A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Filosofia e Ciências Humanas, Programa de Pós-Graduação em Psicologia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2014-08-06T17:06:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 325195.pdf: 3754945 bytes, checksum: 78b4ea461349b335caaedffa08995a05 (MD5) Previous issue date: 2013 / A criança em desenvolvimento está em constante interação com o ambiente e possui momentos de avanços, transições e regressões. No período de transição é possível que a criança seja exposta à situações de risco e, dependendo das suas características individuais e contextuais, desenvolva problemas de saúde mental, como por exemplo, o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). Esse transtorno é caracterizado pela Associação de Psiquiatria Americana como um quadro clínico pertencente à categoria dos transtornos de ansiedade em que há necessariamente exposição a um estressor traumático extremo. Um dos eventos estressores que pode ocasionar o TEPT é a violência familiar. Sendo assim, o presente estudo procurou investigar o TEPT em crianças de seis a 12 anos expostas à violência familiar, atendidas em um serviço de saúde mental do sul do Brasil. Para atingir os objetivos, utilizou-se a abordagem quanti-qualitativa com delineamento documental, transversal e exploratório. A fim de verificar a sintomatologia do TEPT, foi utilizada a entrevista clínica K-SADS-PL com os responsáveis e com as crianças, além de uma entrevista semiestruturada com os responsáveis. Os dados extraídos da pesquisa documental e da entrevista clínica K-SADS-PL foram organizados no Microsoft Excel. A análise descritiva foi realizada com o auxílio do programa Stata versão 12 e, para a análise dos dados provindos da entrevista semiestruturada, utilizou-se o software Atlas/Ti 5.0. Ao total participaram 20 sujeitos, 10 crianças entre seis e 12 anos de idade e 10 responsáveis. A média de idade das crianças foi de 8,7 anos e a queixa mais frequente, agressividade. Predominou a composição familiar composta e o tipo de violência que sobressaiu foi a psicológica. Das 10 crianças que fizeram parte da pesquisa, três apresentaram diagnóstico de TEPT e quatro demonstraram sintomas, porém não fecharam todos os critérios diagnósticos para o transtorno. O sintoma ?relembranças recorrentes, intrusivas e aflitivas do evento, incluindo imagens, pensamentos ou percepções?, do critério B ? revivência, apareceu em 50% dos casos no passado. Com os sintomas ?evita pensamentos, sentimentos ou conversas associadas ao trauma? e ?diminuído interesse ou participação em atividades importantes?, referentes ao critério C ? evitação persistente, 50% das crianças o apresentaram no passado. O sintoma ?hipervigilância?, do critério D ? excitabilidade aumentada, apareceu em 70% dos participantes no passado. Os eventos traumáticos mais frequentes vividos pelas crianças foram: abuso físico, testemunhar violência doméstica, receber notícias traumáticas e testemunhardesastres. Constatou-se na entrevista semiestruturada o traumático na percepção dos responsáveis enquanto perdas e violências às quais as crianças foram expostas. Os sintomas psíquicos, comportamentais e cognitivos manifestaram-se como decorrentes do evento traumático. Frente à situação, os responsáveis buscaram apoio em pessoas de referência. Conclui-se que é premente problematizar e pensar em estratégias de prevenção à violência, assim como pesquisar sobre violência e TEPT nos serviços de saúde mental.<br> / Abstract : The developing child is constantly interacting with the environment and has moments of progress, transitions and regressions. In the transition period, it is possible that children are exposed to risk situations and, depending on their individual and contextual characteristics, they may develop mental health problems, such as Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). This disorder is characterized by the American Psychiatric Association as a clinical condition that belongs to the category of anxiety disorders in which there is necessarily an exposure to an extreme traumatic stressor. One of the stressful events that can cause PTSD is family violence. Therefore, the present study aimed to investigate PTSD in children from six to 12 years exposed to family violence, attending a mental health service in southern Brazil. To achieve the objectives, it was used a quantitative and qualitative approach with a documentary, transversal and exploratory design. In order to check the symptoms of PTSD, clinical interview K-SADS-PL was used with officials and with children, and a semistructured interview with the responsible.The data extracted from the documentary research and from the clinical interview K-SADS-PL were organized in the Microsoft Excel. The descriptive analysis was performed with the aid of Stata version 12 software and, for the analysis of data coming from the semi-structured interview, the Atlas/Ti 5.0 software was used. In total 20 subjects participated, 10 children between six and 12 years of age and 10 caregivers. The average age was 8.7 years and the most frequent complaint was aggressiveness. The family composition that predominated was blended and the type of violence that has surfaced was the psychological. Of the 10 children who participated in the survey, three were diagnosed with PTSD and four of them showed symptoms, but not closed all the diagnostic criteria for the disorder. The symptom ?recurrent and intrusive distressing recollections of the event, including images, thoughts, or perceptions?, of criterion B ? ?revival?, appeared in 50% of cases in the past. With the symptoms efforts to ?avoid thoughts, feelings, or conversations associated with the trauma? and ?diminished interest or participation in significant activities?, related to the criterion C - persistent avoidance, 50 % of the children presented them in the past. The symptom of ?hypervigilance?, of the criterion D - increased arousal, appeared in 70% of participants in the past. The most common traumatic events experienced by children were:physical abuse, witnessing domestic violence, receiving traumatic news and witnessing disasters. It was found in semi-structured interviews the traumatic in the perception of the caregivers as losses and violence to which children were exposed. The psychological, behavioral and cognitive symptoms manifested as a result from the traumatic event. In this situation, caregivers sought support in reference people. These findings suggest that it is urgent to question and think of strategies to prevent violence, as well as researching on PTSD and violence in mental health services.

Muitas evidências indicam que exposições a eventos adversos no início da vida, como abuso e negligência, aumentam a vulnerabilidade a psicopatologias na vida adulta. Além disso, psiquiatras infantis têm sugerido que o ambiente da relação mãe-filho nas fases iniciais da vida pode mais tarde afetar fortemente o desenvolvimento mental e influenciar a taxa de prevalência de vários transtornos psiquiátricos, incluindo o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). Periódicas separações maternas no período neonatal têm sido usadas por vários estudiosos como um modelo animal de eventos adversos no início da vida, avaliando-se seus efeitos sobre aspectos comportamentais e fisiológicos observados na vida adulta. Assim, o objetivo deste estudo foi verificar se repetidas ações de separação materna podem tornar os animais mais susceptíveis aos efeitos de um estresse agudo na vida adulta como o modelo de TEPT, alterando diferentes aspectos como os comportamentais e neuroquímicos. Ratos Wistar foram sujeitos a repetidas separações maternas nos dia 1 ao 10 do período neonatal. Quando adultos esses animais foram submetidos ao modelo de TEPT, consistindo da exposição a um choque inescapável nas patas seguido pelos recordatórios situacionais. Na primeira parte do trabalho foram usados ratos machos e fêmeas. Foram observados efeitos duradouros em ambas as intervenções. A exposição ao choque aumentou o medo condicionado. Também houve um aumento do comportamento do tipo ansioso, mas a atividade exploratória foi diminuída por ambos os tratamentos e esses efeitos foram mais robustos em machos. Adicionalmente, o nível basal de corticosterona plasmática estava diminuído, paralelamente aos níveis observados em pacientes com TEPT. Os níveis da proteína S100B plasmática e central também foram avaliados. Os níveis plasmáticos foram correlacionados com os efeitos observados no comportamento do tipo ansioso, aumentado nos ratos machos expostos ao choque e não apresentando efeito nas fêmeas. No líquido cefalorraquidiano, os níveis da proteína S100B estavam aumentados nas fêmeas submetidas à separação materna no período neonatal. Esses resultados sugerem que, em ratos, experiências estressantes no início da vida como a separação materna podem agravar alguns efeitos da exposição a um estressor na idade adulta e que esses efeitos são sexo-específicos. Na segunda parte desse trabalho somente foram usados ratos machos. Os animais foram expostos a uma tarefa para avaliar a memória e uma semana depois da análise comportamental os animais foram sacrificados e avaliou-se o índice de dano ao ADN hipocampal e a atividade de enzimas antioxidantes. Na análise da memória espacial através da tarefa do Labirinto Aquático de Morris os animais somente submetidos ao choque (modelo de TEPT) e os animais que foram separados no período neonatal e também submetidos ao choque na idade adulta apresentaram prejuízo nessa tarefa permanecendo mais tempo no quadrante oposto no dia do teste. Na análise do dano ao ADN através da técnica do Ensaio Cometa, os animais que foram submetidos à separação materna ou ao choque apresentaram maiores índices de dano ao ADN hipocampal. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto às atividades das enzimas antioxidantes Superóxido Dismutase, Glutationa Peroxidade e Catalase. A separação maternal aumentou a susceptibilidade ao estresse na idade adulta (modelo de TEPT) quanto ao parâmetro cognitivo avaliado. Tanto a separação materna quanto a aplicação do choque na idade adulta foram suficientes para causar aumentos no dano ao ADN hipocampal, mas a separação não causou um aumento adicional no dano ao ADN. Possivelmente alterações neuroendocrinológicas relacionadas com a resposta a esses estresses esteja mediando tais mudanças no hipocampo e conseqüentemente alterando o desempenho na tarefa que avaliou a memória. Concluindo, a separação materna no início da vida tornou os animais mais susceptíveis a um estressor considerando os parâmetros ansiedade e memória espacial e esses efeitos parecem ser dependentes do gênero. / A large body of evidences indicates that exposure to early adverse life events in the form of childhood neglect and abuse can increase vulnerability to psychopathology in adult life. In addition, child psychiatrists have reported that the mother-child relationship and fostering environment in early childhood strongly affect later mental development and influence the prevalence rate of various psychiatric disorders including Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). Periodic neonatal maternal separation in the rat has been used by several investigators as a rodent model of the effects of early adverse life events on adult physiology and behavior. Therefore, the purpose of the present study was to verify if repeated long-term maternal separation would affect performance in different parameters including behavior and neurochemistry. Wistar rats were subjected to repeated maternal separation during post-natal days 1-10. When adults, rats were submitted to a PTSD model consisting of exposure to inescapable footshock, followed by situational reminders. In the first part of this work rats of both sexes were used. We observed long-lasting effects of both interventions. Exposure to shock increased fear conditioning. Anxiety-like behavior was increased and exploratory activity decreased by both treatments, and these effects were more robust in males. Additionally, basal corticosterone in plasma was decreased, paralleling effects observed in PTSD patients. Levels of S100B protein in serum and cerebrospinal fluid (CSF) were measured. Levels in serum were correlated with the effects observed in anxiety-like behavior, increasing in males exposed to shock, and presenting no effect in females. S100B in CSF was increased in females submitted to maternal separation during the neonatal period. These results suggest that, in rats, an early stress experience such as maternal separation may aggravate some effects of exposure to a stressor during adult age, and that this effect is sex-specific. In the second part of this work the animals were exposed to a task to evaluate spatial memory and one week after the behavioral task animals were sacrificed and DNA damage and antioxidant enzymes activities in hippocampus were measured. Only male rats were used in the second part of this work. We observed that both treatments, maternal separation during the first 10 days of life and exposure to a stressful event in adult life, presented important effects on memory and DNA damage in hippocampus. No differences were found in oxidative parameters. In this work rats exposed to shock and maternal separation plus shock presented long-lasting effects on spatial memory associated with impairments in learning and memory (they spent more time in the opposite quadrant in water maze task). Rats subjected to shock or maternal separation exhibited a higher score of DNA damage in hippocampus. Concluding, our findings showed that early adverse life events alter the susceptibility to the effects of a stressor applied in adulthood in anxiety and cognitive parameters such as spatial memory. These effects were probably sex-specific. Besides, both treatments were able to induce increased index of DNA damage.

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é um distúrbio psiquiátrico que desenvolve-se após a exposição do indivíduo a um evento extremamente estressante. Pacientes com esse transtorno tem um acentuado prejuízo em sua qualidade de vida, considerando os sintomas que incluem o prejuízo das funções executivas, assim como a hiper-reatividade simpático/parassimpática, somados ao possível desenvolvimento de outras comorbidades associadas ao TEPT. Ainda são raros os estudos que investiguem esses aspectos nos pacientes com TEPT na população brasileira. Visando conhecer as particularidades neuropsicológicas e psicofisiológicas presentes nesse transtorno para poder, futuramente, contribuir para desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e específicos, o presente trabalho teve como objetivos gerais: a) avaliar características e habilidades neuropsicológicas de pacientes com TEPT e compará-las com as de indivíduos do grupo controle; e, b) estudar a variabilidade dos componentes simpático e parassimpático cardíacos de pacientes com TEPT e de indivíduos controle submetidos à percepção de expressões faciais com valências emocionais, de forma consciente e não-consciente. A amostra contou com indivíduos adultos, com idades entre 18 e 54 anos de idade de ambos os sexos. Não houve diferença entre os sujeitos do grupo TEPT e controle quanto ao sexo, idade e anos de escolaridade na etapa neuropsicológica do estudo. O grupo TEPT apresentou prejuízo cognitivo das funções executivas em quase todos os construtos avaliados pelos testes neuropsicológicos como flexibilidade cognitiva, atenção sustentada, inibição de impulsos, capacidade de formação de conceitos abstratos e velocidade de processamento de informações. Na etapa de variabilidade cardíaca, houve diferença entre o perfil dos grupos apenas quanto à idade. Quando avaliados os componentes simpático e parassimpático da variabilidade cardíaca frente a expressões faciais humanas foi possível observar uma maior variabilidade do grupo TEPT em relação ao grupo controle. O grupo TEPT apresentou variabilidade do componente cardíaco simpático já para a expressão facial neutra e nenhuma alteração significativa à expressão facial de alegria. Nesses pacientes, a percepção das expressões faciais de medo (consciente e não-consciente), raiva, tristeza e nojo (não-consciente) geraram maior variabilidade para o componente simpático cardíaco (LFnu). O componente parassimpático (HFnu) apresentou-se alterado para as expressões de nojo, raiva, tristeza, medo e nojo não-conscientes. O balanço simpatovagal (LF/HF) apresentou-se alterado para as expressões faciais de medo (consciente e não-consciente), nojo, raiva e tristeza. Esses resultados apontam que os sujeitos com TEPT já apresentam uma variabilidade cardíaca exacerbada principalmente em função do componente simpático, frente à maior parte das emoções primárias que estavam presentes nas expressões faciais expostas – o que já pôde ser observado quando houve variabilidade do componente simpático cardíaco significativa frente a expressão facial neutra. Os dados obtidos sugerem uma relação entre as alterações psicofisiológicas dos pacientes com TEPT e respostas exacerbadas simpática e parassimpática quando da percepção consciente e não-consciente de imagens com conteúdo emocional. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento da fisiopatologia do TEPT, para a proposição de formas de avaliação da condição de resposta fisiológica dos pacientes diagnosticados com tal transtorno e para avaliação de resultados e progressão dos tratamentos empregados baseando-se em dados quantitativos adicionais aos que existem atualmente. / Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric disorder developed after exposure to an extremely stressful event. Patients with this disorder have a marked impairment in their quality of life, considering the symptoms that include deficits in executive functions, as well as hyperreactivity of sympathetic/parasympathetic system, associated to possible development of other comorbidities associated with PTSD. Still, there are few studies that investigate these aspects in PTSD patients in Brazilian population. In order to better understand the neuropsychological peculiarities of this disorder in order to contribute to the development of more effective and specific treatments, the general aims of the present study are: a) assess patients’ neuropsychological abilities and characteristics and compare them to those belonging to subjects of control group; and , b) study the variability of patients’ and controls’ cardiac sympathetic and parasympathetic components after they underwent perception of facial expressions with emotional valences, in conscious and non- conscious ways . The sample consisted of adults aged between 18 and 54 years-old, including both genders. There was no significant difference between PTSD and control groups regarding sex, age and years of schooling in the neuropsychological stage of the study. PTSD group showed cognitive impairment of executive functions in almost all constructs assessed by neuropsychological tests as cognitive flexibility, sustained attention, inhibiting impulses, ability to form abstract concepts and speed of information processing. In the stage of cardiac variability, there was difference between groups profiles concerning to age. When assessing the sympathetic and parasympathetic components of cardiac variability after exposure to human facial expressions was observed greater variability of PTSD group compared to control group. PTSD group showed significant variability of cardiac sympathetic component to neutral facial expression, but no significant change to facial expression of happiness. In these patients, the perception of facial expressions of fear (in conscious and non-conscious ways), anger, sadness, and disgust (in non-conscious way) produced higher variability for the component cardiac sympathetic (LFnu). The parasympathetic component (HFnu) was altered for expressions of anger, sadness, fear, and disgust (both when shown in non-conscious way). The sympathovagal balance (LF/HF) was altered after exposure to facial expressions of fear (in conscious and non-conscious ways), disgust, anger, and sadness. These results indicate that subjects with PTSD already have a heightened cardiac reactivity mainly due to the sympathetic component for almost all the basic emotions that were present in human facial expressions shown - which could already be observed when there was significant sympathetic reactivity after exposure to neutral facial expression. These data suggest a relationship between psychophysiological changes in patients with PTSD and sympathetic and parasympathetic exacerbated responses when conscious and non-conscious perception of pictures with emotional content occurs. These results may contribute to a better understanding of the pathophysiology of PTSD, to a propose of how to assess the physiological response condition of these patients, and to evaluate the results and prognostic of treatments based on quantitative data additional to that currently exist.

A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.

Muitas evidências indicam que exposições a eventos adversos no início da vida, como abuso e negligência, aumentam a vulnerabilidade a psicopatologias na vida adulta. Além disso, psiquiatras infantis têm sugerido que o ambiente da relação mãe-filho nas fases iniciais da vida pode mais tarde afetar fortemente o desenvolvimento mental e influenciar a taxa de prevalência de vários transtornos psiquiátricos, incluindo o Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT). Periódicas separações maternas no período neonatal têm sido usadas por vários estudiosos como um modelo animal de eventos adversos no início da vida, avaliando-se seus efeitos sobre aspectos comportamentais e fisiológicos observados na vida adulta. Assim, o objetivo deste estudo foi verificar se repetidas ações de separação materna podem tornar os animais mais susceptíveis aos efeitos de um estresse agudo na vida adulta como o modelo de TEPT, alterando diferentes aspectos como os comportamentais e neuroquímicos. Ratos Wistar foram sujeitos a repetidas separações maternas nos dia 1 ao 10 do período neonatal. Quando adultos esses animais foram submetidos ao modelo de TEPT, consistindo da exposição a um choque inescapável nas patas seguido pelos recordatórios situacionais. Na primeira parte do trabalho foram usados ratos machos e fêmeas. Foram observados efeitos duradouros em ambas as intervenções. A exposição ao choque aumentou o medo condicionado. Também houve um aumento do comportamento do tipo ansioso, mas a atividade exploratória foi diminuída por ambos os tratamentos e esses efeitos foram mais robustos em machos. Adicionalmente, o nível basal de corticosterona plasmática estava diminuído, paralelamente aos níveis observados em pacientes com TEPT. Os níveis da proteína S100B plasmática e central também foram avaliados. Os níveis plasmáticos foram correlacionados com os efeitos observados no comportamento do tipo ansioso, aumentado nos ratos machos expostos ao choque e não apresentando efeito nas fêmeas. No líquido cefalorraquidiano, os níveis da proteína S100B estavam aumentados nas fêmeas submetidas à separação materna no período neonatal. Esses resultados sugerem que, em ratos, experiências estressantes no início da vida como a separação materna podem agravar alguns efeitos da exposição a um estressor na idade adulta e que esses efeitos são sexo-específicos. Na segunda parte desse trabalho somente foram usados ratos machos. Os animais foram expostos a uma tarefa para avaliar a memória e uma semana depois da análise comportamental os animais foram sacrificados e avaliou-se o índice de dano ao ADN hipocampal e a atividade de enzimas antioxidantes. Na análise da memória espacial através da tarefa do Labirinto Aquático de Morris os animais somente submetidos ao choque (modelo de TEPT) e os animais que foram separados no período neonatal e também submetidos ao choque na idade adulta apresentaram prejuízo nessa tarefa permanecendo mais tempo no quadrante oposto no dia do teste. Na análise do dano ao ADN através da técnica do Ensaio Cometa, os animais que foram submetidos à separação materna ou ao choque apresentaram maiores índices de dano ao ADN hipocampal. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto às atividades das enzimas antioxidantes Superóxido Dismutase, Glutationa Peroxidade e Catalase. A separação maternal aumentou a susceptibilidade ao estresse na idade adulta (modelo de TEPT) quanto ao parâmetro cognitivo avaliado. Tanto a separação materna quanto a aplicação do choque na idade adulta foram suficientes para causar aumentos no dano ao ADN hipocampal, mas a separação não causou um aumento adicional no dano ao ADN. Possivelmente alterações neuroendocrinológicas relacionadas com a resposta a esses estresses esteja mediando tais mudanças no hipocampo e conseqüentemente alterando o desempenho na tarefa que avaliou a memória. Concluindo, a separação materna no início da vida tornou os animais mais susceptíveis a um estressor considerando os parâmetros ansiedade e memória espacial e esses efeitos parecem ser dependentes do gênero. / A large body of evidences indicates that exposure to early adverse life events in the form of childhood neglect and abuse can increase vulnerability to psychopathology in adult life. In addition, child psychiatrists have reported that the mother-child relationship and fostering environment in early childhood strongly affect later mental development and influence the prevalence rate of various psychiatric disorders including Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD). Periodic neonatal maternal separation in the rat has been used by several investigators as a rodent model of the effects of early adverse life events on adult physiology and behavior. Therefore, the purpose of the present study was to verify if repeated long-term maternal separation would affect performance in different parameters including behavior and neurochemistry. Wistar rats were subjected to repeated maternal separation during post-natal days 1-10. When adults, rats were submitted to a PTSD model consisting of exposure to inescapable footshock, followed by situational reminders. In the first part of this work rats of both sexes were used. We observed long-lasting effects of both interventions. Exposure to shock increased fear conditioning. Anxiety-like behavior was increased and exploratory activity decreased by both treatments, and these effects were more robust in males. Additionally, basal corticosterone in plasma was decreased, paralleling effects observed in PTSD patients. Levels of S100B protein in serum and cerebrospinal fluid (CSF) were measured. Levels in serum were correlated with the effects observed in anxiety-like behavior, increasing in males exposed to shock, and presenting no effect in females. S100B in CSF was increased in females submitted to maternal separation during the neonatal period. These results suggest that, in rats, an early stress experience such as maternal separation may aggravate some effects of exposure to a stressor during adult age, and that this effect is sex-specific. In the second part of this work the animals were exposed to a task to evaluate spatial memory and one week after the behavioral task animals were sacrificed and DNA damage and antioxidant enzymes activities in hippocampus were measured. Only male rats were used in the second part of this work. We observed that both treatments, maternal separation during the first 10 days of life and exposure to a stressful event in adult life, presented important effects on memory and DNA damage in hippocampus. No differences were found in oxidative parameters. In this work rats exposed to shock and maternal separation plus shock presented long-lasting effects on spatial memory associated with impairments in learning and memory (they spent more time in the opposite quadrant in water maze task). Rats subjected to shock or maternal separation exhibited a higher score of DNA damage in hippocampus. Concluding, our findings showed that early adverse life events alter the susceptibility to the effects of a stressor applied in adulthood in anxiety and cognitive parameters such as spatial memory. These effects were probably sex-specific. Besides, both treatments were able to induce increased index of DNA damage.

A reativação de uma memória previamente consolidada pode levá-la a voltar a um estado lábil e instável, necessitando da reconsolidação para se reestabilizar e persistir. Durante a reconsolidação, o traço de memória se torna suscetível a modificações e pode ser atualizado através da incorporação de novas informações. A reconsolidação abre a possibilidade, portanto, para que se modifique memórias de medo indesejáveis, mas a possibilidade de modificá-la de forma a alterar sua valência emocional para um estado menos aversivo ainda não foi investigado. Neste trabalho, foi verificado se a apresentação de estímulos apetitivos durante a reativação de uma memória de medo pode levar à sua atualização com estas informações e sua reinterpretação como menos aversiva. Para tanto, ratos wistar foram treinados na tarefa de condicionamento aversivo ao contexto, reativados na presença de um estímulo apetitivo, o chocolate, e testados em diferentes momentos. Avaliamos diversos parâmetros onde este procedimento poderia levar, ou não, à atualização, como a duração e a quantidade das sessões de reativação, a idade e a aversividade da memória e o papel da reconsolidação neste processo. Nossos resultados mostraram que a memória de medo pode ser atualizada quando informações apetitivas são apresentadas no momento de sua reativação, levando à diminuição de sua aversividade persistentemente. Observamos também que a intensidade da reativação, a idade e a força da memória são fatores importantes para que a atualização ocorra e que a reconsolidação é o processo responsável por este fenômeno. A possibilidade de atualizar uma memória de medo em uma forma menos aversiva é uma estratégia promissora para o tratamento de distúrbios relacionados à memórias traumáticas e contribui para o entendimento da reconsolidação e da maleabilidade da memória. / When a consolidated memory is reactivated, it can return to a labile state and undergo reconsolidation. Such procedure can lead to memory updating through the integration of new information into the background of a consolidated memory. Thus, it is possible that reconsolidation provides an opportunity to modify unwanted fear memories. However, it remains to be established whether a fear memory can be updated by changing its emotional valence to a less aversive level. Here, we evaluated if a fear memory can be reinterpreted by the presentation of an appetitive stimulus during its reactivation. Accordingly, wistar rats were trained in contextual fear conditioning (CFC), underwent memory reactivation with the presence of an appetitive stimulus (chocolate) and were tested at different time points. The L-type voltage-gated calcium channels antagonist nimodipine was administered prior to reactivation in order to verify if the memory updating process was mediated by reconsolidation. We also verified the influence of memory age, strength and the number of reactivation sessions and its length upon memory update. Re-exposing animals to CFC context in the presence of the appetitive stimulus rendered the suppression of fear response with no recovery over time. Such effect was prevented by the injection of nimodipine, suggesting that the memory updating was mediated by reconsolidation. Memory age, strength and reactivation conditions are important variables for memory update occurrence. These results show that fear memory can be reinterpreted by the presence of an appetitive stimulus during reactivation, leading to significant fear attenuation. Updating an aversive fear memory into a less traumatic form seems to be a promising cognitive approach to treat fear-related disorders.

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é um distúrbio psiquiátrico que desenvolve-se após a exposição do indivíduo a um evento extremamente estressante. Pacientes com esse transtorno tem um acentuado prejuízo em sua qualidade de vida, considerando os sintomas que incluem o prejuízo das funções executivas, assim como a hiper-reatividade simpático/parassimpática, somados ao possível desenvolvimento de outras comorbidades associadas ao TEPT. Ainda são raros os estudos que investiguem esses aspectos nos pacientes com TEPT na população brasileira. Visando conhecer as particularidades neuropsicológicas e psicofisiológicas presentes nesse transtorno para poder, futuramente, contribuir para desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e específicos, o presente trabalho teve como objetivos gerais: a) avaliar características e habilidades neuropsicológicas de pacientes com TEPT e compará-las com as de indivíduos do grupo controle; e, b) estudar a variabilidade dos componentes simpático e parassimpático cardíacos de pacientes com TEPT e de indivíduos controle submetidos à percepção de expressões faciais com valências emocionais, de forma consciente e não-consciente. A amostra contou com indivíduos adultos, com idades entre 18 e 54 anos de idade de ambos os sexos. Não houve diferença entre os sujeitos do grupo TEPT e controle quanto ao sexo, idade e anos de escolaridade na etapa neuropsicológica do estudo. O grupo TEPT apresentou prejuízo cognitivo das funções executivas em quase todos os construtos avaliados pelos testes neuropsicológicos como flexibilidade cognitiva, atenção sustentada, inibição de impulsos, capacidade de formação de conceitos abstratos e velocidade de processamento de informações. Na etapa de variabilidade cardíaca, houve diferença entre o perfil dos grupos apenas quanto à idade. Quando avaliados os componentes simpático e parassimpático da variabilidade cardíaca frente a expressões faciais humanas foi possível observar uma maior variabilidade do grupo TEPT em relação ao grupo controle. O grupo TEPT apresentou variabilidade do componente cardíaco simpático já para a expressão facial neutra e nenhuma alteração significativa à expressão facial de alegria. Nesses pacientes, a percepção das expressões faciais de medo (consciente e não-consciente), raiva, tristeza e nojo (não-consciente) geraram maior variabilidade para o componente simpático cardíaco (LFnu). O componente parassimpático (HFnu) apresentou-se alterado para as expressões de nojo, raiva, tristeza, medo e nojo não-conscientes. O balanço simpatovagal (LF/HF) apresentou-se alterado para as expressões faciais de medo (consciente e não-consciente), nojo, raiva e tristeza. Esses resultados apontam que os sujeitos com TEPT já apresentam uma variabilidade cardíaca exacerbada principalmente em função do componente simpático, frente à maior parte das emoções primárias que estavam presentes nas expressões faciais expostas – o que já pôde ser observado quando houve variabilidade do componente simpático cardíaco significativa frente a expressão facial neutra. Os dados obtidos sugerem uma relação entre as alterações psicofisiológicas dos pacientes com TEPT e respostas exacerbadas simpática e parassimpática quando da percepção consciente e não-consciente de imagens com conteúdo emocional. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento da fisiopatologia do TEPT, para a proposição de formas de avaliação da condição de resposta fisiológica dos pacientes diagnosticados com tal transtorno e para avaliação de resultados e progressão dos tratamentos empregados baseando-se em dados quantitativos adicionais aos que existem atualmente. / Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a psychiatric disorder developed after exposure to an extremely stressful event. Patients with this disorder have a marked impairment in their quality of life, considering the symptoms that include deficits in executive functions, as well as hyperreactivity of sympathetic/parasympathetic system, associated to possible development of other comorbidities associated with PTSD. Still, there are few studies that investigate these aspects in PTSD patients in Brazilian population. In order to better understand the neuropsychological peculiarities of this disorder in order to contribute to the development of more effective and specific treatments, the general aims of the present study are: a) assess patients’ neuropsychological abilities and characteristics and compare them to those belonging to subjects of control group; and , b) study the variability of patients’ and controls’ cardiac sympathetic and parasympathetic components after they underwent perception of facial expressions with emotional valences, in conscious and non- conscious ways . The sample consisted of adults aged between 18 and 54 years-old, including both genders. There was no significant difference between PTSD and control groups regarding sex, age and years of schooling in the neuropsychological stage of the study. PTSD group showed cognitive impairment of executive functions in almost all constructs assessed by neuropsychological tests as cognitive flexibility, sustained attention, inhibiting impulses, ability to form abstract concepts and speed of information processing. In the stage of cardiac variability, there was difference between groups profiles concerning to age. When assessing the sympathetic and parasympathetic components of cardiac variability after exposure to human facial expressions was observed greater variability of PTSD group compared to control group. PTSD group showed significant variability of cardiac sympathetic component to neutral facial expression, but no significant change to facial expression of happiness. In these patients, the perception of facial expressions of fear (in conscious and non-conscious ways), anger, sadness, and disgust (in non-conscious way) produced higher variability for the component cardiac sympathetic (LFnu). The parasympathetic component (HFnu) was altered for expressions of anger, sadness, fear, and disgust (both when shown in non-conscious way). The sympathovagal balance (LF/HF) was altered after exposure to facial expressions of fear (in conscious and non-conscious ways), disgust, anger, and sadness. These results indicate that subjects with PTSD already have a heightened cardiac reactivity mainly due to the sympathetic component for almost all the basic emotions that were present in human facial expressions shown - which could already be observed when there was significant sympathetic reactivity after exposure to neutral facial expression. These data suggest a relationship between psychophysiological changes in patients with PTSD and sympathetic and parasympathetic exacerbated responses when conscious and non-conscious perception of pictures with emotional content occurs. These results may contribute to a better understanding of the pathophysiology of PTSD, to a propose of how to assess the physiological response condition of these patients, and to evaluate the results and prognostic of treatments based on quantitative data additional to that currently exist.

Orientador: Cláudio Eduardo Muller Banzato / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-22T23:16:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Araujo_LuisFernandoSilvaCastrode_M.pdf: 17028426 bytes, checksum: 19c4738a0813da9cb9bc34f3ae98874d (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: A noção de causa é de grande importância na medicina e o uso de um vocabulário causal é praticamente inevitável. Afinal, intervenções como a prevenção e o tratamento dependem do conhecimento sobre as causas das doenças. Contudo, na literatura médica científica, frequentemente não se explicita quais são as noções de causa e os modelos causais empregados. Há ainda uma expectativa da descoberta de causas fortes, isto é, que seja necessário e suficiente o que nem sempre é o que constatamos na prática. No caso da psiquiatria, que nos interessa em particular, na maioria das vezes temos muitos fatores com influência causal fraca, cuja determinação é, na melhor das hipóteses, probabilística. Entender como se dá a cadeia causal dos transtornos mentais é um grande desafio. E a equação fica ainda mais complicada se incluirmos no raciocínio causal eventos que não se repetem, como, por exemplo, circunstâncias biográficas. OBJETIVO: O objetivo deste trabalho é analisar de forma filosoficamente informada às noções de causalidade presentes explícita ou implicitamente na literatura científica atual e estabelecer quais os modelos filosóficos de causalidade que predominam nestes textos. Abordo o modelo de causalidade do filósofo John L. Mackie como alternativa para a aplicação de modelos exclusivamente estatísticos de causalidade, como aparecem na literatura científica desde os trabalhos de Bradford- Hill (1964). MÉTODO E RESULTADOS: Realizei uma revisão da literatura filosófica e médica através das bases de dados relevantes (Philosophy Index e PubMed) e analisei os conceitos de causa utilizados, seja implícita ou explicitamente nos artigos. Também fiz uma busca ativa por livros de filósofos que tenham abordado o tema causalidade, bem como busquei artigos através das referências do material coletado. Há consequências da aplicação de certas ideias de causalidade sobre os dados empíricos, por exemplo, se devemos assumir ou não uma visão indeterminística de mundo é uma delas (distinção que aparece implicitamente entre os trabalhos de Koch e de Bradford- Hill, por exemplo). Outra consequência é a de que modelos estatísticos e de regularidade se aplicam com dificuldade em casos que não se repetem como acontece particularmente na psiquiatria. Além disto, a forma de investigação científica que escolhemos tem como consequência o acúmulo de informações com pouco poder explicativo sobre os eventos mentais. Exatamente por estas características da psiquiatria que utilizo o modelo do filósofo John L. Mackie de condição INUS, por ser capaz de lidar tanto com casos singulares quanto com relações estatísticas, assim como também é capaz de organizar de forma explicativa os dados científicos. Mackie propõe que nossa noção de causa inclui como causalmente relevantes elementos periféricos; causalidade é, para ele, "necessidade nas circunstâncias". Através desta idéia, define uma condição INUS como sendo um elemento necessário para um conjunto de circunstâncias que por sua vez é suficiente para o efeito em estudo. Detalho este modelo causal no decorrer do texto e, a título de exemplo, o aplico na Esquizofrenia e no Transtorno de Estresse Pós-traumático / Abstract: Causality is of great importance in medicine and the use of causal vocabulary is perhaps inevitable. After all, interventions such as prevention and treatment depend, to a large extent, upon the knowledge about the causes of diseases. However, medical scientific literature is seldom explicit about the notions of cause and causal models employed. There seems to be high expectations of finding strong causes for the diseases, i.e., causes that are necessary and sufficient, which are rarely seen in daily practice. In psychiatry, our main concern here, there are many weak causal factors whose determination is, at best, probabilistic. Understanding the causal chain of mental disorders is, therefore, a major challenge, and this equation becomes even more complex if we include in it singular events, such as biographical circumstances. OBJECTIVE: This work aims to analyze, in a philosophically-informed way, the explicit or implicit notions of causality in the current medical scientific literature and to find out which philosophical models of causality prevail in these texts. I also suggest that the causality model of the philosopher John L. Mackie is as an alternative to the exclusive use of statistical models in scientific papers, tendency observed since the seminal work of Bradford-Hill (1964). METHODS AND RESULTS: I reviewed medical and philosophical literature through the relevant databases (PubMed and Philosophy Index, respectively) and analyzed the concepts of cause used either implicitly or explicitly in the articles. I also made an active search through the references of the articles reviewed and considered as well books of philosophers who have addressed causality. There are important consequences of applying certain ideas of causality on empirical data, such as, for instance, deciding whether or not we should adopt an indeterministic stance of the world (distinction that implicitly appears in the contrast between the works of Koch and Bradford-Hill, for example). Another key consequence is that statistical models (which are based on regularity) face some difficulties when dealing with events that do not repeat, common occurrence in psychiatry. Moreover, the mainstream scientific research in psychiatry is leading to a growing set of empirical data with limited explanatory power about the causality of mental disorders. In that regard, the model of the philosopher John L. Mackie, called INUS condition, appear to be very helpful for rearranging the causal elements within a causal field. Mackie suggests that our notion of cause usually takes peripheral elements to be causally relevant; for him, causality is "necessity in the circumstances." Thus, he defines the notion of INUS condition as a necessary element within a set of conditions, set that is, at its turn, sufficient (though not necessary) for the effect. I explored the notion of INUS condition throughout the text and, to exemplify its feasibility and to stress its advantages, applied it to the hypothetical causal conceptualization of Schizophrenia and Post-Traumatic Stress Disorder / Mestrado / Saude Mental / Mestre em Ciências Médicas

INTRODUÇÃO: Apesar dos Inibidores Seletivos da Recaptura da Serotonina (ISRSs) serem a primeira escolha no tratamento do Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) seu mecanismo de ação não é completamente compreendido. Possivelmente, um aumento na resiliência ao estresse esteja envolvido. Como a serotonina (5HT) ajuda a mediar as respostas ao estresse em outros transtornos ansiosos, o paradigma de Depleção de Triptofano Aguda (DTa) foi usado para diminuir a 5HT central em Pacientes com TEPT remitido com ISRSs. MÉTODOS: Dez pacientes com TEPT (diagnosticados pela Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional) que tiveram resposta completa com um ISRS (Escala de Impressões Clínicas Globais de Melhora 1-2 por pelo menos 3 meses) foram selecionados para o experimento. Os pacientes foram testados em duas ocasiões diferentes separadas por uma semana nas quais os pacientes receberam uma mistura contendo grandes aminoácidos neutros ou com (Depleção de Triptofano Falsa [DTf]; dia controle) ou sem triptofano (dia DTa). Auto relatos de ansiedade e humor, bem como medidas cardiovasculares, foram obtidos ao longo dos testes. Cinco horas e meia após a ingestão da mistura os pacientes foram re-expostos aos seus traumas através do procedimento de imaginação guiada de Pitman. RESLTADOS: Esses procedimentos provocaram elevados escores nas medidas avaliadas em ambos os dias, com respostas significativamente mais intensas no dia DTa conforme avaliado pelas Escalas Visuais Analógicas (DTa 47,57 [21,75] -v- DTf 20,71 [18,4]; p=0,001), Escala de Trauma de Davidson (29,4 [12,7] -v- 15,7 [7,79]; p=0,001), Inventário de Ansiedade de Spielberger versão Estado (28,9 [11,03] -v- 18,5 [10,13]; p=0,066, e Perfis de Estados de Humor (p<0,001). CONCLUSÕES: Esses dados são os primeiros a demonstrar que a depleção de 5HT piora as respostas subjetivas a re-experimentação de memórias traumáticas no TEPT e sugere que o aumento na função da 5HT induzida por ISRSs diminui os sintomas de TEPT, especialmente sob provocação, i.e. 5HT ajuda a mediar a resiliência ao estresse. Além de fornecer insights sobre o como os ISRSs funcionam no TEPT, esses dados também oferecem uma abordagem de potenciais novos tratamentos para esse transtorno / INTRODUCTION: Although Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) are the first-line Posttraumatic Stress Disorder (PTSD) treatments their mechanism of action is unclear, but possibly improvement of stress resilience is involved. As serotonin (5HT) helps regulate stress responses in other anxiety disorders, the acute tryptophan depletion (aTD) technique was used to lower brain 5HT in SSRSs-remitted PTSD patients. METHODS: Ten patients with PTSD (Mini-International Neuropsychiatric Interview diagnosed) who had made a full recovery on SSRIs (Clinical Global Impressions Improvement Scale 1-2 for at least 3 months) were enrolled in the experiment. Patients were tested on 2 separate occasions a week apart - each session they received a drink containing large neutral amino acids either with (Sham Depletion [SD]; control day) or no tryptophan (aTD day). Self reports of anxiety and mood, as well as cardiovascular measures, were obtained throughout the tests. At 5.5 hours after the drink subjects were reexposed to their trauma using a modification of Pitmans imagery guided method. RESULTS: These procedures provoked elevated ratings on both days, with significantly more marked responses on the aTD day according to Visual Analogue Scales (aTD 47.57 [21.75] -v- SD 20.71 [18.4]; p=0.006), Davidson Trauma Scale (29.4 [12.7] -v- 15.7 [7.79]; p=0.001), Spielberger State Anxiety Inventory (28.9 [11.03] -v- 18.5 [10.13]; p=0.066, and Profile of Mood States (p<0.001). CONCLUSIONS: These data are the first to show that 5HT depletion worsens the subjective responses to reliving traumatic memories in PTSD and suggest that that SSRI-induced increases in 5HT function restrains PTSD symptoms, especially under provocation, i.e. 5HT helps mediate resilience to stress. As well as giving insights into how SSRIs work in PTSD, these data may also offer a translational approach to potential new treatments for this disorder