INTRODUÇÃO: Existem poucas evidências de benefícios da analgesia regional na disfunção respiratória observada no pós-operatório (PO) de cirurgia cardíaca. Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos da morfina intratecal sobre a função respiratória, a analgesia, o consumo de morfina e seus níveis plasmáticos no PO de pacientes submetidos à anestesia geral para revascularização do miocárdio (RM). MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes submetidos à RM com circulação extracorpórea e randomizados para receberem anestesia geral associada ou não a morfina intratecal na dose de 400 g (grupo controle, n=22 e grupo morfina, n=20). A anestesia geral foi padronizada com sufentanil e isoflurano e no PO imediato, instalou-se dispositivo de analgesia controlada pelo paciente, com bolus de 1 mg, em livre demanda e dipirona se necessário. Com espirômetro digital, avaliou-se a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), a relação VEF1/CVF e, pela análise da gasometria artérial, calculou-se a relação PaO2/FIO2 no pré-operatório, primeiro e segundo dias de PO. A intensidade da dor, avaliada com escala visual numérica (0-10), o número de solicitações e o consumo de morfina venosa, assim como seus níveis plasmáticos, foram avaliados até 36 horas de PO. A análise estatística consistiu de análise de variância para medidas repetidas e teste de Mann-Whitney, considerando-se significativo p<0,05. RESULTADOS: Em ambos os grupos houve redução da CVF (grupo controle=1,45 L e 1,38 L, grupo morfina= 1,18 L e 1,26 L no primeiro e segundo dias de PO, respectivamente), sem diferença entre os mesmos (p=0,06). Não foram observadas diferenças entre os grupos no VEF1 (p=0,085), nas relações VEF1/CVF (p=0,68) e PaO2/FiO2 (p=0,08) nos tempos avaliados. O grupo morfina apresentou valores significativamente menores de dor no repouso e inspiração profunda e, principalmente, durante a tosse após 18 horas (grupo controle=4,73 e grupo morfina=1,80, p=0,001), 24 horas (grupo controle=4,41 e grupo morfina=1,40, p=0,022) e 36 horas (grupo controle=3,09 e grupo morfina=1,55, p=0,015) de PO. Observou-se redução do consumo cumulativo de morfina venosa após 18 horas (grupo controle=20,14 mg e grupo morfina=14,10 mg, p=0,037) e 24 horas de PO (grupo controle= 27,8 mg e grupo morfina= 13,55 mg, p=0,028). Após 24 horas de PO, o grupo que recebeu opióide intratecal apresentou menores níveis plasmáticos de morfina (grupo controle=16,41 ng/mL e grupo morfina=4,08 ng/mL, p=0,029). CONCLUSÕES: O efeito central da morfina intratecal não minimizou a disfunção respiratória mas promoveu redução da intensidade da dor, com diminuição do consumo venoso e menores níveis plasmáticos de morfina no PO de pacientes submetidos à cirurgia de RM. / BACKGROUNDS: Few evidence exists on beneficial effects of intrathecal analgesia in lung dysfunction observed in postoperative (PO) of cardiac surgery. The objective of this study was to evaluate the effects of intrathecal morphine on pulmonary function, analgesia, morphine consumption and plasma morphine levels in PO of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG). METHODS: Were studied 42 patients undergoing on-pump CABG randomized (control group, n=22 and morphine group, n=20) to receive general anesthesia with or not 400 g of intrathecal morphine. Anesthesia was standardized and in immediate PO, patients received a patient controlled-analgesia pump, 1 mg bolus of morphine, free demand and dipirone if necessary. Forced vital capacity (CVF), expiratory forced volume in first second (EFV1) and EFV1/FVC ratio were measured using spirometry and arterial blood samples obtained preoperatively, in first and second PO days. Intensity of pain, evaluated using visual numeric scale (0-10), morphine solicitation and consumption and plasma morphine levels were evaluated until 36 hours of PO. Statistical analysis was done with repeated measures analysis of variance and Mann-Whiney test (*p<0.05). RESULTS: Both groups had reduction of FVC in PO (control group=1.45 L and 1.38 L, and morphine group=1.18 L and 1.26 L, respectively in first and second PO (p= 0.06) without differences between them. There were no differences in EFV1 (p=0.085), VEF1/CVF (p=0.68) and PaO2/FiO2 ratio between groups (p=0.08). In morphine group was observed reduction in intensity of pain at rest and profound inspiration but most significatively at cough after 18 hours PO (control group=4.73 and morphine group=1.80, p=0.001), 24 hours (control group=4.41 and morphine group=1.40, p=0.022) and 36 hours (control group=3.09 and morphine group=1.55, p=0.015). Was observed reduction in morphine consumption after 18 hours PO (control group=20.14 mg and morphine group=14.10 mg, p=0.037) and after 24 hours (control group=27.8 mg and morphine group= 13.55, p=0.028). After 24 hours of PO, morphine group has reduced plasma morphine levels (control group=16,41 ng/mL and morphine group=4.08 ng/mL, p=0.029). CONCLUSIONS: Central neuraxial effect of morphine did not reduced postoperative pulmonary dysfunction but promoted better postoperative analgesia, reducing pain scores, venous morphine consumption and lower plasma morphine levels in CABG.

A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. / The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

A dependência de drogas é um transtorno multifatorial complexo que se desenvolve em uma minoria de indivíduos que fazem uso dessas substâncias. Memórias associativas entre a droga e o contexto funcionam como gatilho para disparar comportamentos não adaptativos de busca e consumo, além de recaídas após períodos de abstinência. Subjacentes a essas mudanças comportamentais, existem modificações nas subunidades de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA em estruturas envolvidas com memória (Hipocampo) e recompensa (Núcleo Accumbens). Por isso, estratégias que enfraqueçam a associação do contexto com a droga e que aprofundem o conhecimento dos circuitos envolvidos nesses comportamentos são de extrema relevância terapêutica. A memória quando evocada pode passar por dois processos pós-evocação: a extinção, em que uma nova memória é formada inibindo uma prévia associação, e a reconsolidação, em que a memória original entra em um estado lábil e suscetível a modificações, em que é possível enfraquecê-la através da inibição de sua reconsolidação. A reconsolidação da memória mostra-se uma estratégica mais eficaz e duradoura em relação à extinção, já que a memória original é modificada. Como modelo animal para o estudo da memória na dependência de drogas, o condicionamento de preferência por local (CPL) é bastante utilizado e sabe-se que é possível enfraquecer a preferência através do bloqueio da reconsolidação. Porém, são escassos os estudos que investigaram a existência da reconsolidação no modelo de sensibilização locomotora, que parece ocorrer, na maioria dos casos, em condição dependente do contexto de aquisição do comportamento, embora existam exemplos que demonstrem sua independência. As questões a serem respondidas neste trabalho são (a) se é possível reverter conjuntamente a preferência por local e a sensibilização locomotora à morfina (5 mg/kg) em ratos Wistar adultos machos, inibindo-se a síntese proteica com cicloheximida (CHX) i.p. logo após uma sessão de reativação contextual da memória no CPL, (b) se a reversão dos comportamentos reflete alterações (já descritas por outros autores) em GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2, no Hipocampo dorsal (HPCd) e no Núcleo Accumbens (NAc), e (c) se o mesmo tratamento em ambas estruturas reverte os dois parâmetros avaliados – comportamental e neuroquímico – de forma diferente ou igual. Nossos resultados mostraram ser possível reverter a preferência por local e a sensibilização locomotora por inibição sistêmica de síntese proteica, e que o condicionamento com exposição à morfina induz alterações nas subunidades analisadas de AMPA, conforme verificado no HPCd e NAc, embora a CHX não tenha produzido um efeito tão bem definido. Os animais que receberam infusões centrais no HPCd e NAc (central) não exibiram preferência por local, nem sensibilização. Em conjunto, nossos resultados mostraram, pela primeira vez em um mesmo desenho experimental, que é possível reverter diferentes aspectos da memória de recompensa (preferência e sensibilização) por meio do bloqueio da reconsolidação. / Drug addiction is a complex and multifactorial disorder that develops in a few people who use these substances. Associative memories between the drug and context of use act as a trigger for maladaptive behavior such as drug seeking and drug use, in addition to relapse after an extended period of withdrawal. Underlying these behavioral changes are modifications in glutamatergic reception (AMPA) in structures involved with memory (Hippocampus) and reward (Nucleus Accumbens). Therefore, strategies that weaken the drug and context association and deepen knowledge of circuits involved in these behaviors are extremely relevant therapeutically. When retrieved, a memory can undergo two distinct processes post-retrieval: extinction, in which a new memory inhibiting a previous association is generated, and reconsolidation, in which the original memory can enter a labile state and is susceptible to modifications, when it can be weakened by inhibition of its reconsolidation. Reconsolidation of memory has been shown to be a more effective and long lasting strategy in relation to extinction, since the original memory is modified. An animal model for studying drug addiction, conditioned place preference (CPP) is largely used and it is well known that it is possible to weaken preference by disrupting reconsolidation. However, there are few studies that investigate the existence of reconsolidation in a locomotor sensitization paradigm, which seems to occur in a condition dependent on context of acquisition, although some works report its independence. The questions answered in this work were (a) if it is possible to reverse both, context preference and locomotor sensitization to morphine (5mg/kg) by protein synthesis inhibition (CHX) after a contextual memory reactivation session in CPP, (b) if the disruption of behaviors reflects a reversal of changes of GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2 in dorsal Hippocampus (dHPC) and Nucleus Accumbens (NAc) and (c) if the same treatment in these structures differentially reverts the two parameters assessed. Our results indicate that it is possible to revert context preference and locomotor sensitization via systemic disruption of protein synthesis and that morphine conditioning induces changes in AMPA subunits in dHPC and NAc, although CHX did not have an evident effect on molecular reversal. Animals cannulated in dHPC and NAc core did not induce preference or sensitization. Taken together, our results demonstrated, for the first time, using the same experimental design that is possible to revert different aspects of reward memory (preference and sensitization) by disrupting the reconsolidation process.

Este estudo teve por objetivo investigar os efeitos analgésicos trans e pós-operatórios da administração epidural da ropivacaína associada à morfina e/ou xilazina em cadelas submetidas a mastectomia unilateral total. Poucos são os relatos na literatura sobre uso de epidural mastectomia radical. Foram utilizadas 23 cadelas, pre-medicadas com acepromazina (0,02 mg/kg IM) e morfina (0,3 mg/kg IM) , e anestesiadas com propofol e posteriormente isofluorano associado à anestesia epidural com um dos três tratamentos: grupo RM (n=7), ropivacaína com morfina (0,75 e 0,1 mg/kg respectivamente); grupo RX (n=8), ropivacaína com xilazina (0,75 e 0,1 mg/kg respectivamente); e grupo RMX (n=7), ropivacaína associada à morfina e xilazina nas mesmas doses. O volume padronizado final dos tratamentos epidurais foi de 0,35 mL/kg ao serem diluídos com solução salina. Foram avaliados parâmetros cardiovasculares e respiratórios em seis momentos: Basal (durante a anestesia inalatória, antes da anestesia epidural), pós-epidural (30 minutos após tratamento epidural), T1, T2 e T3 (durante incisão da pele e divulsão do tecido dos terços caudal, médio e cranial da cadeia mamária, respectivamente) e T4 (rafia). Os escores de dor (escalas de Glasgow e EAVID) e necessidade de resgates analgésicos no pós-operatório foram avaliados durante 24 horas Houve menor requerimento de isofluorano nos animais dos grupos RX (1,1±0,2% em T3 e T4) e RMX (0,9 a 1,0±0,2% em T2, T3 e T4) versus o RM (1,3±0,2%). Nos grupos RX e RMX, houve diminuição da frequência cardíaca (RX no pós-epidural e em RMX no pós-epidural e T3) quando comparada com o basal mas não houve variações das pressões arteriais intra-grupo nem entre os grupos. O resgate pós-operatório foi necessário em 85,7%, 14,3% e 25,0% dos animais dos grupos RX, RM e RMX respectivamente. Os escores de dor foram menores nas primeiras quatro horas de pós-operatório no grupo RMX versus RX. Os animais do grupo RX demoraram mais para se manter em posição quadrupedal que o grupo RM (335 ± 82 versus 113 ± 69 minutos respectivamente) e teve maiores tempos de bloqueio motor (299 ± 90 versus 195 ± 37 minutos respectivamente). Quando administrados por via epidural, os três tratamentos fornecem analgesia trans-operatória aceitável para cadelas submetidas à mastectomia unilateral total, com mínimos efeitos cardiovasculares. A analgesia pós-operatória é mais prolongada nos protocolos de anestesia que têm morfina na sua composição (RM e RMX). Os protocolos com xilazina podem reduzir o requerimento de isofluorano, mas podem retardar o tempo de deambulação das cadelas. / This study aimed to investigate the intra and postoperative analgesic effects of epidural administration of ropivacaine combined with morphine and/or xylazine in bitches undergoing total unilateral mastectomy. There are few reports in the literature on the use of epidural in radical mastectomy. Twenty-three bitches were pre-medicated with acepromazine (0.02 mg/kg IM) and morphine (0.3 mg/kg IM) and anesthetized with propofol and isoflurane associated with epidural anesthesia with one of three treatments: RM group (n = 7), ropivacaine with morphine (0.75 and 0.1 mg/kg respectively); RX group (n = 8), ropivacaine with xylazine (0.75 and 0.1 mg/kg respectively); and RMX group (n = 7), ropivacaine combined with morphine and xylazine at the same doses. The final standarized volume of the epidural treatments was 0.35 mL/kg when diluted with saline solution. Cardiovascular and respiratory parameters were evaluated in six moments: Basal (during inhalational anesthesia, before epidural anesthesia), post-epidural (30 minutes after epidural treatment), T1, T2 and T3 (skin incision and divulsion of the caudal, middle and cranial thirds of the mammary chain, respectively) and T4 (raffia). Pain scores (Glasgow scales and EAVIDs) and the need for postoperative analgesic rescues were evaluated for 24 hours The intraoperative requirement for isofliurane was lower in the RX (1.1±0.2% in T3 and T4) and RMX (0.9 to 1.0±0.2% in T2, T3 and T4) groups versus RM group (1.3±0.2%). Heart rate decreased bellow baseline in the RX and RMX groups, (post-epidural in RX group and post-epidural and T3 in RMX group) when compared to baseline but there was no significant change in blood pressure within any group or among groups. Postoperative analgesic rescue was necessary in 85.7%, 14.3% and 25.0% of the animals of the RX, RM and RMX groups, respectively. Pain scores were significantly lower from 1 to 4 hours postoperatively in the RMX versus RX group. Time to standing was longer in the RX group than the RM group (335 ± 82 versus 113 ± 69 minutes, respectively) and duration of motor block was also longer in the RX compared to the RM group (299 ± 90 versus 195 ± 37 minutes respectively). When administered epidurally, all three treatments provide acceptable intraoperative analgesia for bitches undergoing total unilateral mastectomy with minimal cardiovascular adverse effects. Postoperative analgesia is longer in protocols containing morphine (RM and RMX groups). Protocols containing xylazine may reduce the intraoperative requirement of isoflurane, but may prolong the time until ambulation of the dogs.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The morphine addiction is a chronic disease that involves biological, cognitive and behavioral changes developed after repeated and compulsive drug use. Even after long periods of abstinence relapses occur to users, especially when faced with situations that resemble the use thereof. The protocol of conditioned place preference (CPP) has been one of the most widely used experimental models to measure the positive reinforcing effects (conditioned place preference) and negative (conditioned place aversion) of several drugs, including morphine. Studies show that antagonists of the N-methyl-D-aspartate (NMDA) block morphine-induced CPP, suggesting that this receptor is involved in the effects of morphine. Since polyamines act at the NMDA receptor, spermidine (SPD) positive allosteric modulating shape and arcaine acting as an antagonist of the polyamine site on this receiver, the purpose of this study the effect of polyamines on the preference induced conditioned place was to evaluate morphine. Adult male Swiss mice were pre-conditioned once a day for 15 minutes for two consecutive device in the CPP, the next day days were subjected twice daily for conditioning sessions with different drugs and protocols for four consecutive days. Twenty-four hours after the last conditioning session the animals were subjected to the test. The CPP score was calculated for the time spent in the compartment paired with the drug on test day, minus the time spent in the same compartment on the second day of the preconditioning. The results of this study showed that morphine (2.5-10 mg/kg, ip) induced CPP, but not aversion induced conditioned place aversion, the SPD (3-30 mg/kg, ip) and arcaine (0.3-3 mg/kg, ip) did not preferably nor induced conditioned place aversion. However, arcaine (3 mg/kg) administered 15 min before morphine (5 mg/kg) attenuated the pre-training acquisition of morphine-induced PCL. The arcaine (3 mg/kg) administered immediately after conditioning with morphine (5 mg/kg) blocked morphine induced PCL. Also, arcaine (3 mg/kg) administered 30 min pretest blocked morphine induced expression CPP. Furthermore, the effect of arcaine on attenuate the effect of morphine was prevented by the administration of SPD before conditioning, but was not reversed by postconditioning pre-test administration and SPD. These data indicate that arcaine blocks the rewarding effect of morphine and arcaine suggests that it could be a therapeutic target in the development of drugs to treat addiction to morphine. / A adicção a morfina consiste em uma doença crônica que envolve alterações biológicas, cognitivas e comportamentais desenvolvida após o uso repetido e compulsivo da droga. Mesmo após longos períodos de abstinência ocorrem recaídas aos usuários, principalmente quando se deparam com situações que lembram o uso da mesma. O protocolo de preferência condicionada por lugar (PCL) tem sido um dos modelos experimentais mais utilizados para mensurar os efeitos reforçadores positivos (preferência condicionada por lugar) e os negativos (aversão condicionada por lugar) de diversas drogas, incluindo a morfina. Estudos mostram que antagonistas do receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA) bloqueiam a PCL induzida por morfina, sugerindo que este receptor está envolvido nos efeitos da morfina. Uma vez que as poliaminas atuam no receptor NMDA, a espermidina (SPD) modulando de forma alostérica positiva e a arcaína agindo como antagonista do sítio das poliaminas neste receptor, o objetivo deste estudo foi avaliar o efeito das poliaminas sobre a preferência condicionada por lugar induzida por morfina. Camundongos Swiss machos foram pré-condicionados uma vez por dia, durante 15 minutos por dois dias consecutivos no aparelho de PCL, no dia seguinte, foram submetidos, duas vezes por dia às sessões de condicionamento, com diferentes drogas e protocolos durante quatro dias consecutivos. Vinte e quatro horas após a última sessão de condicionamento os animais foram submetidos ao teste. O escore de PCL foi calculado pelo tempo gasto no compartimento pareado com a droga no dia do teste, menos o tempo gasto no mesmo compartimento no segundo dia do pré-condicionamento. Os resultados deste estudo mostraram que a morfina (2,5-10 mg/kg, i.p.) induziu PCL, mas não aversão condicionada por lugar, a SPD (3-30 mg/kg, i.p.) e arcaína (0,3-3 mg/kg, i.p.) não induziram preferência e nem aversão condicionada por lugar. No entanto, a arcaína (3 mg/kg) administrada 15 minutos antes da morfina (5 mg/kg) no pré-treino atenuou a aquisição da PCL induzida por morfina. A arcaína (3 mg/kg) administrada imediatamente após o condicionamento com morfina (5 mg/kg) bloqueou PCL induzida por morfina. Ainda, arcaína (3 mg/kg) administrada 30 min pré-teste bloqueou a expressão PCL induzida por morfina. Além disso, o efeito da arcaína em atenuar o efeito da morfina foi prevenido pela administração de SPD antes do condicionamento, mas não foi revertido pela administração pós-condicionamento e pré-teste de SPD. Estes dados indicam que arcaína bloqueia o efeito de recompensa da morfina e sugere que a arcaína poderia ser um alvo terapêutico no desenvolvimento de drogas para tratar a adicção por morfina.

A dependência de drogas é um transtorno multifatorial complexo que se desenvolve em uma minoria de indivíduos que fazem uso dessas substâncias. Memórias associativas entre a droga e o contexto funcionam como gatilho para disparar comportamentos não adaptativos de busca e consumo, além de recaídas após períodos de abstinência. Subjacentes a essas mudanças comportamentais, existem modificações nas subunidades de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA em estruturas envolvidas com memória (Hipocampo) e recompensa (Núcleo Accumbens). Por isso, estratégias que enfraqueçam a associação do contexto com a droga e que aprofundem o conhecimento dos circuitos envolvidos nesses comportamentos são de extrema relevância terapêutica. A memória quando evocada pode passar por dois processos pós-evocação: a extinção, em que uma nova memória é formada inibindo uma prévia associação, e a reconsolidação, em que a memória original entra em um estado lábil e suscetível a modificações, em que é possível enfraquecê-la através da inibição de sua reconsolidação. A reconsolidação da memória mostra-se uma estratégica mais eficaz e duradoura em relação à extinção, já que a memória original é modificada. Como modelo animal para o estudo da memória na dependência de drogas, o condicionamento de preferência por local (CPL) é bastante utilizado e sabe-se que é possível enfraquecer a preferência através do bloqueio da reconsolidação. Porém, são escassos os estudos que investigaram a existência da reconsolidação no modelo de sensibilização locomotora, que parece ocorrer, na maioria dos casos, em condição dependente do contexto de aquisição do comportamento, embora existam exemplos que demonstrem sua independência. As questões a serem respondidas neste trabalho são (a) se é possível reverter conjuntamente a preferência por local e a sensibilização locomotora à morfina (5 mg/kg) em ratos Wistar adultos machos, inibindo-se a síntese proteica com cicloheximida (CHX) i.p. logo após uma sessão de reativação contextual da memória no CPL, (b) se a reversão dos comportamentos reflete alterações (já descritas por outros autores) em GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2, no Hipocampo dorsal (HPCd) e no Núcleo Accumbens (NAc), e (c) se o mesmo tratamento em ambas estruturas reverte os dois parâmetros avaliados – comportamental e neuroquímico – de forma diferente ou igual. Nossos resultados mostraram ser possível reverter a preferência por local e a sensibilização locomotora por inibição sistêmica de síntese proteica, e que o condicionamento com exposição à morfina induz alterações nas subunidades analisadas de AMPA, conforme verificado no HPCd e NAc, embora a CHX não tenha produzido um efeito tão bem definido. Os animais que receberam infusões centrais no HPCd e NAc (central) não exibiram preferência por local, nem sensibilização. Em conjunto, nossos resultados mostraram, pela primeira vez em um mesmo desenho experimental, que é possível reverter diferentes aspectos da memória de recompensa (preferência e sensibilização) por meio do bloqueio da reconsolidação. / Drug addiction is a complex and multifactorial disorder that develops in a few people who use these substances. Associative memories between the drug and context of use act as a trigger for maladaptive behavior such as drug seeking and drug use, in addition to relapse after an extended period of withdrawal. Underlying these behavioral changes are modifications in glutamatergic reception (AMPA) in structures involved with memory (Hippocampus) and reward (Nucleus Accumbens). Therefore, strategies that weaken the drug and context association and deepen knowledge of circuits involved in these behaviors are extremely relevant therapeutically. When retrieved, a memory can undergo two distinct processes post-retrieval: extinction, in which a new memory inhibiting a previous association is generated, and reconsolidation, in which the original memory can enter a labile state and is susceptible to modifications, when it can be weakened by inhibition of its reconsolidation. Reconsolidation of memory has been shown to be a more effective and long lasting strategy in relation to extinction, since the original memory is modified. An animal model for studying drug addiction, conditioned place preference (CPP) is largely used and it is well known that it is possible to weaken preference by disrupting reconsolidation. However, there are few studies that investigate the existence of reconsolidation in a locomotor sensitization paradigm, which seems to occur in a condition dependent on context of acquisition, although some works report its independence. The questions answered in this work were (a) if it is possible to reverse both, context preference and locomotor sensitization to morphine (5mg/kg) by protein synthesis inhibition (CHX) after a contextual memory reactivation session in CPP, (b) if the disruption of behaviors reflects a reversal of changes of GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2 in dorsal Hippocampus (dHPC) and Nucleus Accumbens (NAc) and (c) if the same treatment in these structures differentially reverts the two parameters assessed. Our results indicate that it is possible to revert context preference and locomotor sensitization via systemic disruption of protein synthesis and that morphine conditioning induces changes in AMPA subunits in dHPC and NAc, although CHX did not have an evident effect on molecular reversal. Animals cannulated in dHPC and NAc core did not induce preference or sensitization. Taken together, our results demonstrated, for the first time, using the same experimental design that is possible to revert different aspects of reward memory (preference and sensitization) by disrupting the reconsolidation process.

A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. / The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

Este estudo teve por objetivo investigar os efeitos analgésicos trans e pós-operatórios da administração epidural da ropivacaína associada à morfina e/ou xilazina em cadelas submetidas a mastectomia unilateral total. Poucos são os relatos na literatura sobre uso de epidural mastectomia radical. Foram utilizadas 23 cadelas, pre-medicadas com acepromazina (0,02 mg/kg IM) e morfina (0,3 mg/kg IM) , e anestesiadas com propofol e posteriormente isofluorano associado à anestesia epidural com um dos três tratamentos: grupo RM (n=7), ropivacaína com morfina (0,75 e 0,1 mg/kg respectivamente); grupo RX (n=8), ropivacaína com xilazina (0,75 e 0,1 mg/kg respectivamente); e grupo RMX (n=7), ropivacaína associada à morfina e xilazina nas mesmas doses. O volume padronizado final dos tratamentos epidurais foi de 0,35 mL/kg ao serem diluídos com solução salina. Foram avaliados parâmetros cardiovasculares e respiratórios em seis momentos: Basal (durante a anestesia inalatória, antes da anestesia epidural), pós-epidural (30 minutos após tratamento epidural), T1, T2 e T3 (durante incisão da pele e divulsão do tecido dos terços caudal, médio e cranial da cadeia mamária, respectivamente) e T4 (rafia). Os escores de dor (escalas de Glasgow e EAVID) e necessidade de resgates analgésicos no pós-operatório foram avaliados durante 24 horas Houve menor requerimento de isofluorano nos animais dos grupos RX (1,1±0,2% em T3 e T4) e RMX (0,9 a 1,0±0,2% em T2, T3 e T4) versus o RM (1,3±0,2%). Nos grupos RX e RMX, houve diminuição da frequência cardíaca (RX no pós-epidural e em RMX no pós-epidural e T3) quando comparada com o basal mas não houve variações das pressões arteriais intra-grupo nem entre os grupos. O resgate pós-operatório foi necessário em 85,7%, 14,3% e 25,0% dos animais dos grupos RX, RM e RMX respectivamente. Os escores de dor foram menores nas primeiras quatro horas de pós-operatório no grupo RMX versus RX. Os animais do grupo RX demoraram mais para se manter em posição quadrupedal que o grupo RM (335 ± 82 versus 113 ± 69 minutos respectivamente) e teve maiores tempos de bloqueio motor (299 ± 90 versus 195 ± 37 minutos respectivamente). Quando administrados por via epidural, os três tratamentos fornecem analgesia trans-operatória aceitável para cadelas submetidas à mastectomia unilateral total, com mínimos efeitos cardiovasculares. A analgesia pós-operatória é mais prolongada nos protocolos de anestesia que têm morfina na sua composição (RM e RMX). Os protocolos com xilazina podem reduzir o requerimento de isofluorano, mas podem retardar o tempo de deambulação das cadelas. / This study aimed to investigate the intra and postoperative analgesic effects of epidural administration of ropivacaine combined with morphine and/or xylazine in bitches undergoing total unilateral mastectomy. There are few reports in the literature on the use of epidural in radical mastectomy. Twenty-three bitches were pre-medicated with acepromazine (0.02 mg/kg IM) and morphine (0.3 mg/kg IM) and anesthetized with propofol and isoflurane associated with epidural anesthesia with one of three treatments: RM group (n = 7), ropivacaine with morphine (0.75 and 0.1 mg/kg respectively); RX group (n = 8), ropivacaine with xylazine (0.75 and 0.1 mg/kg respectively); and RMX group (n = 7), ropivacaine combined with morphine and xylazine at the same doses. The final standarized volume of the epidural treatments was 0.35 mL/kg when diluted with saline solution. Cardiovascular and respiratory parameters were evaluated in six moments: Basal (during inhalational anesthesia, before epidural anesthesia), post-epidural (30 minutes after epidural treatment), T1, T2 and T3 (skin incision and divulsion of the caudal, middle and cranial thirds of the mammary chain, respectively) and T4 (raffia). Pain scores (Glasgow scales and EAVIDs) and the need for postoperative analgesic rescues were evaluated for 24 hours The intraoperative requirement for isofliurane was lower in the RX (1.1±0.2% in T3 and T4) and RMX (0.9 to 1.0±0.2% in T2, T3 and T4) groups versus RM group (1.3±0.2%). Heart rate decreased bellow baseline in the RX and RMX groups, (post-epidural in RX group and post-epidural and T3 in RMX group) when compared to baseline but there was no significant change in blood pressure within any group or among groups. Postoperative analgesic rescue was necessary in 85.7%, 14.3% and 25.0% of the animals of the RX, RM and RMX groups, respectively. Pain scores were significantly lower from 1 to 4 hours postoperatively in the RMX versus RX group. Time to standing was longer in the RX group than the RM group (335 ± 82 versus 113 ± 69 minutes, respectively) and duration of motor block was also longer in the RX compared to the RM group (299 ± 90 versus 195 ± 37 minutes respectively). When administered epidurally, all three treatments provide acceptable intraoperative analgesia for bitches undergoing total unilateral mastectomy with minimal cardiovascular adverse effects. Postoperative analgesia is longer in protocols containing morphine (RM and RMX groups). Protocols containing xylazine may reduce the intraoperative requirement of isoflurane, but may prolong the time until ambulation of the dogs.

Injeções repetidas de psicoestimulantes e/ou compostos opióides desencadeiam respostas comportamentais, bioquímicas, endócrinas e celulares diferentes daquelas induzidas pela exposição aguda. Em particular, a morfina, considerada como o protótipo do estimulante opioidérgico, tem despertado grande interesse devido a seus efeitos múltiplos. Assim, no presente estudo avaliaram-se as consequências dos tratamentos agudo e repetido com morfina (20mg/kg) em camundongos sobre os seguintes aspectos: atividade geral; níveis séricos de corticosterona; concentrações corticais, estriatais e hipotalâmicas de noradrenalina, dopamina e serotonina, de seus metabólitos e as taxas de renovação destes neurotransmissores; atividade funcional ex vivo de neutrófilos sanguíneos e de macrófagos peritoneais, sendo estes desafios realizados in vivo com diferentes estímulos imunológicos, infecciosos ou não; crescimento tumoral e a sobrevida de camundongos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich. Os resultados obtidos mostraram que os tratamentos agudo e repetido com morfina modulam diferentemente as repostas comportamental e neuroendócrina, dependendo do tempo de observação pós-desafio. Portanto, conclui-se que camundongos tratados repetidamente com morfina (20mg/kg) apresentam alterações comportamentais e neuroendócrinas que, no entanto, não foram acompanhadas por diferenças nas avaliações de atividade imune inata. / Repeated administrations of psychostimulant and/or opioid compounds trigger different behavioral, biochemical, endocrine and cellular responses as compared with those induced by acute exposure. Morphine, has attracted great interest due to its multiple effects. Thus, this study evaluated the effects of acute and repeated treatment with morphine (20mg/kg) in mice on the following: locomotor activity; serum levels of corticosterone; cortical, striatal and hypothalamic concentration of dopamine, noradrenaline and serotonin, as well as their metabolites and turnover; blood neutrophils and peritoneal macrophage activity ex vivo, which were challenged with different immunological stimulants; tumor growth and survival of mice with Erlich ascitic tumor. The results showed that acute and repeated morphine treatment differently modulated behavioral and neuroendocrine responses, depending on the these period after the injection challenge. Thus, it is concluded that mice repeatedly treated with morphine (20mg/kg) present behavioral and neuroendocrine changes; however, this changes were not accompanied by variation in innate immune activity.

INTRODUÇÃO: Existem poucas evidências de benefícios da analgesia regional na disfunção respiratória observada no pós-operatório (PO) de cirurgia cardíaca. Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos da morfina intratecal sobre a função respiratória, a analgesia, o consumo de morfina e seus níveis plasmáticos no PO de pacientes submetidos à anestesia geral para revascularização do miocárdio (RM). MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes submetidos à RM com circulação extracorpórea e randomizados para receberem anestesia geral associada ou não a morfina intratecal na dose de 400 g (grupo controle, n=22 e grupo morfina, n=20). A anestesia geral foi padronizada com sufentanil e isoflurano e no PO imediato, instalou-se dispositivo de analgesia controlada pelo paciente, com bolus de 1 mg, em livre demanda e dipirona se necessário. Com espirômetro digital, avaliou-se a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), a relação VEF1/CVF e, pela análise da gasometria artérial, calculou-se a relação PaO2/FIO2 no pré-operatório, primeiro e segundo dias de PO. A intensidade da dor, avaliada com escala visual numérica (0-10), o número de solicitações e o consumo de morfina venosa, assim como seus níveis plasmáticos, foram avaliados até 36 horas de PO. A análise estatística consistiu de análise de variância para medidas repetidas e teste de Mann-Whitney, considerando-se significativo p<0,05. RESULTADOS: Em ambos os grupos houve redução da CVF (grupo controle=1,45 L e 1,38 L, grupo morfina= 1,18 L e 1,26 L no primeiro e segundo dias de PO, respectivamente), sem diferença entre os mesmos (p=0,06). Não foram observadas diferenças entre os grupos no VEF1 (p=0,085), nas relações VEF1/CVF (p=0,68) e PaO2/FiO2 (p=0,08) nos tempos avaliados. O grupo morfina apresentou valores significativamente menores de dor no repouso e inspiração profunda e, principalmente, durante a tosse após 18 horas (grupo controle=4,73 e grupo morfina=1,80, p=0,001), 24 horas (grupo controle=4,41 e grupo morfina=1,40, p=0,022) e 36 horas (grupo controle=3,09 e grupo morfina=1,55, p=0,015) de PO. Observou-se redução do consumo cumulativo de morfina venosa após 18 horas (grupo controle=20,14 mg e grupo morfina=14,10 mg, p=0,037) e 24 horas de PO (grupo controle= 27,8 mg e grupo morfina= 13,55 mg, p=0,028). Após 24 horas de PO, o grupo que recebeu opióide intratecal apresentou menores níveis plasmáticos de morfina (grupo controle=16,41 ng/mL e grupo morfina=4,08 ng/mL, p=0,029). CONCLUSÕES: O efeito central da morfina intratecal não minimizou a disfunção respiratória mas promoveu redução da intensidade da dor, com diminuição do consumo venoso e menores níveis plasmáticos de morfina no PO de pacientes submetidos à cirurgia de RM. / BACKGROUNDS: Few evidence exists on beneficial effects of intrathecal analgesia in lung dysfunction observed in postoperative (PO) of cardiac surgery. The objective of this study was to evaluate the effects of intrathecal morphine on pulmonary function, analgesia, morphine consumption and plasma morphine levels in PO of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG). METHODS: Were studied 42 patients undergoing on-pump CABG randomized (control group, n=22 and morphine group, n=20) to receive general anesthesia with or not 400 g of intrathecal morphine. Anesthesia was standardized and in immediate PO, patients received a patient controlled-analgesia pump, 1 mg bolus of morphine, free demand and dipirone if necessary. Forced vital capacity (CVF), expiratory forced volume in first second (EFV1) and EFV1/FVC ratio were measured using spirometry and arterial blood samples obtained preoperatively, in first and second PO days. Intensity of pain, evaluated using visual numeric scale (0-10), morphine solicitation and consumption and plasma morphine levels were evaluated until 36 hours of PO. Statistical analysis was done with repeated measures analysis of variance and Mann-Whiney test (*p<0.05). RESULTS: Both groups had reduction of FVC in PO (control group=1.45 L and 1.38 L, and morphine group=1.18 L and 1.26 L, respectively in first and second PO (p= 0.06) without differences between them. There were no differences in EFV1 (p=0.085), VEF1/CVF (p=0.68) and PaO2/FiO2 ratio between groups (p=0.08). In morphine group was observed reduction in intensity of pain at rest and profound inspiration but most significatively at cough after 18 hours PO (control group=4.73 and morphine group=1.80, p=0.001), 24 hours (control group=4.41 and morphine group=1.40, p=0.022) and 36 hours (control group=3.09 and morphine group=1.55, p=0.015). Was observed reduction in morphine consumption after 18 hours PO (control group=20.14 mg and morphine group=14.10 mg, p=0.037) and after 24 hours (control group=27.8 mg and morphine group= 13.55, p=0.028). After 24 hours of PO, morphine group has reduced plasma morphine levels (control group=16,41 ng/mL and morphine group=4.08 ng/mL, p=0.029). CONCLUSIONS: Central neuraxial effect of morphine did not reduced postoperative pulmonary dysfunction but promoted better postoperative analgesia, reducing pain scores, venous morphine consumption and lower plasma morphine levels in CABG.