7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina foi obtida em leucócitos. Resultados: Pacientes com DAC possuem reduzida concentração de nitritos e nitratos. A concentração de 8-OHdG, a atividade da GsT, os níveis de glutationa total, glutationa reduzida e glutationa oxidada, assim com o estradiol e a progesterona, não apresentaram relação com DAC ou DRS. Além do IAH, a redução da testosterona e do ferro disponível estão relacionados a DAC. A redução da atividade da paraoxonase-1 e a maior concentração de ox-LDL são preditores de DAC. A testosterona está relacionada à concentração de ferritina, transferrina e ferro disponível nestes pacientes. A ferritina correlacionou-se positivamente ao dano oxidativo em proteínas e com o IAH, negativamente aos níveis de nitritos e nitratos, e é maior nos pacientes com DAC. Conclusão: Baixos níveis de testosterona e ferro disponível, assim com o aumento da ferritina podem estar relacionados à fisiopatologia da associação entre DRS e DAC. Paraoxonase-1 e ox-LDL são importantes preditores de DAC, mas parecem não estar diretamente relacionados ao IAH nestes pacientes. / Title: Oxidative stress and steroid hormones in the association between Sleep Disordered Breathing and Coronary Artery Disease Introduction: Epidemiological studies have shown a possible association between Coronary Artery Disease (CAD) and Sleep Disordered Breathing (SDB). Evidences suggest that oxidative stress generated by the intermittent hypoxia experienced by patients with sleep disorders may be related to progression of CAD. The steroid hormones testosterone, progesterone and estradiol are related to oxidative stress, and may have a role in both diseases. Glutathione S-transferase uses the antioxidant molecule glutathione in the detoxification of compounds that can be formed in this process. The enzyme paraoxonase-1 hydrolyzes lipid peroxides, acting on oxidized low-density lipoproteins (ox-LDL). Ox-LDL are lipid peroxidation markers, being important for the atherosclerotic plaque formation. The vasodilator nitric oxide (NO●) is considered atheroprotective and can be reduced, aggravating DAC. Objective: Evaluate the oxidative stress and the pathophysiological changes arising from the association between SDB and CAD, and the role of steroid hormones in this process. Material and Methods: 56 patients with prior Coronary Artery Disease (CAD) diagnosis and apnea-hypopnea index (AHI) evaluation for diagnosis of sleep-disordered breathing (SDB) were divided into two groups, 29 control patients and 27 patients with CAD, defined by present a coronary obstruction > 30%. The serum concentration of triglycerides, HDL, LDL, ferritin, transferrin and available iron was obtained, as well as the serum levels of the hormones testosterone, estradiol and progesterone, enzymes paraoxonase-1 and glutathione S-transferase, and ox-LDL. Were measured concentrations of total glutathione, reduced glutathione, glutathione disulfide and nitrites and nitrates (NO● indirect measure) in erythrocytes. The concentration of the 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine, oxidative DNA damage marker, was obtained from leukocytes. Results: CAD patients have reduced concentrations of nitrates and nitrites. The concentration of 8-OHdG, GST activity, levels of total glutathione, reduced glutathione and glutathione disulfide, and estradiol and progesterone, showed no relationship with CAD or SDB. In addition to AHI, the reduction of testosterone and iron available are related to CAD. The reduced activity of paraoxonase-1 and the highest concentration of ox-LDL are CAD predictors. Testosterone is related to the concentration of ferritin, transferrin and iron available in these patients. Ferritin was positively correlated to oxidative damage in protein and with the AHI, and negatively to the levels of nitrites and nitrates, and is higher in CAD patients. Conclusion: Low testosterone levels and iron available, as well as the increase ferritin may be related to the pathophysiology of the association between SDB and CAD. Paraoxonase-1 and ox-LDL are important CAD predictors, but do not seem to be directly related to AHI in these patients.

Base teórica: Na apneia obstrutiva do sono (AOS) ocorrem obstruções totais ou subtotais da faringe, levando a despertares e/ou hipoxemia. Atinge principalmente pessoas acima de 70 anos. Causa despertares que contribuem para sonolência e diminuição da qualidade de vida. Nos despertares, ocorrem mudanças no controle autonômico. Indivíduos com dor possuem uma estimulação simpática constante durante o sono e episódios frequentes de excitação e despertar. Pacientes com dor e apneia apresentam redução da modulação vagal. O presente estudo avalia a atividade do sistema nervoso autonômico por meio de parâmetros cardíacos, sonolência, dimensões de dor com gravidade da apneia obstrutiva do sono em idosos. Métodos: Estudo transversal com indivíduos de ambos os sexos, com idade entre 65 a 80 anos, fisicamente independentes, com e sem dor crônica. A amostra foi dividida em dois grupos de acordo com a gravidade da AOS determinada pelo índice de apneiahipopneia (IAH) obtido por polissonografia portátil (IAH <15 / hora e IAH> 15 / hora). Questionários validados foram empregados para avaliar a dor e sonolência. Para avaliar a modulação simpática, utilizou-se análise espectral, avaliada durante 10 minutos de descanso, seguidos por 10 minutos de estimulação simpática com Stroop Color test. Resultados: Cinquenta e oito indivíduos, com idades entre 71 ± 4 anos, 40% homens, foram incluídos. Não foram observadas diferenças significativas em qualquer escala de dor ou sonolência entre grupos de gravidade da AOS. Os indivíduos com IAH> 15 mostraram atenuada resposta simpática ao estresse em comparação a indivíduos com IAH <15, apenas na presença de presença de dor crônica. Indivíduos com queixa de dor, mas com IAH <15 tiveram uma resposta simpática normal. Conclusão: Idosos com apneia, moderada a grave possuem atenuada reatividade simpática ao estresse mental na presença de dor crônica. / Background: In obstructive sleep apnea (OSA) occurs total or subtotal obstruction of the pharynx, leading to arousals and / or hypoxemia. Mainly affects people over 70 years. Awakenings contributing to cause drowsiness and decreased quality of life. In awakenings, changes occur in the autonomic control. People with pain have a constant sympathetic stimulation during sleep and frequent episodes of excitement and awakening. Patients with pain and apnea have reduced vagal modulation. This study evaluates the activity of the autonomic nervous system, drowsiness, score dimensions with severity of obstructive sleep apnea in the elderly. Methods: This cross-sectional study included individuals of both sexes, aged 65 to 80 years, physically independent, with and without chronic pain. The sample was divided in two groups according to OSA severity determined by the apnea-hypopnea index (AHI) obtained by out-of-center polysomnography (AHI< 15/hour and AHI>15/hour). Validated questionnaires were employed to assess pain and sleepiness. To assess sympathetic modulation, heart rate spectral analysis was evaluated during 10 minutes of rest, followed by 10 minutes of sympathetic stimulation with the Stroop Color Test. Results: Fifty-eight subjects, aged 71±4 years, 40% men, were included. No significant differences were seen in any scale of pain or sleepiness between OSA severity groups. Individuals with AHI>15 showed attenuated sympathetic response to stress compared to individuals with AHI<15, only in the presence of presence of chronic pain. Individuals reporting pain but with AHI<15 had a normal sympathetic response. Conclusion: Elderly subjects with moderate to severe sleep apnea present attenuated sympathetic reactivity to mental stress in the presence of chronic pain.

Introdução: A utilidade de questionários para o diagnóstico de apneia obstrutiva do sono está bem estabelecida em adultos, mas permanece indefinida em idosos. Objetivo: Avaliar as propriedades preditivas dos questionários mais comumente empregados na população em geral em idosos fisicamente independentes. Desenho: Transversal. Local: Unidade de cuidados primários de saúde pública filiada a hospital universitário. Participantes: Roncadores fisicamente independentes com idade entre 65 a 80 anos cadastrados em um hospital universitário foram abordados por telefone e convidados a participar. Métodos: Os participantes foram submetidos à polissonografia portátil. Sensibilidade, especificidade, razão de verossimilhança positiva e negativa, área sob a curva ROC e psicometria clássica foram utilizados para avaliar a precisão e a medição de propriedades diagnósticas de três instrumentos validados para uso na população geral, sendo incerta sua utilização em idosos. Resultados: A amostra de 131 idosos fisicamente independentes, 50% homens, 58% aposentados, foram incluídos. Epworth>6 apresentou uma precisão de 61% para identificar IAH≥15. Epworth>10, ponto de corte usualmente empregado em adultos, apresentou pior desempenho diagnóstico. Sexo masculino e ser aposentado tiveram menor probabilidade de estarem associados com apneia obstrutiva do sono grave. Para prever IAH≥15, a área sob a curva ROC para Epworth>6 foi significativa, mas não para STOP-bang>2 e Atenas>5. Na regressão logística para prever IAH≥15, controlando para diversos fatores, apenas Epworth>6 e Atenas>5 permaneceram significativas no modelo. Conclusão: Em idosos independentes, uma escala de sonolência de Epworth com ponto de corte de 6 tem melhor desempenho diagnóstico do que questionários comumente empregados para prever um IAH≥15. / Background: The usefulness of questionnaires for diagnosis of sleep apnea is well established in adults, but remains undefined in the elderly population. Objective: To evaluate the predictive properties of the most commonly employed questionnaires in physically independent elderly people from the general population. Design: Cross-sectional. Setting: Public health primary care unit affiliated to university hospital. Participants: Physically independent snorers aged 65 to 80 years adscript to a university hospital were approached by telephone and invited to participate. Measurements: Participants underwent portable polysomnography. Sensitivity, specificity, positive and negative likelihood ratios, area under the ROC curve, and classical psychometrics were used to assess diagnostic accuracy and measurement properties of three validated instruments for use in the general population, making their usability in elderly populations uncertain. Results: A sample of 131 independently-living elderly people, 50% male, 58% retired, was included. For identifying AHI≥15, an Epworth>6 had an accuracy of 61%. Epworth>10, the usually employed cut-off point in adults, had poorer diagnostic performance. Male gender and retirement were protective of more severe OSA. For predicting AHI≥15, the area under the ROC curve for Epworth>6 was significant, but not for STOP-Bang>2 and Athens>5. In logistic regression to predict AHI≥15, after controlling for several confounders, Epworth>6, and Athens>5 were the only variables that remained significant in the model. Conclusion: In independent elderly, an Epworth sleepiness scale cut-point of 6 has better diagnostic performance than commonly employed questionnaires to predict an AHI≥15.

Introdução: A obesidade é um problema de saúde pública em crescimento, sendo o principal fator de risco para os transtornos respiratórios durante o sono (TRS), como a apneia obstrutiva do sono (AOS) e a hipoventilação noturna. A cirurgia bariátrica se consolidou como possibilidade terapêutica para a obesidade significativa. A identificação precoce dos TRS na fase pré-operatória é essencial, pois acarretam um risco aumentado de complicações perioperatórias. Diversas propostas de triagem dos TRS com abordagens mais simplificadas em relação à polissonografia (PSG) têm surgido na literatura nos últimos anos, nem todas avaliadas em uma população de pacientes obesos. Objetivo: Determinar os padrões ventilatórios em obesos candidatos à cirurgia bariátrica e avaliar três estratégias de rastreamento de TRS nessa população. Métodos: Os critérios de inclusão foram pacientes com idade ≥18 anos com obesidade graus III [índice de massa corporal (IMC) ≥40 kg/m2] ou II (IMC ≥35 kg/m2) com comorbidades relacionadas à obesidade encaminhados para avaliação para cirurgia bariátrica. Foram excluídos pacientes com cardiopatia e/ou pneumopatia graves ou descompensadas. Foram avaliados 91 pacientes através de três estratégias: (1) Clínica [Escala de Sonolência de Epworth e questionários STOP-Bang, Berlim e Sleep Apnea Clinical Score (SACS), acrescidos de gasometria arterial (GA)]; (2) Oximetria (holter de oximetria durante o sono e GA) e (3) Portátil [monitorização portátil (MP) durante o sono e capnografia)]. Todos os testes realizados foram comparados com o teste padrão, a PSG, para o diagnóstico de AOS. Resultados: A amostra estudada foi composta por 77 mulheres (84,6%) com média de idade de 44,7 ± 11,5 anos e de IMC de 50,1 ± 8,2 kg/m2. Os padrões ventilatórios identificados foram ronco, hipoxemia isolada durante o sono, AOS e hipoventilação noturna em associação com AOS. Os dados polissonográficos evidenciaram AOS em 67 de 87 pacientes (77%), sendo 26 com transtorno leve, 19 moderado e 22 grave. Vinte pacientes (23%) tiveram diagnóstico de ronco e dois deles também apresentaram hipoxemia isolada durante o sono sem AOS ou hipoventilação concomitantes. Hipoventilação noturna associada com AOS foi identificada por capnografia em um paciente. Na Estratégia Clínica, o melhor resultado alcançado foi com o escore STOP-Bang ≥6 em pacientes com índice de apneia hipopneia (IAH) ≥30 (acurácia total de 82,8%). Na Estratégia Oximetria, os pontos de corte com maior sensibilidade e especificidade para IAH ≥5, ≥10, ≥15 e ≥30 foram tempo total de registro com saturação periférica de oxigênio (SpO2) <90% por, pelo menos, 5 minutos; índice de dessaturação (ID)3% ≥22 dessaturações/hora de registro e ID4% ≥10 e ≥15 dessaturações/hora de registro. Todas as áreas sobre a curva (ASC) situaram-se acima de 0,850. Para um IAH ≥5, o ID4% ≥10 apresentou sensibilidade de 97%, especificidade de 73,7%, valor preditivo positivo de 92,8% e negativo de 87,5% e acurácia total de 91,8%. Na Estratégia Portátil, o índice de distúrbios respiratórios (IDR) foi um bom preditor de AOS nos variados pontos de corte de IAH (ASC de 0,952 a 0,995). As melhores sensibilidades e especificidades foram alcançadas em pontos de corte semelhantes de IDR e IAH, especialmente nos extratos de IAH ≥10 e ≥30. A acurácia total máxima foi de 93,9% para IDR ≥5, ≥10 e ≥30 nos seus correspondentes IAH. Baseados nesses resultados, foram testadas estratégias combinadas compostas pelo questionário STOP-Bang ≥6 com ID4% ≥10 ou ≥15. O melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade e a maior acurácia foram obtidos com a estratégia STOP-Bang ≥6 com ID4% ≥15 em AOS grave. Conclusões: A frequência de ocorrência de TRS nos obesos em avaliação para cirurgia bariátrica foi alta, sendo a AOS o transtorno mais encontrado. Os questionários disponíveis até o momento, isoladamente, parecem ser insuficientes para o rastreamento de AOS nessa população, à exceção do STOP-Bang ≥6 em pacientes com AOS grave. O uso de uma medida fisiológica objetiva expressa pelo holter de oximetria foi útil para rastrear AOS em pacientes obesos. A MP apresentou acurácia aumentada, especialmente nos extremos de valores de IAH, com resultados comparáveis aos da PSG. A PSG poderia ser reservada apenas para confirmação diagnóstica em casos selecionados. / Introduction: Obesity is a growing public health problem and the main risk factor for sleep-disordered breathing (SDB), including obstructive sleep apnea (OSA) and nocturnal hypoventilation. Bariatric surgery has become an option for the treatment of significant obesity. Early detection of SDB preoperatively is essential, since these disorders are associated with an increased risk of perioperative complications. Several screening tools for SDB, with a more simplified approach than polysomnography (PSG), have been proposed in recent years, but not all of them have been evaluated in a population of obese patients. Objective: To determine ventilatory patterns in obese candidates for bariatric surgery and evaluate three SDB screening strategies in this population. Methods: Eligible participants were all patients aged ≥18 years with grade III (body mass index [BMI] ≥ 40kg/m2) or grade II (BMI ≥35 kg/m2) obesity and obesity-related comorbidities who were referred for evaluation for bariatric surgery. Exclusion criteria were heart disease and/or severe or decompensated pulmonary disease. Ninety-one patients were evaluated by three strategies: (1) Clinical (Epworth Sleepiness Scale and STOP-Bang questionnaire, Berlin questionnaire and Sleep Apnea Clinical Score [SACS] plus blood gas analysis [BGA]); (2) Oximetry (overnight Holter-oximeter monitoring and BGA); and (3) Portable (overnight portable monitoring and capnography). All tests were compared with the gold standard, PSG, for the diagnosis of OSA. Results: The sample consisted of 77 women (84.6%) with a mean (SD) age of 44.7 (11.5) years and BMI of 50.1 (8.2) kg/m2. The ventilatory patterns identified were snoring, isolated nocturnal hypoxemia, OSA, and nocturnal hypoventilation associated with OSA. Polysomnographic data showed OSA in 67 of 87 patients (77%), 26 with mild, 19 with moderate and 22 with severe disorder. Twenty patients (23%) had a diagnosis of snoring, and two of them also had isolated nocturnal hypoxemia without concomitant OSA or hypoventilation. Nocturnal hypoventilation associated with OSA was detected by capnography in one patient. In the Clinical Strategy, the best result was obtained with the STOP-Bang score ≥6 in patients with an apnea-hypopnea index (AHI) ≥30 (overall accuracy of 82.8%). In the Oximetry Strategy, the cutoff values with the highest sensitivity and specificity for AHI ≥5, ≥10, ≥15, and ≥30 were total recording time with peripheral oxygen saturation (SpO2)< 90% for at least 5 minutes, 3% oxygen desaturation index (ODI) ≥22 desaturations/hour of recording, and 4%ODI ≥10 and ≥15 desaturations/hour of recording. All areas under the curve (AUC) were above 0.850. For AHI ≥5, 4%ODI ≥10 had a sensitivity of 97%, specificity of 73.7%, positive predictive value of 92.8%, negative predictive value of 87.5%, and overall accuracy of 91.8%. In the Portable Strategy, the respiratory disturbance index (RDI) was a good predictor of OSA in various cutoff values of AHI (AUC of 0.952 to 0.995). The highest sensitivity and specificity were obtained at similar cutoff values for RDI and AHI, especially for AHI ≥10 and ≥30. The maximum overall accuracy was 93.9% for RDI ≥5, ≥10, and ≥30 in their corresponding AHI. Based on these results, combined strategies were tested consisting of the STOP-Bang score ≥6 combined with 4%ODI ≥10 or ≥15. The best balance between sensibility and specificity and the maximum accuracy were achieved with the strategy composed by STOP-Bang ≥6 and 4%ODI ≥15 in patients with severe OSA. Conclusions: The frequency of occurrence of SDB in obese individuals undergoing evaluation for bariatric surgery was high, and OSA was the most frequent occurrence. Currently available questionnaires were insufficient to screen for OSA in this population, with the exception for the STOP-Bang score ≥6 in patients with severe OSA. The use of an objective physiological measure, such as Holter-oximetry monitoring, was useful as a screening tool for OSA in obese patients. Portable monitoring showed increased accuracy, especially in extreme AHI values, with results comparable to those obtained with PSG. The PSG could be reserved only for certain cases where diagnostic confirmation is necessary.

Objetivos do Estudo: O aumento do crescimento de melanoma foi avaliado em camundongos expostos a hipóxia intermitente. As proteínas que caracterizam a agressividade do tumor ainda não foram investigadas. O estudo teve como objetivo verificar se a hipóxia intermitente simulada pela apneia do sono afeta marcadores de melanoma na progressão tumoral. Desenho: Estudo prospectivo controlado em animais. Senário: Hospital Universitário. Participantes: Doze camundongos C57BL/6. Intervenções: Camundongos foram expostos a hipóxia intermitente ou simulada. Durante 8 horas por dia, o grupo hipóxia foi submetido a um total de 480 ciclos de 30 segundos de hipóxia progressiva SpO2 nadir de 8 ± 1%, seguidos por 30 segundos de normóxia. Um milhão de células de melanoma B16F10 foi injetado por via subcutânea. No dia 14, após a eutanásia, os tumores foram removidos, fixados e corados. Médias e resultados: coloração imunohistoquímica de Ki-67, PCNA, S100-B, HMB-45, Melan-A, TGF, Caspase-1 e HIF-1α foi quantificada por dois observadores que utilizaram captura digital e processamento em três lâminas de cada animal para cada marcador. O tamanho e o peso dos tumores foram semelhantes nas experiências de hipóxia e simulada. A percentagem da mediana [25-75 quartis] de área positiva corada para Ki-67 foi de 23% [15-28] no grupo hipóxia e 0,3% [0,2-1,1] no grupo controle (P = 0,02); para PCNA, as percentagens foram 31% [25-38] e 7% [5-18], respectivamente (P = 0,009). As diferenças entre os grupos para os marcadores restantes não foram significativas. Conclusões: Os marcadores da transcrição do RNA ribossomal e da síntese de DNA são mais expressos em tumores de camundongos expostos a hipóxia intermitente do que em controles, indicando que a apneia do sono pode levar a uma maior agressividade do tumor. / Study Objectives: Increased melanoma growth has been reported in mice exposed to intermittent hypoxia. Proteins that characterize tumor aggressiveness have not been investigated. The study aims to verify whether intermittent hypoxia mimicking sleep apnea affects markers of melanoma tumor progression. Design: Prospective controlled animal study. Settings: University hospital. Participants: Twelve C57bl/6 mice. Interventions: Mice were exposed to intermittent or sham hypoxia. During 8 hours per day, the hypoxia group was submitted to a total of 480 cycles of 30 seconds of progressive hypoxia to a nadir FIO2 of 8±1%, followed by 30 seconds of normoxia. One million B16F10 melanoma cells were injected subcutaneously. On the 14th day, after euthanasia, tumors were removed, fixed and stained. Measurements and Results: Immunohistochemistry staining for Ki-67, PCNA, S100-B, HMB-45, Melan-A, TGFβ, Caspase-1 and HIF-1α was quantified by two observers using digital capture and processing in three slides from each animal for each marker. The size and weight of the tumors were similar in hypoxia and simulated experiments. Median [25-75 quartiles] percentage of positive area stained for Ki-67 was 23% [15-28] in the hypoxia group and 0.3% [0.2-1.1] the control group (P=0.02); for PCNA, the percentages were 31% [25-38] e 7% [5-18], respectively (P=0.009). The differences between the groups for the remaining markers were not significant. Conclusions: Markers of ribosomal RNA transcription and of DNA synthesis are more expressed in tumors of mice exposed to intermittent hypoxia than of controls, indicating that sleep apnea can lead to greater tumor aggressiveness.

INTRODUÇÃO: Hipoxemia é frequente em pacientes com fibrose cística (FC), portanto testamos a hipótese que a gravidade da doença na fibrose cística, está correlacionada a maior risco de apneia obstrutiva do sono (AOS). MÉTODOS: 34 pacientes realizaram avaliação clínico-funcional, polissonografia tipo III, espirometria, e dosagem de interleucina1-β (IL-1β). RESULTADOS: A média do índice de apneia hipopneia (IAH) foi de 4,8±2,6, saturação de oxigênio em ar ambiente 95,9±1,9% e escala de sonolência de Epworth (ESE) 7,6±3,8. Dezenove eram eutróficos, seis apresentavam risco nutricional e nove apresentavam desnutrição. No modelo multivariado para prever IAH, permaneceram significativas: estado nutricional (β= -0,386; p=0,014), saturação de oxigênio na vigília (β= -0,453; p=0,005) e ESE (β=0,429; p=0,006). CONCLUSÃO: Os maiores determinantes de apneia do sono foram o estado nutricional, saturação na vigília e sonolência. O modelo explica 51% da variância do IAH representando chance de definir clinicamente o risco de apresentar apneia do sono. / BACKGROUND: Hypoxemia is a frequent finding in cystic fibrosis patients; therefore we tested the hypothesis that disease severity in cystic fibrosis (CF) is correlated with increased obstructive sleep apnea (OSA) risk. METHODS: Thirty-four patients underwent clinical and functional evaluation, type III polysomnography, spirometry, and measurement of interleukin 1-β (IL-1β). RESULTS: The mean values for apnea hypopnea index (AHI), room-air oxygen saturation, and the Epworth sleepiness scale (ESS) were 4.8±2.6, 95.9±1.9%, 7.6±3.8, respectively. Nineteen patients had normal weight, six had nutritional risk, and nine had malnutrition. In the multivariate model to predict AHI, the following variables remained significant: nutritional status (β= -0.386, p=0.014), oxygen saturation during wakefulness (β= -0.453, p=0.005), and ESS (β=0.429; p = 0.006). CONCLUSION: The major determinants of sleep apnea were: nutritional status, oxygen saturation during wakefulness, and sleepiness. The model explains 51% of variance in AHI, representing the chance to clinically define the risk for sleep apnea.

Título: Estresse oxidativo e hormônios esteróides na associação entre Distúrbios Respiratórios do Sono e Doença Aterosclerótica Coronariana Introdução: Estudos epidemiológicos mostram a existência de associação entre a Doença Aterosclerótica Coronariana (DAC) e os Distúrbios Respiratórios do Sono (DRS). Evidencias sugerem que o estresse oxidativo gerado pela hipóxia intermitente sofrida pelos pacientes com DRS pode estar relacionado à progressão da DAC. Os hormônios esteróides testosterona, progesterona e estradiol estão relacionados ao estresse oxidativo, e podem ter papel em ambas as doenças. A enzima glutationa S-tranferase utiliza a molécula antioxidante glutationa na detoxificação de compostos que podem ser formados neste processo. A enzima paraoxonase-1 hidrolisa peróxidos lipídicos, atuando sobre as lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (ox-LDL). Ox-LDL são marcadores de peroxidação lipídica, e são importantes na formação da placa aterosclerótica. O vaso dilatador óxido nítrico (NO●) é considerado ateroprotetor e pode estar reduzido, agravando a DAC. Objetivos: Estudar o estresse oxidativo e as alterações fisiopatológicas decorrentes da associação entre DRS e DAC, e avaliar a participação dos hormônios esteroides neste processo. Material e Métodos: 56 pacientes com prévio diagnóstico para Doença Aterosclerótica Coronariana (DAC) e avaliação do Índice de Apneias-hipopneias (IAH) para diagnóstico de Distúrbio Respiratório do sono (DRS) foram divididos em dois grupos, 29 pacientes controles e 27 pacientes com DAC, definidos por apresentarem obstrução coronariana >30%. Foram quantificadas as concentrações séricas dos triglicerídeos, HDL, LDL, ferritina, tranferrina e ferro disponível, assim como dos níveis séricos dos hormônios testosterona, estradiol e progesterona, das enzimas paraoxonase-1 e glutationa S-transferase, e das ox-LDL. Foram quantificadas as concentrações de glutationa total, glutationa reduzida, glutationa oxidada e nitritos e nitratos (medida indireta de NO●) em eritrócitos. A concentração do marcador de dano oxidativo em DNA 8-oxo-7,8-dihidro-2’-desoxiguanosina foi obtida em leucócitos. Resultados: Pacientes com DAC possuem reduzida concentração de nitritos e nitratos. A concentração de 8-OHdG, a atividade da GsT, os níveis de glutationa total, glutationa reduzida e glutationa oxidada, assim com o estradiol e a progesterona, não apresentaram relação com DAC ou DRS. Além do IAH, a redução da testosterona e do ferro disponível estão relacionados a DAC. A redução da atividade da paraoxonase-1 e a maior concentração de ox-LDL são preditores de DAC. A testosterona está relacionada à concentração de ferritina, transferrina e ferro disponível nestes pacientes. A ferritina correlacionou-se positivamente ao dano oxidativo em proteínas e com o IAH, negativamente aos níveis de nitritos e nitratos, e é maior nos pacientes com DAC. Conclusão: Baixos níveis de testosterona e ferro disponível, assim com o aumento da ferritina podem estar relacionados à fisiopatologia da associação entre DRS e DAC. Paraoxonase-1 e ox-LDL são importantes preditores de DAC, mas parecem não estar diretamente relacionados ao IAH nestes pacientes. / Title: Oxidative stress and steroid hormones in the association between Sleep Disordered Breathing and Coronary Artery Disease Introduction: Epidemiological studies have shown a possible association between Coronary Artery Disease (CAD) and Sleep Disordered Breathing (SDB). Evidences suggest that oxidative stress generated by the intermittent hypoxia experienced by patients with sleep disorders may be related to progression of CAD. The steroid hormones testosterone, progesterone and estradiol are related to oxidative stress, and may have a role in both diseases. Glutathione S-transferase uses the antioxidant molecule glutathione in the detoxification of compounds that can be formed in this process. The enzyme paraoxonase-1 hydrolyzes lipid peroxides, acting on oxidized low-density lipoproteins (ox-LDL). Ox-LDL are lipid peroxidation markers, being important for the atherosclerotic plaque formation. The vasodilator nitric oxide (NO●) is considered atheroprotective and can be reduced, aggravating DAC. Objective: Evaluate the oxidative stress and the pathophysiological changes arising from the association between SDB and CAD, and the role of steroid hormones in this process. Material and Methods: 56 patients with prior Coronary Artery Disease (CAD) diagnosis and apnea-hypopnea index (AHI) evaluation for diagnosis of sleep-disordered breathing (SDB) were divided into two groups, 29 control patients and 27 patients with CAD, defined by present a coronary obstruction > 30%. The serum concentration of triglycerides, HDL, LDL, ferritin, transferrin and available iron was obtained, as well as the serum levels of the hormones testosterone, estradiol and progesterone, enzymes paraoxonase-1 and glutathione S-transferase, and ox-LDL. Were measured concentrations of total glutathione, reduced glutathione, glutathione disulfide and nitrites and nitrates (NO● indirect measure) in erythrocytes. The concentration of the 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine, oxidative DNA damage marker, was obtained from leukocytes. Results: CAD patients have reduced concentrations of nitrates and nitrites. The concentration of 8-OHdG, GST activity, levels of total glutathione, reduced glutathione and glutathione disulfide, and estradiol and progesterone, showed no relationship with CAD or SDB. In addition to AHI, the reduction of testosterone and iron available are related to CAD. The reduced activity of paraoxonase-1 and the highest concentration of ox-LDL are CAD predictors. Testosterone is related to the concentration of ferritin, transferrin and iron available in these patients. Ferritin was positively correlated to oxidative damage in protein and with the AHI, and negatively to the levels of nitrites and nitrates, and is higher in CAD patients. Conclusion: Low testosterone levels and iron available, as well as the increase ferritin may be related to the pathophysiology of the association between SDB and CAD. Paraoxonase-1 and ox-LDL are important CAD predictors, but do not seem to be directly related to AHI in these patients.

Objetivos do Estudo: O aumento do crescimento de melanoma foi avaliado em camundongos expostos a hipóxia intermitente. As proteínas que caracterizam a agressividade do tumor ainda não foram investigadas. O estudo teve como objetivo verificar se a hipóxia intermitente simulada pela apneia do sono afeta marcadores de melanoma na progressão tumoral. Desenho: Estudo prospectivo controlado em animais. Senário: Hospital Universitário. Participantes: Doze camundongos C57BL/6. Intervenções: Camundongos foram expostos a hipóxia intermitente ou simulada. Durante 8 horas por dia, o grupo hipóxia foi submetido a um total de 480 ciclos de 30 segundos de hipóxia progressiva SpO2 nadir de 8 ± 1%, seguidos por 30 segundos de normóxia. Um milhão de células de melanoma B16F10 foi injetado por via subcutânea. No dia 14, após a eutanásia, os tumores foram removidos, fixados e corados. Médias e resultados: coloração imunohistoquímica de Ki-67, PCNA, S100-B, HMB-45, Melan-A, TGF, Caspase-1 e HIF-1α foi quantificada por dois observadores que utilizaram captura digital e processamento em três lâminas de cada animal para cada marcador. O tamanho e o peso dos tumores foram semelhantes nas experiências de hipóxia e simulada. A percentagem da mediana [25-75 quartis] de área positiva corada para Ki-67 foi de 23% [15-28] no grupo hipóxia e 0,3% [0,2-1,1] no grupo controle (P = 0,02); para PCNA, as percentagens foram 31% [25-38] e 7% [5-18], respectivamente (P = 0,009). As diferenças entre os grupos para os marcadores restantes não foram significativas. Conclusões: Os marcadores da transcrição do RNA ribossomal e da síntese de DNA são mais expressos em tumores de camundongos expostos a hipóxia intermitente do que em controles, indicando que a apneia do sono pode levar a uma maior agressividade do tumor. / Study Objectives: Increased melanoma growth has been reported in mice exposed to intermittent hypoxia. Proteins that characterize tumor aggressiveness have not been investigated. The study aims to verify whether intermittent hypoxia mimicking sleep apnea affects markers of melanoma tumor progression. Design: Prospective controlled animal study. Settings: University hospital. Participants: Twelve C57bl/6 mice. Interventions: Mice were exposed to intermittent or sham hypoxia. During 8 hours per day, the hypoxia group was submitted to a total of 480 cycles of 30 seconds of progressive hypoxia to a nadir FIO2 of 8±1%, followed by 30 seconds of normoxia. One million B16F10 melanoma cells were injected subcutaneously. On the 14th day, after euthanasia, tumors were removed, fixed and stained. Measurements and Results: Immunohistochemistry staining for Ki-67, PCNA, S100-B, HMB-45, Melan-A, TGFβ, Caspase-1 and HIF-1α was quantified by two observers using digital capture and processing in three slides from each animal for each marker. The size and weight of the tumors were similar in hypoxia and simulated experiments. Median [25-75 quartiles] percentage of positive area stained for Ki-67 was 23% [15-28] in the hypoxia group and 0.3% [0.2-1.1] the control group (P=0.02); for PCNA, the percentages were 31% [25-38] e 7% [5-18], respectively (P=0.009). The differences between the groups for the remaining markers were not significant. Conclusions: Markers of ribosomal RNA transcription and of DNA synthesis are more expressed in tumors of mice exposed to intermittent hypoxia than of controls, indicating that sleep apnea can lead to greater tumor aggressiveness.

INTRODUÇÃO: Hipoxemia é frequente em pacientes com fibrose cística (FC), portanto testamos a hipótese que a gravidade da doença na fibrose cística, está correlacionada a maior risco de apneia obstrutiva do sono (AOS). MÉTODOS: 34 pacientes realizaram avaliação clínico-funcional, polissonografia tipo III, espirometria, e dosagem de interleucina1-β (IL-1β). RESULTADOS: A média do índice de apneia hipopneia (IAH) foi de 4,8±2,6, saturação de oxigênio em ar ambiente 95,9±1,9% e escala de sonolência de Epworth (ESE) 7,6±3,8. Dezenove eram eutróficos, seis apresentavam risco nutricional e nove apresentavam desnutrição. No modelo multivariado para prever IAH, permaneceram significativas: estado nutricional (β= -0,386; p=0,014), saturação de oxigênio na vigília (β= -0,453; p=0,005) e ESE (β=0,429; p=0,006). CONCLUSÃO: Os maiores determinantes de apneia do sono foram o estado nutricional, saturação na vigília e sonolência. O modelo explica 51% da variância do IAH representando chance de definir clinicamente o risco de apresentar apneia do sono. / BACKGROUND: Hypoxemia is a frequent finding in cystic fibrosis patients; therefore we tested the hypothesis that disease severity in cystic fibrosis (CF) is correlated with increased obstructive sleep apnea (OSA) risk. METHODS: Thirty-four patients underwent clinical and functional evaluation, type III polysomnography, spirometry, and measurement of interleukin 1-β (IL-1β). RESULTS: The mean values for apnea hypopnea index (AHI), room-air oxygen saturation, and the Epworth sleepiness scale (ESS) were 4.8±2.6, 95.9±1.9%, 7.6±3.8, respectively. Nineteen patients had normal weight, six had nutritional risk, and nine had malnutrition. In the multivariate model to predict AHI, the following variables remained significant: nutritional status (β= -0.386, p=0.014), oxygen saturation during wakefulness (β= -0.453, p=0.005), and ESS (β=0.429; p = 0.006). CONCLUSION: The major determinants of sleep apnea were: nutritional status, oxygen saturation during wakefulness, and sleepiness. The model explains 51% of variance in AHI, representing the chance to clinically define the risk for sleep apnea.