CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / IntroduÃÃo: A Mucosite Intestinal (MI) e a diarrÃia severas sÃo efeitos colaterais freqÃentes (15-25%) e limitantes da quimioterapia do cÃncer de cÃlon com Irinotecano (CPT-11). Atà o presente momento, pouco se conhece sobre a fisiopatologia da MI. Objetivo: Estudar os mecanismos e mediadores envolvidos na mucosite intestinal induzida por CPT-11, verificando a participaÃÃo da protease caspase-1, das citocinas interleucina-1 (IL-1), interleucina-18 (IL-18) e interleucina-33 (IL-33), do Ãxido nÃtrico, de mediadores 5-lipoxigenase e do PAF, assim como a seqÃÃncia de interaÃÃo entre esses mediadores sob aspectos da resposta inflamatÃria e morfofuncionais. MÃtodos: Camundongos Swiss, C57BL/6 (BL), BALB/c (BC) ou knockout para Caspase-1 (Casp-/-), IL-18 (IL-18-/-), Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS-/-), 5-Lipoxigenase (5-LOX-/-), receptor para PAF (PAFr-/-) machos, 22 g, foram divididos em grupos (n=4-5) e tratados por 4 dias com salina (5 mL/kg, i.p) ou CPT-11 (60 mg/kg, i.p) ou foram prÃ-tratados com IL-18bp (proteÃna ligante de IL18, 200 Âg/animal/4 dias, i.p.), aminoguanidina (AG, 50 mg/kg, s.c, 2x/dia/4 dias), IL-33 (1 Âg/animal/4 dias, i.v, 1h antes do CPT-11) ou loperamida ([4x3 mg/kg e 4x30 mg/kg]/animal, s.c.) em associaÃÃo com CPT-11. No 5 dia, avaliou-se a diarrÃia por escores, o leucograma e, apÃs sacrifÃcio, coletou-se o duodeno para dosagem da atividade de mieloperoxidase (MPO, neutrÃfilos/mg tecido) e de Ãxido nÃtrico sintase induzida (iNOS pM citrulina/h/mg proteÃna), morfometria (razÃo vilo/cripta) e contratilidade in vitro à Acetilcolina (%contraÃÃo em relaÃÃo ao KCl60 mM). Para anÃlise estatÃstica utilizou-se ANOVA/Newman-Keuls ou Kruskal Wallis/Dunn. P<0,05 foi aceito. Resultados: Camundongos BL apresentaram um padrÃo de mucosite intestinal similar ao observado no camundongo Swiss sob aspectos morfofuncionais. O CPT-11 induziu leucopenia em todos os animais independentemente do tratamento aplicado. Adicionalmente, o CPT-11 induziu em animais BL e BC, nÃo tratados, aumento de MPO intestinal, reduÃÃo da relaÃÃo vilo/cripta, amento da contratilidade in vitro e dos eventos de diarrÃia comparados com animais injetados somente com salina (p<0,05). A despeito da administraÃÃo de CPT-11, animais Caspase-1-/-, IL-18-/- ou BC tratados com IL-18bp apresentaram atividade de MPO e de iNOS reduzidas, bem como aumento na relaÃÃo vilo/cripta, menor contratilidade duodenal in vitro e eventos de diarrÃia atenuados em comparaÃÃo aos respectivos controles tratados com salina (p>0,05). Dados idÃnticos tambÃm foram observados em camundongos injetados com IL-33 e que receberam CPT-11. A reduÃÃo na atividade de iNOS naqueles animais motivou o estudo do efeito do CPT-11 em animais iNOS-/- ou tratados com aminoguanidina. Observaram-se menores nÃveis de citocinas IL-1beta e KC, bem como uma atividade de MPO reduzida no duodeno desses animais. AlÃm disso, verificou-se preservaÃÃo da relaÃÃo vilo/cripta e da espessura da camada muscular, menor contratilidade duodenal in vitro e eventos de diarrÃia atenuados similar ao observado nos respectivos controles que receberam apenas salina (p>0,05). PorÃm, a administraÃÃo de CPT-11 a animais PAFr-/- foi capaz de induzir alteraÃÃes morfofuncionais e o aumento da atividade de MPO intestinal. Em camundongos 5-LOX /- ou tratados com loperamida (controle positivo), ambos os grupos injetados com CPT-11, observaram-se aumento da atividade de MPO e alteraÃÃes morfomÃtricas. Contudo, sobre aspectos funcionais de contratilidade in vitro, visualizou-se proteÃÃo. ConclusÃes: Esses resultados sugerem que a via caspase-1-IL-18 Ãxido nÃtrico contribui para o desenvolvimento da resposta inflamatÃria e alteraÃÃes morfofuncionais na mucosite intestinal induzida por CPT-11. A IL-33 parece ser um fator protetor compensatÃrio nessa cascata inflamatÃria. A 5-LOX e o PAFr parecem ter papel secundÃrio na patogÃnese da mucosite intestinal por CPT-11. / Introduction: Severe Intestinal Mucositis (IM) and diarrhea are frequent and dose-limiting side-effects of colon cancer chemotherapy with irinotecan (CPT-11). At present, much of IM pathophysiology remains unknown. Aims: To study the mechanisms and inflammatory mediators involved in CPT-11-induced intestinal mucositis, verifying the role of the protease caspase-1, cytokines interleukin-1 (IL-1), interleukin-18 (IL-18) and interleukin-33 (IL-33), nitric oxide, 5-lipoxygenase and PAF as well as the sequence of activation of these mediators in the inflammatory response and morphofunctional contexts. Methods: Swiss, C57BL/6 (BL), BALB/c (BC) male mice or caspases-1(Casp-1-/-), IL-18 (IL-18-/-), inducible nitric oxide synthase (iNOS-/-), 5-Lipoxygenase (5-LOX-/-), PAF receptor (PAFr-/-) knockout mice, 22g, were divided into groups (n=4-5) and treated for 4 days with saline (5 mL/kg, i.p.) or CPT-11 (60 mg/kg, i.p.) or were given IL-18bp (IL-18 binding protein, 200 Âg/animal/4 days, i.p.), aminoguanidine (AG, 50 mg/kg, s.c, 2x/day/4 days), IL-33 (1 Âg/animal/4 days, i.v, 1h previously CPT-11) or loperamide ([4x3 mg/kg and 4x30 mg/kg]/animal, s.c.) co-administered with CPT-11. On day 5, diarrhea and leukocyte counts were assessed, and following sacrifice duodenal portions of the animal were collected to assess myeloperoxidase (MPO, neutrophils/mg tissue) and nitric oxide synthase (iNOS pM citruline /h/mg protein) activity, morphometric analysis, and in vitro contractility (%contraction in relation to KCl 60 mM). ANOVA/Newman Keuls or Kruskal Wallis/Dunn were used as statistical tests. P<0.05 was accepted. Results: IM was morphofunctionally similar in both BL and Swiss. CPT-11 induced leukopenia in all animal lineages despite the treatment given. Additionally, CPT-11 induced MPO, increased in vitro contractility and diarrheic events, and villi/crypt ratio reduction in BL and BC mice in comparison with saline treated mice (p<0.05). Despite the injection of CPT-11, Casp-1-/-, IL-18-/- or IL-18bp treated BC mice presented reduced MPO and iNOS activities and also increased villi/crypt ratio, reduced duodenal in vitro contractility and mild diarrhea similar to saline-treated mice (P>0.05), similar to the patterns seen in IL-33 treated mice. The reduced iNOS activity found in the earlier mice led us to investigate the CPT-11 effect on iNOS /- and aminoguanidine-treated mice. Lower IL-1beta and KC cytokine levels, as well as reduced MPO activity were found. Also, preserved villi/crypt ratio and muscle layer thickness, normal duodenal contractility and diarrheic events were seen similarly to saline-treated mice (p>0.05). However, CPT-11-treated PAFr-/- presented morphofunctional alterations and increased intestinal MPO activity. 5-LOX-/- or loperamide treated mice (positive control), both injected with CPT-11, exhibited increased MPO activity and morphometric alterations, but no exacerbation on in vitro contractility was observable. Conclusion: Taken together, these results suggest the role of caspase-1/Interleukin-18/nitric oxide cascade on pathogenesis of CPT-11-induced morphofunctional alteration and inflammatory response (IM). IL-33 seems to be a compensatory protective factor on this inflammatory cascade. 5-LOX and PAFr show a likely secondary role on IM pathophysiology.

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There is no truly effective treatment targeted to cure this side effect. Curcuma longa L. has been reported to have antioxidant, antitumor and anti-inflammatory properties. Objective: This study aimed to evaluate the effects of a mucoadhesive formulation with Curcuma longa L. extract (MCL) in mice bearing intestinal mucositis induced by 5-FU. Methods: Swiss male adult mice (35-40g) were randomly allocated into three experimental groups of 5 animals each: control (mucoadhesive formulation 0.6mL/animal, via gavage, from day 1-6); exposed to 5-fluorouracil (5-FU 200mg/kg, i.p., in days 4-6); treated prophylactically and throughout mucositis with FMCL and exposed to 5-FU (MCL 15mg/kg, via gavage, from day 1-6, plus 5-FU 200mg/kg, i.p., in days 4-6). In the 7th day, animals were anesthetized by xylazine-ketamine followed by cervical dislocation. Duodenal samples, 10 cm after pyloric sphincter were removed to perform the essays. The parameters evaluated were: body weight assessment, morphometrics and histo-pathological analysis, apoptosis (p53/Bax, Bcl-2), cell proliferation (Ki-67), myelo-peroxidase (MPO) and malondialdehyde (MDA). Results: 5-FU induced intestinal mucositis characterized by villus shortening, crypt deepening, intense inflammatory infiltration, vacuolization and mucosal edema. Besides, 5-FU induced severe mice body mass reduction, apoptosis in cells of villus and crypts (p<0.001), increase in MPO activity and MDA formation (p<0.05), when compared to the control group. Treatment with MCL attenuated body mass loss, protected intestinal mucosa from villus shortening and crypt deepening, decrease MPO activity and MDA formation (p<0.05). In this group of animals was also observed high expression of the cell proliferation marker Ki-67 in epithelial cells lining of villus and crypts. Conclusion: Our data confirm the therapeutic potential of MCL for the treatment of intestinal mucositis in mice. Further studies are needed to assess this formulation potential for human use. / Introdução: A mucosite intestinal é um dos efeitos adversos limitantes das terapias antineoplásicas. Não existe tratamento realmente efetivo direcionado a cura deste efeito colateral grave. A Curcuma longa L. tem sido proposta como candidata ao tratamento de várias doenças por possuir propriedades antioxidante, antitumoral e anti-inflamatória. Objetivo: Este estudo objetivou avaliar os efeitos da formulação mucoadesiva com extrato de Curcuma longa L. (FMCL) em animais portadores de mucosite intestinal induzida por 5-FU. Métodos: Camundongos Swiss adultos, machos (35-40g) foram aleatoriamente alocados em três grupos experimentais de 5 animais cada: [1] controle (formulação mucoadesiva 0.6mL/animal, via gavagem, do dia 1-6); [2] exposto ao 5-fluorouracil (5-FU 200mg/kg, i.p., dos dias 4-6), [3] tratado profilaticamente e ao curso da mucosite com FMCL e exposto ao 5-FU (FMCL 15mg/kg, via gavagem dos dias 1-6, mais 5-FU 200mg/kg, i.p., dos dias 4-6). No sétimo dia, os animais foram anestesiados por xilazina-ketamina seguido por deslocamento cervical. Amostras de duodeno, 10 cm após o esfíncter pilórico, foram coletadas para realização dos ensaios. Os parâmetros avaliados foram: avaliação de massa corporal, análise morfométrica e histopatológica, apoptose (p53/Bax; Bcl-2), proliferação celular (Ki-67), mieloperoxidase (MPO) e malondialdeído (MDA) Resultados: A administração de 5-FU induziu mucosite intestinal caracterizada por encurtamento das vilosidades, aprofundamento das criptas, intenso infiltrado infla-matório, vacuolização e edema na mucosa. Além disso, o 5-FU induziu grave redução de massa corporal nos camundongos e apoptose nas células das vilosida-des e criptas, quando comparado ao grupo controle (p<0,001). Foi observado ainda aumento na atividade de MPO e formação de MDA, quando comparado ao grupo controle (p<0,05). Por outro lado, o tratamento com a FMCL atenuou a perda de massa corporal dos animais com mucosite. Ademais, protegeu a mucosa intestinal da redução no tamanho das vilosidades e criptas induzidas pelo 5-FU. Neste grupo de animais foi observado ainda aumento na expressão do marcador de proliferação celular Ki-67 nas células epiteliais de revestimento das vilosidades e criptas intestinais. O tratamento também diminuiu significantemente a atividade de MPO e formação de MDA (p<0,05). Conclusão: Os dados confirmam o potencial terapêutico da FMCL no tratamento da mucosite intestinal em camundongos. Estudos adicionais são necessários para que esta formulação possa se tornar uma alternativa segura para uso em seres humanos.

A radioterapia para tratamento das neoplasias malignas em região de cabeça e pescoço é acompanhada de diversas complicações, decorrentes do comprometimento dos tecidos radiossensíveis localizados próximos ao tumor. Entre essas complicações a mucosite é a que merece maior destaque. A mucosite é uma reação tóxica inflamatória da mucosa oral causada pelo tratamento citorredutivo induzido pela radioterapia (RT) ou pela quimioterapia (QT). Ela manifesta-se com sinais de edema, eritema, úlcera e formação pseudomembrana, resultando em sintomas de ardência, que pode progredir para dor intensa e consequente prejuízo na alimentação e comunicação verbal. Infecções bacterianas, fúngicas ou virais podem acometer a mucosa bucal irradiada e exacerbar a manifestação da mucosite oral por meio da ativação de fatores de transcrição da resposta inflamatória. Existem poucos dados na literatura sobre a participação dos herpesvirus humanos na mucosite oral induzida pela radioterapia. A proposta desse trabalho foi avaliar a excreção oral dos herpesvirus humanos (HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, VZV, HHV6, HHV7 e HHV8) e sua possível associação com o desenvolvimento e agravamento da mucosite oral, em pacientes diagnosticados com carcinoma epidermoide (CEC) de boca e orofaringe, submetidos à radioterapia associado à quimioterapia. Nesse estudo foram analisadas 158 amostras de lavado bucal, de 20 pacientes, submetidos à radioterapia para CEC em região de cabeça e pescoço, coletadas semanalmente, durante todo o tratamento. Foi realizada a extração do DNA dessas amostras e em seguida sua amplificação através da PCR utilizando dois conjuntos de primers: HSVP1/P2 para os subtipos HSV-1, HSV-2, EBV, CMV e HHV-8 e o VZVP1/P2 para os subtipos VZV, HHV-6 e HHV-7. As amostras positivas foram submetidas à digestão enzimática com enzimas de restrição BamHI e BstUI para determinação específica de cada um dos oito herpesvirus. Foi também avaliada clinicamente, a mucosite oral, em cada uma das coletas, seguindo os critérios da OMS e NCIC. As análises da amostra mostraram a excreção do EBV, HHV-6 e HHV-7, em todas as semanas de tratamento radioterápico, enquanto que a excreção do HSV1 não pode ser observada no momento da triagem. Considerando-se todos os períodos em conjunto (Triagem, semanas de radioterapia e Controle), a maior frequência foi de pacientes que excretaram EBV (55,0%), seguida daqueles que excretaram HHV-7 (20,5%). A frequência de excreção de EBV foi significativamente maior do que a dos demais vírus (Teste ?2, p<0.001 para todos os cruzamentos). A frequência de excreção de HHV-7 foi significativamente maior do que a de HSV-1 (5,9%) e HHV-6 (5,5%) (Teste ?2, p=0.001 para ambos os cruzamentos). Não houve diferenças estatísticas significantes entre as frequências de HSV-1 e HHV-6. Como conclusão, verificou-se uma correlação positiva entre a excreção oral do EBV e a presença de mucosite induzida pela associação de radioterapia e quimioterapia com graus >=2, sobretudo se considerarmos as três últimas semanas de radioterapia, período este em que a severidade da mucosite foi estatisticamente maior. Esses achados nos possibilitam inferir que o ambiente inflamatório local de mucosites com grau >=2 seja mais favorável para excreção oral do EBV. / The radiotherapy (RT) treatment for head and neck tumors is accompanied by various complications resulting from the damage of the radiosensitive tissues located close to the tumor. Among these complications, mucositis is the one that deserves a special attention. Mucositis is an inflammatory toxic reaction of the oral mucosa caused by cytoreductive treatment induced by radiotherapy (RT) or chemotherapy (QT). The clinical manifestations of mucositis are: edema, erythema, ulcers and pseudo membrane formation, resulting in symptoms of burning, which may progress to severe pain and consequent loss in deglutition and verbal communication. The development of bacterial, fungal or viral infections, may affect the oral mucosa that has been irradiated, exacerbating the manifestation of oral mucositis through the activation of transcription factors of the inflammatory response. There are few data in the literature on the participation of human herpesvirus in oral mucositis caused by radiotherapy treatment. The aim of this study is to evaluate the oral excretion of human herpesvirus (HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, VZV, HHV6, HHV7 and HHV-8) and its possible association with the development and aggravation of oral mucositis, in patients diagnosed with squamous cell carcinoma (CEC) of oral cavity and oropharynx, undergoing radiotherapy treatment associated with chemotherapy. On our study, we analyzed 158 oral rinsing samples, collected weekly, from 20 patients during the whole radiotherapy treatment for squamous cell carcinoma in head and neck. From these samples, we extracted the DNA and afterwards we amplified them with PCR using two sets of primers: HSVP1/P2 for the subtypes HSV-1, HSV-2, EBV, CMV, and HHV-8 and VZVP1/P2 for the subtypes VZV, HHV 6, and HHV-7. The positive samples were subjected to enzymatic digestion with BamHI and BstUI restriction enzymes for specific determination of each one, of the eight\'s herpesvirus. It has also been clinically evaluated in each time, the oral mucositis, following the WHO and NCIC criteria. The analysis of the sample showed the excretion of EBV, HHV-6 and HHV-7, in all the weeks of radiotherapy, whereas the excretion of HSV-1 could not be observed during screening. Considering all periods together (Screening, weeks of radiotherapy and Follow up), the highest frequency was of patients with EBV excretion (55.0%), followed by those with HHV-7 excretion (20.5%). EBV shedding frequency was significantly higher than the other viruses (?2 test, p <0.001 for all junctions). The frequency of HHV-7 excretion was significantly higher than the HSV-1 excretion (5.9%), and HHV-6 excretion (5.5%) (?2 Test, p = 0.001 for both junctions). There were no statistically significant differences between the frequencies of HSV-1 and HHV- 6. In conclusion, there was a positive correlation between oral EBV excretion and the presence of grade >=2 of mucositis caused by radiotherapy associated with chemotherapy, particularly if we consider the last three weeks of radiotherapy, a period in which the severity of mucositis was statistically higher. These findings allow us to infer that the local inflammatory environment of mucositis grade >=2, is more favorable for oral excretion of EBV.

A mucosite bucal está entre as principais complicações decorrentes do tratamento antineoplásico em pacientes com leucemia linfóide aguda (LLA). Entre os fatores de risco para sua ocorrência destacam-se a idade, o gênero e a leucometria inicial, além das drogas quimioterápicas com comprovada ação estomatotóxicas. O objetivo deste estudo foi investigar a prevalência e os fatores de risco para a mucosite bucal em pacientes com LLA submetidos a diferentes protocolos de tratamento quimioterápicos. Um total de 169 prontuários clínicos de pacientes oncológicos pediátricos submetidos a diferentes protocolos de tratamento para LLA no Setor de Oncologia Pediátrica do Hospital Infantil Darcy Vargas, na cidade de São Paulo, no período compreendido entre 1994 a 2005 foram, retrospectivamente, avaliados. Os dados demográficos (idade e gênero) e clínicos (leucometria inicial, protocolo de tratamento a que foi submetido, evolução, ocorrência de mucosite e outras lesões bucais) foram registrados. A associação da mucosite bucal com as variáveis clínicas e demográficas foi obtida pelos testes do qui-quadrado e análise de regressão logística multivariada. Os resultados demonstraram uma freqüência de mucosite bucal em 46% dos pacientes oncológicos pediátricos com LLA sem correlação estatisticamente significativa entre sua ocorrência e o gênero (p=0,08), a idade (p=0,33) e a leucometria inicial (p=0,34). Na análise multivariada o protocolo de tratamento do grupo Berlim- Frankfurt-Munique de 1995 (ALL-BFM 95), de acordo com as variáveis avaliadas neste estudo, mostrou ser o fator mais significativo (p=0,009) para a ocorrência da mucosite bucal. Esses resultados fortemente sugerem uma maior estomatotoxicidade do protocolo ALL-BFM 95 comprovadas pela maior freqüência de mucosite bucal nos pacientes ontológicos pediátricos com LLA. Portanto, concluímos que a mucosite bucal deveria ser sistematicamente analisada nos centros especializados no tratamento da LLA que adotam diferentes protocolos de tratamento, visando não somente contribuir com a análise do grau de toxicidade das drogas quimioterápicas, mas principalmente, melhorar a qualidade de vida do paciente com base em condutas terapêuticas e profiláticas mais efetivas na prevenção de sua ocorrência. / Oral mucositis is one of the main complications secondary to antineoplastic treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL). The risk factors for its occurrence include age, gender and initial leukocyte count, besides chemotherapeutic drugs with known stomatotoxic action. This study investigated the prevalence and risk factors to oral mucositis in patients with ALL submitted to different chemotherapeutic treatment protocols. A total of 169 clinical records of pediatric oncology patients submitted to different treatment protocols for ALL at the Pediatric Oncology Sector of the Child Hospital Darcy Vargas, in the city of São Paulo, in the period 1994 to 2005 were retrospectively evaluated. Demographic (age and gender) and clinical data (initial leukocyte count, treatment protocol adopted, evolution, occurrence of mucositis and other oral lesions) were recorded. The association of oral mucositis with the clinical and demographic variables was assessed by the chi-square test and multivariate logistic regression analysis. The results demonstrated occurrence of oral mucositis in 46% of pediatric oncology patients with ALL, without statistically significant correlation between its occurrence and gender (p=0.08), age (p=0.33) and initial leukocyte count (p=0.34). Multivariate analysis revealed that the Berlin-Frankfurt-Munich protocol of 1995 (ALL-BFM 95) was the most significant factor (p=0.009) to the occurrence of oral mucositis according to the variables evaluated in this study. These results strongly suggest the greater stomatotoxic effect of the ALL-BFM 95 protocol, as demonstrated by the higher frequency of oral mucositis in pediatric oncology patients with ALL. Thus, it may be concluded that oral mucositis should be systematically analyzed in centers specialized in the treatment of ALL adopting different treatment protocols, with a view to contribute to analysis of the degree of toxicity of chemotherapeutic drugs and mainly to improve the quality of life of patients on the basis of more effective therapeutic and prophylactic approaches for prevention of its occurrence.

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The epidemiology of cancer shows the importance of advancement in research in the area, from strategies of early diagnosis to containment of the damages associated with its occurrence and therapies used. Currently, the main treatment modalities include surgery, radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT). CT is widely used in the treatment of solid and hematological malignancies, where its aim is to destroy the tumor cells. However, it is not selective and also affects healthy cells of rapid renewal, such as those of the oral mucosa. As a consequence of damage to normal cells, this therapy accounts for substantial deleterious effects, such as oral mucositis (OM). This condition is characterized by the presence of painful ulcerations that can progress to such severe conditions, where the course of cancer treatment is compromised. Associated with the etiology of OM is oxidative stress (OS) generated by CT, which can induce the production of reactive oxygen species (ROS), responsible for cell damage and the initiation tissue lesions. Cannabidiol (CBD) is the main non-psychotropic component of Cannabis sativa and has potent antiinflammatory, antioxidant and analgesic effects. This thesis consists of 2 scientific papers. The first is a literature review, whose objective was to evaluate the different mechanisms of action of CBD, which may be involved in the prevention and management of OM, suggesting the promising property of this drug. The second one deals with an experimental study conducted in an animal model, with the objective of evaluating the clinical, histological, hematological and oxidative stress effects of the intraperitoneal administration of CBD, at doses of 3, 10 and 30 mg/kg for 4 and 7 days, in the repair of chemo-induced OM on the tongue ventrum of 90 CF-1 mice. CBD treatment decreased the OM clinic scores at both experimental times (p<0.005) and reduced the intensity of the inflammatory response, but not statistically significant. With regard to erythrocyte, leukocyte and platelet counts and antioxidant enzyme activity, CAT and GSH, the groups treated with CBD showed better results. Thus, we concluded that CBD is able to regulate the inflammatory process of OM, and may represent a promising alternative in the management of this condition. / As neoplasias malignas representam um problema de sa?de p?blica mundial. As estimativas mostram que, em 2012, ocorreram 14,1 milh?es de casos novos de c?ncer e 8,2 milh?es de ?bitos. A epidemiologia do c?ncer denota a import?ncia do avan?o em pesquisas na ?rea, desde estrat?gias de diagn?stico precoce ? conten??o dos danos associados a sua ocorr?ncia e terap?utica empregada. Atualmente, as principais modalidades de tratamento contemplam a cirurgia, a radioterapia (RT) e a quimioterapia (QT). A QT ? amplamente empregada no tratamento de neoplasias malignas s?lidas e hematol?gicas, uma vez que age destruindo as c?lulas tumorais. No entanto, n?o ? seletiva, atingindo tamb?m c?lulas saud?veis de r?pida renova??o como as da mucosa oral. Em consequ?ncia ao dano ?s c?lulas normais, esta terapia gera efeitos delet?rios importantes como, por exemplo, a mucosite oral (MO). Esta condi??o caracteriza-se pela presen?a de ulcera??es dolorosas que podem evoluir para quadros t?o graves que comprometam o curso do tratamento oncol?gico. Associada a etiologia da MO est? o estresse oxidativo (EO) gerado pela QT, que seria capaz de induzir a produ??o de esp?cies reativas de oxig?nio (ROS) respons?veis pelo dano celular e inicia??o das les?es. O canabidiol (CBD) ? o principal componente n?o-psicotr?pico da Cannabis sativa e desempenha potentes efeitos antiinflamat?rios, antioxidantes e analg?sicos. A presente tese est? estruturada na forma de 2 artigos cient?ficos. O primeiro consiste em uma revis?o de literatura, cujo objetivo foi avaliar os diferentes mecanismos de a??o do CBD que possam estar envolvidos na preven??o e manejo da MO, sugerindo o car?ter promissor desta droga. O segundo trata de um estudo experimental desenvolvido em modelo animal, com objetivo de avaliar a resposta cl?nica, histol?gica, hematol?gica e estresse oxidativo da administra??o intraperitoneal do CBD, nas doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg por 4 e 7 dias, no reparo da MO quimioinduzida no ventre lingual de 90 camundongos CF-1. O tratamento com CBD foi capaz de diminuir os escores cl?nicos da MO em ambos os tempos experimentais (p < 0,005) e reduziu a intensidade da resposta inflamat?ria, por?m sem signific?ncia estat?stica. Na contagem de eritr?citos, leuc?citos, plaquetas e atividade das enzimas antioxidantes CAT e GSH, observou-se melhores resultados nos grupos tratados com CBD. Dessa forma, concluiu-se que o CBD ? capaz de regular o processo inflamat?rio da MO, podendo representar uma alternativa promissora no manejo dessa condi??o.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:56:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 842543 bytes, checksum: dcc4a89c58b1a2bed72a86aa5e76dab2 (MD5) Previous issue date: 2008-12-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The aim of this study was to assess salivary EGF concentration in head and neck cancer patients and its correlation with oral mucositis. It was an observational, transversal, control-case study. Whole stimulated saliva was collected in this groups: G1 control (n=9), G2 diagnostic moment (n=13), G3 before therapy (n=11), G4 during therapy (n=13) and G5 after therapy (n=11). The samples were centrifuged and measured. The supernatant was obtained and stored at -80° C until assayed. Salivary EGF content was measured with a commercial ELISA kit (Quantikine, R & D Systems, Minneapolis, MN, E.U.A.). The salivary flow means to G1, G2, G3, G4, G5 were 1,27; 1,58; 1,70; 0,77 and 0,99 ml/min. respectively. Differences on salivary flow did not reach statistical significance in the groups (p=0,064) but there was a strong reduction in G4 and G5. In relation to EGF levels, it was seen 1624,08; 1816,63; 1905,47 and 1457,12 pg/ml, respectively. There was no significant difference in the salivary EGF levels of this patients (p=0,686) but the decreased levels in G4 was evident. There was a positive correlation between salivary flow and EGF levels in G4 and G5, but it was not statistically significant, G4 (p=0,446) and G5 (p=0,258). There was not association between EGF concentration and oral mucositis development (p=0,037), but it was significant between decreased salivary flow and mucositis (p< 0,001). It was shown that EGF levels were not influenced for the use of alcohol (p=0,792), tobacco (p=0,706) and the patient performance status (p=0,213). It was possible to conclude that radiation therapy induces reduction in salivary flow and EGF levels over time. That EGF levels decreased is influenced by low salivary flow, but there was no association between oral mucositis development and salivary EGF levels. / O presente estudo teve como objetivo verificar a concentração do EGF na saliva de pacientes com neoplasias malignas em região de cabeça e pescoço e sua possível relação com a mucosite oral e o fluxo salivar. Constituiu-se em um estudo transversal, observacional, do tipo caso-controle. As amostras de saliva estimulada foram obtidas nos seguintes grupos: G1-controle (n=9), G2- momento do diagnóstico (n=13), G3-antes da terapia (n=11), G4-durante a terapia (n=13) e G5-após a terapia (n=11), sendo as mesmas centrifugadas e mensuradas. O sobrenadante foi então armazenado a temperatura de -80 º C e, posteriormente, descongelado a temperatura ambiente e submetido a imunoensaio do tipo sanduíche, onde a concentração salivar de EGF foi determinada por um kit comercial de ELISA (Quantikine, R & D Systems, Minneapolis, MN, E.U.A.). Verificou-se médias de fluxo salivar para G-1, G-2, G-3, G-4 e G-5 de 1,27; 1,58; 1,70; 0,77 e 0,99 ml/min, respectivamente. Segundo o teste F (ANOVA) não houve diferença estatisticamente significativa entre os fluxos nesses grupos (p=0,064), embora tenha havido redução significativa no G4 e G5. Em relação ao EGF, observou-se, consecutivamente, as seguintes médias: 1624,08; 1816,63; 1905,47; 1414,87 e 1457,12 pg/ml, também não sendo observada significância estatística nas diferenças entre os grupos (p=0,686), percebendo-se diminuição em seus níveis no G4. Por meio da correlação de Pearson, observou-se correlação positiva entre as medidas de fluxo salivar e as concentrações de EGF no G4 e G5, embora sem significância estatística, G4 (p=0,446) e G5 (p=0,258). Não houve associação entre as concentrações de EGF e o desenvolvimento da mucosite oral (p=0,337), mas houve entre o fluxo salivar diminuído e a mucosite (p< 0,001). Além disso, os níveis de EGF na saliva não foram influenciados pelos hábitos de etilismo (p=0,792), tabagismo (p=0,706), ou ainda, pelo estado de saúde geral do paciente (p=0,213), segundo o t-Student. Com base nos resultados obtidos, podemos concluir que a radioterapia promoveu diminuição no fluxo salivar e nos níveis de EGF, que os níveis de EGF foram influenciados pela diminuição do fluxo salivar e que não houve associação entre o desenvolvimento da mucosite oral e a concentração de EGF na saliva.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Objetivos: avaliar a eficácia do laser de baixa intensidade (LBI) no tratamento da mucosite e comparar os efeitos cicatrizantes de duas potências do LBI (35mW e 100mW). Métodos: Foram utilizados 72 hamsters Sírios Dourados (Mesocricetus auratus) com idade de 8 a 12 semanas e peso entre 120 e 150g. Todos os animais receberam uma injeção intraperitoneal de 5-Fluorouracil (5-FU) no dia 0 (80mg/kg) e no dia 2 (40mg/kg), para indução da mucosite, por meio de irritação superficial com agulha G18. Os hamsters foram distribuídos em três grupos: grupo I laser terapêutico (n=24), potência de 35mW, energia de 0,52J, tempo de 16 segundos; grupo II laser terapêutico (n=24), potência de 100mW, energia de 0,56J, tempo de 6 segundos; e 0 grupo III controle. A bolsa jugal direita dos hamsters foi superficialmente irritada, nos dias 3 e 4. Os grupos I e II receberam aplicações diárias de LBI nos dias 3 a 6, comprimento de onda de 660nm, de forma pontual, por contato, irradiados em cinco locais geometricamente distribuídas na mucosa jugal, de maneira a privilegiar as regiões mais vascularizadas e a cobrir toda a área da bolsa com a luz, devido ao espalhamento nos tecidos. No grupo III a mucosa foi somente irritada. Os grupos foram redistribuídos em quatro subgrupos com seis animais em cada um, sendo que cada subgrupo foi, aleatoriamente, submetido a eutanasia nos dias D4, D7, D11 e D15. A expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a densidade de microvasos mensurada pelo Fator VIII, foram analisadas pelo metodo Imunohistoquímico, bem como se procedeu a avaliação histopatológica de reparação tecidual e da inflamação pela coloração de hematoxilina-eosina (HE). Resultados: 0 processo inflamatório estava instalado em todos os grupos, durante 0 período inicial. No grupo I houve inibição da ciclooxigenase-2, redução do tempo da inflamação e estabilização da expressão do VEGF e expressão do Fator VIII, comparado aos grupos II e III, no período inicial. Conclusão: 0 LBI é promissor instrumento para minimizar 0 processo inflamatório, sendo que a potência de 35mW apresentou melhores resultados, inibindo a enzima COX-2.. / Purpose: To investigate the mechanisms of action of laser therapy in reducing the severity of oral mucositis. Histological evaluation of neutrophil response and immunohistochemical staining for cyclooxygenase-2 (COX-2), vascular endothelial growth factor (VEGF) and Factor VIII (a measure of microvessel density), were performed to examine the tissue response to laser therapy. Methods: A hamster cheek pouch model of oral mucositis was used with all animals receiving intraperitoneal 5- Fluorouracil followed by surface irritation. Animals were randomly allocated into 3 groups and treated with a 35mW laser, 100mW laser or no laser. Groups I and II received daily laser applications of λ=660 using 32.8mW, 0.52J, 16 sec and 92.6mW, 0.56J, 6 sec, respectively, from day 3 toOn days 4, 7, 11 and 15, buccal pouch tissue was harvested from subgroups of animals. This tissue was used for histology to measure the neutrophil response and for immunohistochemistry to measure the expression of COX-2, VEGF, and Factor VIII. Results: As healing progressed, a decrease in the number of neutrophils and microvessel density was seen. The 35mW laser caused a significant decrease in COX-2 expression in the period following its use, accompanied by a decrease in neutrophils. The 100mW laser suppressed VEGF expression as compared to the control group. Conclusion: The tissue response to laser therapy appears to vary by dose. The 35mW laser used here is a promising tool for minimizing the inflammatory process and should be further evaluated for the management of mucositis. / FAPESP: 05/02637-0 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Submitted by Maike Costa (maiksebas@gmail.com) on 2016-03-10T13:51:10Z No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 3557745 bytes, checksum: 98f718f8cb5615bad9f455c64f590693 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-10T13:51:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivo total.pdf: 3557745 bytes, checksum: 98f718f8cb5615bad9f455c64f590693 (MD5) Previous issue date: 2015-12-03 / Severe oral mucositis constitutes a condition that often affects children and adolescents undergoing chemotherapy. This study aimed to construct statistical models for onset of severe oral mucositis in cancer pediatric patients from own variables of the patient and related to chemotherapy treatment regimen in order to guide the oral health decision making in disease prevention the oral mucosa during chemotherapy. This is a longitudinal, prospective and observational study, where oral mucositis was monitored during chemotherapy in 105 children and adolescents assisted in Napoleão Laureano Hospital between april 2013 and july 2015. It was evaluated by multiple regression binary logistic the association of different variables to the occurrence of severe oral mucositis (MOG) in accordance with the identification indicated by Oral Assessment Guide (OAG) modified in 10 different evaluation periods from the start of chemotherapy. Analyses were performed by the backward method, the R (3.1.3) software, adopting a 5% significance level. Over the 10 consecutive weeks of evaluation, it was observed that: in the 1st week of chemotherapy, being female (OR = 5.84), black skin color (OR=14.85) as well as be taking chemotherapy the class of antimetabolites (OR = 3.52), depending on the increase of time after drug administration (OR=1.13), were risk factors for the occurrence of MOG, whereas in the 2nd week, risk was associated with the fact that the child / adolescent be black skin color (OR=3.53). In the 3rd week, be blood group type B (OR=4.19) was a risk factor, while the increase in blood creatinine, a protective factor (OR = 0.67).In the 4th week, time since last chemotherapy was a protective factor (OR=0.92), as well as 8 weeks (OR=0.93). On the 5th week of chemotherapy, the use of chemotherapeutic agents from the class of natural products (OR=0.19) was considered a protective factor, while the increase in the number of platelets (OR=1.04) was considered a risk factor. In the 6th week, so chemotherapy Antimetabolites type (OR=5.80), and the increase of leukocytes (OR=1.06) and blood creatinine (OR=1.60) were considered risk factors, as well as also the increase of creatinine 7 review period (OR=1.46). For the first 8 weeks of chemotherapy pediatric cancer patients was possible to build predictive models for the occurrence of severe oral mucositis from the patient's own variables and related to chemotherapy treatment regimen. It was concluded that own patient factors such as being female, color black skin, blood group type B and increase in blood creatinine level were associated with increased odds of patients presenting to MOG. As for the treatment, the more likely development of MOG were related to chemotherapy class of Antimetabolites. / A mucosite oral severa ou grave se constitui em uma condição que, frequentemente, acomete crianças e adolescentes em tratamento quimioterápico. Esse estudo objetivou a construção de modelos estatísticos para o surgimento da mucosite oral grave em pacientes pediátricos oncológicos, a partir de variáveis próprias do paciente e relacionadas ao regime de tratamento quimioterápico, de forma a orientar a tomada de decisão em saúde bucal na prevenção de agravos à mucosa oral durante a quimioterapia. Trata-se de um estudo longitudinal, prospectivo, observacional, onde a mucosite oral foi monitorada durante o tratamento quimioterápico de 105 crianças e adolescentes assistidos no Hospital Napoleão Laureano entre abril de 2013 e julho de 2015. Avaliou-se, mediante regressão logística binária múltipla, a associação de diferentes variáveis à ocorrência de mucosite oral grave (MOG), de acordo com a identificação indicada pelo Oral Assessment Guide (OAG) modificado, em 10 diferentes períodos de avaliação, a partir do início da quimioterapia. As análises foram realizadas pelo método de backward, no software R (3.1.3), adotando-se um nível de significância de 5%. Ao longo das 10 semanas consecutivas de avaliação, observou-se que: na 1ª semana de quimioterapia, ser do sexo feminino (OR=5,84), de cor de pele negra (OR=14,85), bem como estar tomando quimioterápicos da classe dos Antimetabólitos (OR=3,52), a depender do aumento do tempo após a administração dos fármacos (OR=1,13), constituíram fatores de risco para a ocorrência de MOG, ao passo que, na 2ª semana, o risco esteve associado ao fato de a criança/adolescente ser de cor de pele negra (OR=3,53). Na 3ª semana, ser do grupo sanguíneo tipo B (OR=4,19) constituiu um fator de risco, enquanto que o aumento da creatinina no sangue, um fator de proteção (OR=0,67). Na 4ª semana, tempo desde a última quimioterapia constituiu um fator de proteção (OR=0,92), assim como na 8ª semana (OR=0,93). Na 5ª semana de quimioterapia, o uso de quimioterápicos da classe dos Produtos naturais (OR=0,19) foi considerado um fator de proteção, enquanto que o aumento no número de plaquetas (OR=1,04) foi considerado um fator de risco. Na 6ª semana, tanto os quimioterápicos do tipo Antimetabólitos (OR=5,80), quanto o aumento de leucócitos (OR=1,06) e da creatinina no sangue (OR=1,60) foram considerados fatores de risco, assim como também o aumento da creatinina no 7º período de avaliação (OR=1,46). Para as 8 primeiras semanas de quimioterapia de pacientes pediátricos oncológicos foi possível a construção de modelos preditivos para a ocorrência de mucosite oral grave a partir de variáveis próprias do paciente e relacionadas ao regime de tratamento quimioterápico. Concluiu-se que, fatores próprios do paciente, como ser do sexo feminino, de cor de pele negra, do grupo sanguíneo tipo B e com aumento no nível sanguíneo de creatinina estiveram relacionados à maior chance de os pacientes apresentarem a MOG. Já quanto ao tratamento, as maiores chances de desenvolvimento do MOG estiveram relacionadas ao uso de quimioterápicos da classe dos Antimetabólitos.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-01-27T19:01:45Z No. of bitstreams: 1 AndersonNicollyFernandesDaCosta_DISSERT.pdf: 1318772 bytes, checksum: 2e4252b773f8c3dce141ad64162615d9 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-02-02T21:38:50Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AndersonNicollyFernandesDaCosta_DISSERT.pdf: 1318772 bytes, checksum: 2e4252b773f8c3dce141ad64162615d9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-02T21:38:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AndersonNicollyFernandesDaCosta_DISSERT.pdf: 1318772 bytes, checksum: 2e4252b773f8c3dce141ad64162615d9 (MD5) Previous issue date: 2015-01-29 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / A mucosite peri-implantar ? uma inflama??o da mucosa ao redor do implante em resposta ao ac?mulo do biofilme. Existem diversos protocolos para o tratamento da mucosite peri-implantar, mas ainda n?o existem evid?ncias consistentes para escolha de um protocolo. Em virtude disso, esta pesquisa objetiva verificar a efic?cia longitudinal do uso da clorexidina a 0,12% como um adjuvante ? terapia full-mouth desinfection da mucosite peri-implantar. Trinta e oito pacientes previamente diagnosticados com mucosite peri-implantar foram distribu?dos aleatoriamente em dois grupos. Todos os pacientes receberam o tratamento n?o-cir?rgico associado (teste, n = 22) ou n?o (controle, n = 16) a clorexidina a 0,12% al?m de instru??o de higiene bucal individualizada. Os pacientes foram avaliados no baseline, 3, 6, 12 e 18 meses quanto aos ?ndices de placa vis?vel e sangramento gengival, profundidade de sondagem e sangramento ? sondagem. Os dados foram analisados estatisticamente pelos testes de Friedman, Wilcoxon, Mann-Whitney, Correla??o de Spearman e Qui-quadrado, utilizando um ? de 5%. A an?lise intragrupo mostrou que ambos os tratamentos propostos foram eficazes na redu??o dos ?ndices de placa vis?vel e sangramento gengival, profundidade de sondagem e sangramento ? sondagem (p<0,05). No entanto, nenhum dos grupos alcan?ou resultados superiores em rela??o ao outro. Conclui-se que a terapia mec?nica por si s? ? eficaz na redu??o dos par?metros cl?nicos analisados e que, como os grupos tornaram-se iguais pelo fato do efeito da clorexidina n?o mais existir, a terapia de suporte periimplantar fora eficiente em reduzir os ?ndices de placa vis?vel e sangramento gengival, profundidade de sondagem e sangramento ? sondagem ao final do estudo / The peri-implant mucositis is an inflammation of the mucosa around the implant in response to the accumulation of biofilm. There are many protocols for the treatment of peri-implant mucositis, but are not consistent evidence for selecting a protocol. As a result, this research has evaluated the longitudinal effectiveness of use of chlorhexidine 0.12% as an adjunct to full-mouth desinfection therapy peri-implant mucositis. Thirty-eight patients previously diagnosed with peri-implant mucositis were randomized into two groups. All patients received non-surgical treatment associated (test, n = 22) or not (control, n = 16) to 0.12% chlorhexidine plus individualized oral hygiene instruction. Patients were evaluated at baseline, 3, 6, 12 and 18 months as the visible plaque index, gingival bleeding, probing depth and bleeding on probing. Data were statistically analyzed by Friedman, Wilcoxon and Mann-Whitney test, Spearman correlation and chi-square test, using a ? 5%. The intra-group analysis showed that both the treatments were effective in reducing visible plaque indices, gingival bleeding, probing depths and bleeding on probing (p <0.05). However, none of the groups achieved superior results relative to each other. It was concluded that the mechanical therapy alone is effective in reducing the clinical parameters analyzed and, as groups become equal because the effect of chlorhexidine not exist, supportive therapy peri-implant was effective in reducing the visible plaque index, gingival bleeding, probing depth and bleeding on probing at the end of the study.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-03-29T00:30:04Z No. of bitstreams: 1 MariaPatriciaOliveiraDaSilvaReinaldo_DISSERT.pdf: 1968663 bytes, checksum: 9310ea8c13185d093751709ea668017c (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-03-29T19:38:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 MariaPatriciaOliveiraDaSilvaReinaldo_DISSERT.pdf: 1968663 bytes, checksum: 9310ea8c13185d093751709ea668017c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-29T19:38:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MariaPatriciaOliveiraDaSilvaReinaldo_DISSERT.pdf: 1968663 bytes, checksum: 9310ea8c13185d093751709ea668017c (MD5) Previous issue date: 2015-03-19 / A mucosite intestinal ? a inflama??o e/ou ulcera??o da mucosa do trato gastrointestinal causada pelas terapias antic?ncer. Apresenta histologicamente, atrofia das vilosidades, danos nos enter?citos e infiltra??o de c?lulas inflamat?rias. O metotrexato ? um composto que inibe a dihidrofolato redutase, enzima importante na s?ntese de DNA. ? amplamente utilizado no tratamento de leucemia e outras malignidades. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da Olmesartana (OLM), um antagonista do receptor da angiotensina II, em um modelo de mucosite intestinal (MMI) induzida por MTX em ratos Wistar. MMI foi induzido atrav?s de inje??o intraperitoneal (i.p.) de MTX (7 mg/kg) durante tr?s dias consecutivos. Os animais foram pr?-tratados com OLM oral a 0.5 mg/kg, 1 mg/kg e 5 mg/kg e com solu??o salina, 30 minutos antes da exposi??o ao MTX durante tr?s dias. Fragmentos de intestino delgado (duodeno, jejuno e ?leo) foram homogeneizados para ensaio de pesquisa das citocinas L-1?, IL-10 e TNF-?, atividade do Malonalde?do (MDA) e da Mieloperoxidase (MPO). Al?m disso, an?lises de imunohistoqu?mica da MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK / RANKL e SOCS-1 al?m da an?lise da co-localiza??o da express?o de SOCS-1 pela microscopia confocal foram realizadas. O tratamento com MTX+OLM 5 mg/kg resultou numa redu??o da infiltra??o inflamat?ria da mucosa, ulcera??es, vasodilata??o e ?reas hemorr?gicas (p<0,05), bem como as concentra??es reduzidas de MPO (p<0,001) e as citocinas pr?- inflamat?rias IL-1? e TNF-? (p <0,01). Al?m disso, o tratamento combinado reduziu a express?o de MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK e RANKL (p<0,05) e aumentou a express?o citoplasm?tica de SOCS-1 (p<0,05). Nossos achados confirmam o envolvimento de OLM na redu??o da resposta inflamat?ria atrav?s do aumento da sinaliza??o imunossupressora em MMI. Sugerimos tamb?m que o efeito ben?fico do tratamento com a Olmesartana ? especificamente exercida durante o dano atrav?s do bloqueio de citocinas inflamat?rias. / Intestinal Mucositis is inflammation and/or ulceration of mucosa of the gastrointestinal tract caused by anticancer therapies. Histologically, villous atrophy, damage to enterocytes and infiltration of inflammatory cells. Methotrexate (MTX) is a compound that depletes dihydrofolate pools and is widely used in the treatment of leukemia and other malignancies. The aim of this study was to evaluate the effect of Olmesartan (OLM), an angiotensin II receptor antagonist, on an Intestinal Mucositis Model (IMM) induced by MTX in Wistar rats. IMM was induced via intraperitoneal (i.p.) administration of MTX (7 mg/kg) for three consecutive days. The animals were pretreated with oral OLM at 0.5, 1 or 5 mg/kg or with vehicle 30 min prior to exposure to MTX, for three days. Small intestinal (duodenum, jejunum and ileum) homogenates were assayed for levels of the IL-1?, IL-10 and TNF-? cytokines, malondialdehyde and myeloperoxidase activity. Additionally, immunohistochemical analyses of MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK/RANKL and SOCS-1 and confocal microscopy analysis of SOCS-1 expression were performed. Treatment with MTX+OLM (5 mg/kg) resulted in a reduction of mucosal inflammatory infiltration, ulcerations, vasodilatation and hemorrhagic areas (p<0.05) as well as reduced concentrations of MPO (p<0.001) and the pro-inflammatory cytokines IL-1? and TNF-? (p<0.01), and increase antiinflammatory cytosine IL-10 (p,0.05). Additionally, the combined treatment reduced expression of MMP-2, MMP-9, COX-2, RANK and RANKL (p<0.05) and increased cytoplasmic expression of SOCS-1 (p<0.05). Our findings confirm the involvement of OLM in reducing the inflammatory response through increased immunosuppressive signaling in an IMM. We also suggest that the beneficial effect of Olmesartan treatment is specifically exerted during the damage through blocking inflammatory cytosines.