Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The objective is to analyze the participants of residence time in a Community Programme Physical Activity (PCAF) from the perspective of public health, and in this context, point estimate and evaluation mechanisms of long-term intervention programs to meet the time share and involvement of individuals in regular practice of physical activity. To meet the goals, they used secondary records of the City Academy Programme (CAP) of Aracaju-SE. The study was organized in two epidemiological studies, which were observed in the first 727 and second 2616 participants of both sexes. While procedures for data analysis we used the elements of descriptive statistics, survival analysis and was applied Cox regression model to analyze the influence of covariates on-call time, and was considered the age grouping "18 to 35 "as a reference. In all analyzes was used 5% significance level. We used the Statistics Programs Bioestat 5.3 and SPSS for Windows ® Version 22 for analysis. Considering the first survey, it was found that the average length of stay of participants was 16 sd 7,9 months, and the 727 participants only six (0,08%) remained for the entire cohort. The highest withdrawal (68%) was perceived in the first year the program. The maximum time of the largest participants in the PAC 35 was two years, with most of cancellation of the participants in the first year and increased retention of adult and elderly subjects. The second survey identified a frequency of participation over 69 months of follow-up. The observed covariates were organized into four groups: "socio-demographic indicators", "lifestyle", "health awareness" and "diseases listed by clinical diagnosis." The median stay in the cohort was three months. Throughout the entire observation period were observed cases of dropouts 94,9% and 5,1% of strictures. The highest rates of dropouts (56,3%) occurred in the first three months. At one year follow-up in the cohort were perceived 76% cases of dropouts. From the Cox regression model it was found that the age grouping "36-59 years," presented greater chance of staying in the program (OR = 1.630; 95% CI 1.438-1.848) compared to the reference. For the group "60 and over", was also observed greater chance of staying in relation to the reference (OR = 1.165; 95% CI 1.051-1.291). It was also found that individuals who reported positive clinical diagnosis for back pain had higher estimated median stay (six months) compared to the group that did not mention back pain (three months). With regard to the cap withdrawal the chance of cancellation between low back pain was 10% (OR = 0.902; 95% CI = 0.823-0.989). The results point to the need for systematization of information on the time spent on intervention programs to provide valuable information to managers and professionals involved in them. / Objetiva-se analisar o tempo de permanência de participantes em um Programa Comunitário de Atividade Física (PCAF) sob a perspectiva da Saúde Pública, e neste âmbito, apontar mecanismos de estimativa e avaliação de programas de intervenção de longo prazo para conhecimento do tempo de participação e envolvimento de indivíduos em práticas regulares de atividade física. Para atender aos objetivos, foram utilizados registros secundários do Programa Academia da Cidade (PAC) de Aracaju-SE. O estudo foi organizado em dois levantamentos epidemiológicos, onde no primeiro foram observados 727 participantes e no segundo 2616 de ambos os sexos. Enquanto procedimentos de análise de dados utilizou-se os elementos da estatística descritiva, a análise de sobrevivência e foi aplicado o modelo de regressão de Cox para analisar a influência de regressores no tempo de permanência, considerando o grupamento etário “18 a 35 anos” como referência. Em todas as análises foi utilizado nível de significância de 5%. Para a análise estatística foram utilizados os Programas Estatísticos Bioestat 5.3 e SPSS for Windows ® versão 22. Considerando o primeiro levantamento, verificou-se que, o tempo médio de permanência dos participantes foi de 16.0 dp 7.9 meses, sendo que dos 727 participantes somente seis participantes (0,08%) permaneceram durante toda a coorte. A maior desistência (68%) foi percebida no primeiro ano no programa. O tempo máximo de permanência dos participantes maiores de 35 anos no PAC foi de dois anos, com desistência de maioria dos participantes até o primeiro ano e maior permanência dos sujeitos adultos e idosos. O segundo levantamento identificou uma frequência de participação ao longo de 69 meses de acompanhamento. As covariáveis observadas foram organizadas em quatro grupos: “indicadores sociodemográficos”, “estilo de vida”, “percepção de saúde” e “doenças referidas por diagnóstico clínico”. A permanência mediana na coorte foi de três meses. Ao longo de todo o período de observação foram observados 94,9% casos de desistências e 5,1% de censuras. As maiores taxas de desistências (56,3%) ocorreram nos três primeiros meses. Em um ano de acompanhamento na coorte foram percebidos 76% casos de desistências. A partir do modelo de regressão de Cox verificou-se que o grupamento etário “36 a 59 anos” apresentou maior chance de permanência no programa (OR = 1.630; IC95% 1.438 – 1.848) em relação à referência. Para o grupo “60 anos ou mais”, também foi verificada maior chance de permanência em relação à referência (OR = 1.165; IC95% 1.051 – 1.291). Foi verificado também que, os indivíduos que referiram diagnóstico clínico positivo para lombalgias apresentaram permanência mediana estimada maior (seis meses) em relação ao grupo que não referiu lombalgias (três meses). No que se refere à desistência ao programa, a chance de não permanecer no PAC entre os lombálgicos foi de 10% (OR = 0.902; IC95% = 0.823 – 0.989). Os resultados apontam para a necessidade de uma sistematização das informações sobre o tempo de permanência em programas de intervenção a fornecer informações valiosas aos gestores e profissionais envolvidos nos mesmos.

Leucoplasia oral (LO) é uma lesão potencialmente maligna, definida como uma placa branca que não pode ser caracterizada como outra doença da mucosa oral. Dentro de certo consenso, as LOs devem ser tratadas, mas nenhum tratamento disponível tem a capacidade de prevenir a transformação maligna. Este trabalho teve como objetivo avaliar a eficácia do tratamento cirúrgico das LOs por lasers de CO2 e diodo e verificar a ocorrência de desfechos clínicos de recidivas, desenvolvimento de novas lesões ou transformação maligna após o tratamento. Adicionalmente foi realizado estudo imunohistoquímico em material biopsiado das lesões e em tecido normal gengival (grupo controle). Fatores reconhecidamente de risco como hábitos nocivos (álcool e tabagismo), características clínicas das lesões, grau de displasia, bem como a expressão dos anticorpos investigados, foram analisados e relacionados com a ocorrência de desfechos clínicos em 40 pacientes atendidos no ambulatório de Estomatologia Clínica. Os cortes histológicos das lesões foram classificados de acordo com o grau de displasia e com um sistema binário, e subsequentemente foram testados para os anticorpos anti-p53, anti-COX-2 e anti- EGFR através de reação imuno-histoquímica. Análise de Kaplan-Meier, seguida do teste de log-rank e análise de regressão de Cox avaliaram a ocorrência de recorrência, desenvolvimento de novas lesões e transformação maligna e possíveis fatores relacionados com esses desfechos clínicos. Teste de odds ratio e de x2 avaliaram a expressão dos anticorpos investigados em LOs e grupo controle. Pacientes com LO apresentaram idade média de 60,5 anos e a relação homem/mulher foi de 1,35:1. Hábitos de tabagismo e etilismo foram prevalentes em homens. A maior parte das lesões era < 2 cm (57,1%), tinha aspecto homogêneo (67,3%) e displasia epitelial (61,2%); apenas 7 lesões eram de alto risco (sistema binário). Desfechos clínicos de recorrência, desenvolvimento de novas lesões ou transformação maligna foram observados em 37,5% dos pacientes; 2 pacientes desenvolveram malignidade em sítios distintos da LO inicial. Análise estatística mostrou associação entre desfecho de recorrência e lesões de alto risco, e entre desfecho de desenvolvimento de novas lesões e mulheres acima de 60 anos. Os anticorpos p53 e COX-2 foram mais expressos em LOs que no grupo controle, mas a expressão de nenhum anticorpo foi relacionada com os desfechos clínicos avaliados. O tratamento por lasers de alta potência (CO2 e diodo) mostrou-se eficiente na remoção das lesões, embora não tenha evitado desfechos clínicos de recorrência, desenvolvimento de novas lesões e transformação maligna. Lesões de alto risco e mulheres acima de 60 anos constituíram fatores de risco aos desfechos clínicos, enquanto os anticorpos analisados não foram eficientes para prognosticar a evolução das LOs. / Oral leukoplakia (OL) is a potentially malignant lesion, defined as a white patch that cannot be characterized as any other disease of the oral mucosa. In general, OL should be treated; however no treatment available has been able to prevent malignant transformation. The aim of this study was to evaluate the efficacy of surgical treatment with CO2 and diode lasers in 40 patients with OL and the occurrence of clinical outcomes of recurrence, development of new lesions or malignant transformation, after treatment. Additionally, an immunohistochemistry study was performed in OL biopsy-specimen and in gingival normal tissue (control group). Recognized risk factors such as habits (alcohol and tobacco), clinical characteristics of lesions, grade of dysplasia, as well as the expression of immunohistochemistry reaction were analyzed. Histological slides of lesions were classified according to the grade of dysplasia and a binary system, and subsequently tested for the anti-p53, anti-COX-2 and anti-EGFR antibodies by immunohistochemistry assay. Kaplan-Meier analysis along with log-rank test and Cox regression analysis were used to assess the occurrence of clinical outcomes and the association with risk factors. Odds ratio and x2 tests evaluated the expression of the investigated antibodies in OLs and in the control group. Patients with OL had a mean age of 60.5 years and the men/women ratio was of 1.35:1. Smoking and alcohol habits were more prevalent among men than in women. Lesions were clinically characterized as measuring less than 2 cm (57.1%), with a homogenous aspect (67.3%) and histologically with epithelial dysplasia (61.2%); only 7 lesions were classified as of high-risk (binary system). Clinical outcomes (recurrence, development of new lesions and malignant transformation) were observed in 37.5% patients; 2 patients developed malignancy in areas distant from the initial OL site. Statistical analysis showed association between recurrence and high-risk lesions, and between development of new lesions and women over 60 years old. Anti-P53 and anti-COX-2 antibodies were more expressed among OL than in the control group, but no antibody expression was related to the clinical outcomes analyzed. Surgical treatment with high-power lasers (CO2 and diode) showed to be efficient in the removal of OL lesions, but it did not avoid clinical outcomes of recurrence, development of new lesions and malignant transformation. High-risk lesions and women over 60 years old constituted risk factors for the clinical outcomes, while the analized antibodies were not usefull markers to characterize OL lesions with higher risk of malignancy.

O anticorpo anti-proteína P ribossomal é um dos marcadores sorológicos do lúpus eritematoso sistêmico, previamente associado a glomerulonefrite lúpica classe V (ISN-RPS). Neste trabalho foi avaliado o prognóstico renal em pacientes que possuem positividade para este anticorpo. Sessenta pacientes foram avaliados para parâmetros de sobrevida renal. Onze pacientes (18%) apresentaram positividade sorológica exclusiva para anticorpo anti-P ribossomal e vinte e oito pacientes (47%) para anti-dsDNA. Ao final do período de seguimento, foi observado que os pacientes anti-P positivos apresentaram uma maior sobrevida renal (11,0 ± 4,5 vs. 9,2 ± 4,5 anos, p=0,03) quando comparados aqueles anti-P negativos, assim como menor frequência de necessidade de terapia substitutiva renal (0 vs. 35% p = 0,025). Pacientes anti-P positivos apresentaram também maior frequência de classe V (91% vs. 31%, p < 0.001) e menor incidência de alterações proliferativas (45% vs. 82%, p = 0,021) na avaliação da biópsia renal quando comparados aos pacientes sem a positividade para este anticorpo. Os dados reforçam a hipótese de que o anticorpo anti-P é um marcador útil de um melhor prognóstico renal em pacientes portadores de lúpus eritematoso sistêmico / Antibodies to ribossomal P proteins are one of the serologic markers of systemic lupus erythematosus, previously described as associated to class V lupus glomerulonephritis (ISN-RPS). Our study assessed renal prognosis in patients with anti-P antibodies. Sixty consecutive SLE patients with biopsyproven nephritis (2004 ISN/RPS) were evaluated for renal survival parameters. Eleven patients (18%) had exclusive anti-P positivity and 28 (47%) patients anti-dsDNA. The post-biopsy follow-up analysis demonstrated that anti-P positive patients disclosed better renal survival (11.0 ± 4.5 vs. 9.2 ± 4.5 years, p = 0.03) as well as lower frequency of patients requiring dialysis (0 vs. 35% p = 0.025). The frequency of class V nephritis was higher in anti-P positive patients (91% vs. 31%, p < 0.001) and the occurrence of proliferative lesions at biopsy was lower in these patients (45% vs. 82%, p=0.021). Our data supports the notion that anti-P antibody is a valuable marker to predict a better long-term renal outcome in lupus patients

Introdução: O carcinoma de células escamosas (CEC) do canal anal é uma neoplasia pouco frequente, correspondendo a 1-5% dos tumores intestinais. Entretanto, o risco de CEC do canal anal vem crescendo. O tratamento padrão do CEC de canal anal nos estádios II-III consiste em 5-fluorouracil infusional associado a mitomicina-C e radioterapia, desde 1974. Estudos clínicos com o objetivo de identificar novos esquemas terapêuticos mais convenientes para câncer do canal anal devem continuar. Métodos: Pacientes com CEC de canal anal T2-4N0M0 ou T (qualquer) N1-3M0, com bom performance clínico, função renal e hematológica normais foram tratados com capecitabina 825 mg/m2 12/12 horas durante a radioterapia associada a dose única de mitomicina-C 15 mg/m2 no Dia 1. O objetivo primário do estudo foi determinar a taxa de controle local em 6 meses da associação de capecitabina, mitomicina-C e radioterapia em pacientes com câncer do canal anal. Os objetivos secundários foram determinar a taxa de toxicidade aguda graus 3-4, conforme os critérios da CTCaev4.0, taxa de resposta completa 6 semanas após término da quimio-radioterapia, sobrevida global e livre de progressão e taxa de colostomia em 1 ano. O tamanho da amostra foi calculado usando a ferramenta \"estágio único de Fleming\". Considerando 85% de eventos esperados (taxa de controle local em 6 meses), 1 desvio padrão e 5% de erro alfa, o tamanho ideal da amostra foi de 51 pacientes. Resultados: De novembro/2010 a fevereiro/2014, 51 pacientes foram incluídos, sendo avaliados 43 pacientes. Dezessete pacientes (39,5%) tinham estádio II, 11 (25,6%) estádio IIIA e 15 (34,9%) estádio IIIB. O seguimento mediano foi de 23,1 meses. Entre os pacientes que foram avaliados em 6 meses, 3 (7%) apresentaram resposta clínica parcial, 37 (86%) tiveram resposta clínica completa e 3 (7%) apresentaram progressão de doença. O controle loco-regional em 6 meses foi de 86%. Em relação às toxicidades graus 3-4, observaram-se diarreia grau 3, em 4,6% dos pacientes, radiodermite grau 3, em 23,2%, vômitos grau 3, em 2,3%, plaquetopenia graus 3-4, em 6,9%, leucopenia grau 3, em 6,9%, e linfopenia grau 3, em 11,6%. Um paciente HIV positivo (2,3%) apresentou choque séptico grau 4, pneumonia grau 4, meningoencefalite herpética grau 4 e síndrome de ativação macrofágica grau 4. A taxa de colostomia foi de 18,6%. Conclusão: Capecitabina e mitomicina-C são um tratamento bem tolerado em pacientes com carcinoma de canal anal, com controle loco-regional em 6 meses em 86% dos pacientes. Palavras-chave: carcinoma de células escamosas, câncer anal, capecitabina, radioterapia, mitomicina-c / Background: Squamous cell carcinoma (SCC) of the anal canal is an uncommon malignancy accounting for 1-5% of intestinal tumors; however, its incidence has been increasing. Treatment for stage II and III anal canal SCC is infusional 5-fluorouracil associated with mitomycin and radiotherapy, since 1974. More convenient treatments for patients are needed. Methods: Patients with SCC of anal cancer T2-4N0M0 or T (any) N1-3M0, with good performance status, normal blood, and renal function were treated with capecitabine 825 mg/m2 bid during radiotherapy associated with a single dose of mitomycin 15 mg/m2 on day 1. Primary objective was local control rate at 6 months determined by clinical examination and radiological assessment. Sample size was calculated using Fleming single stage design. Results: From november/2010 to february/2014 51 patients were initially included, however 43 patients were assessed. Seventeen patients (39.5%) were stage II, 11 patients (25.6%) stage IIIA, and 15 patients (34.9%) stage IIIB. Four patients (9.3%) were HIV-positive, while 39 (90.7%) were HIV-negative. Median follow-up was 23.1 months. Among patients who finished the treatment and were reevaluated at 6 months 3 patients (7%) presented partial response, 37 patients (86%) had complete response, and 3 patients developed progression of the disease (7%). Regarding grade 3-4 toxicities, 10 patients (23.2%) had grade 3 radiodermitis, 3 patients (6.9%) had grade 3-4 thrombocytopenia, 5 (11.6%) had grade 3 lymphopenia, 1 patient (2.3%) had grade 3 vomiting, 2 patients (4.6%) had grade 3 diarrhea and 3 patients (6.9%) had grade 3 leukopenia. One HIV+ patient had septic shock, pneumonia, herpetic encephalitis and macrophage activation syndrome. Colostomy rate was 18.6%. Conclusions: Capecitabine and mitomycin with radiotherapy seem to be a safe treatment for SCC of the anal cancer, with a complete response rate in 6 months of 86%

INTRODUÇÃO: A persistência de um microambiente cronicamente inflamado no estômago tem sido descrita como um componente crítico tanto para a iniciação, quanto para a progressão tumoral. Além disso, variações genéticas tem demonstrado influenciar na variabilidade interindividual da resposta inflamatória. Desta forma, esse estudo teve como objetivo investigar a associação de polimorfismos em genes relacionados à resposta inflamatória com o risco para o desenvolvimento do câncer gástrico, com suas variáveis anatomopatológicas e com a sobrevida global e livre de doença em uma amostra da população Brasileira. MÉTODOS: Dezesseis variantes genéticas selecionadas em onze genes (COX-2, OGG1, TNFB, TNFA, HSPA1L, HSPA1B, VEGFA, IL17F, LGALS3, PHB e TP53) foram genotipadas em 262 indivíduos controles e 178 pacientes diagnosticados com câncer gástrico. As análises de associações genéticas foram realizadas em diferentes modelos (Genótipos, Alelos, Dominante e Recessivo) considerando a amostra total de casos (N=178) e estratificada somente para os casos com o subtipo histológico difuso de Lauren (N=112). Também foi investigado o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos e as análises de associação com os haplótipos formados foram realizadas por meio dos softwares Haploview e PLINK. RESULTADOS: No estudo caso-controle, indivíduos portadores do alelo Pro do polimorfismo rs1042522 (TP53) apresentaram risco cerca de duas vezes maior em desenvolver o câncer gástrico em análise multivariada, sendo esse risco ainda maior quando considerado somente os casos com o subtipo difuso. Por outro lado, a presença do alelo A do polimorfismo rs699947 (VEGFA) foi associada com uma proteção para o câncer gástrico. Em relação às variáveis anatomopatológicas, os polimorfismos rs689466 (COX-2); rs1052133 (OGG1); rs699947, rs833061 e rs2010963 (VEGFA); rs4644 (LGALS3) e rs1042522 (TP53) foram significativamente associados com características de pior progressão da doença, enquanto que rs5275 (COX-2); rs2227956 (HSPA1L) e rs3025039 (VEGFA) foram associados às variáveis de melhor progressão da doença, na amostra total de casos. Também foi observado que o polimorfismo rs909253 (TNFB) foi capaz de predizer uma melhor progressão da doença quando considerado somente os casos com subtipo difuso. Além disso, em relação ao impacto sobre a sobrevida, rs909253 (TNFB) foi associado a um melhor prognóstico quando analisadas ambas as curvas de sobrevida global e livre de doença, enquanto que portadores do alelo His do polimorfismo rs4644 (LGALS3) apresentaram um pior prognóstico com menor tempo de sobrevida livre de doença. Por fim, nas análises de associação com os haplótipos, identificamos que o haplótipo CTC (formado por rs699947, rs833061 e rs2010963 do gene VEGFA), demonstrou ser um fator de maior suscetibilidade ao câncer gástrico. Também foram observadas associações entre o haplótipo GG (TNFB/TNFA) e invasão perineural; haplótipo ACG (VEGFA) e invasão sanguínea; haplótipo CTC (VEGFA) e invasão para outros órgãos; haplótipo GT (rs689466 e rs5275 do gene COX-2) e subtipo histológico intestinal. CONCLUSÕES: Os resultados desse estudo nos ajudaram a esclarecer o potencial papel desses polimorfismos em genes envolvidos com a modulação da resposta inflamatória na patogênese do câncer gástrico, indicando que variantes genéticas do hospedeiro atuam conjuntamente com outros fatores, influenciando na suscetibilidade, progressão e prognóstico dessa doença / INTRODUCTION: The chronic inflammatory microenvironment in the stomach has been described as a critical component for both tumor initiation and progression. Furthermore, genetic variants have shown to influence the interindividual variations in the inflammatory response. Therefore, we aimed to investigate whether polymorphisms in inflammatory response related-genes were associated with risk for gastric tumor development, clinical outcomes, overall and disease free survival of this disease in a Brazilian population sample. METHODS: Sixteen selected genetic variants in eleven genes (COX-2, OGG1, TNFB, TNFA, HSPA1L, HSPA1B, VEGFA, IL17F, LGALS3, PHB and TP53) were genotyped in 262 control individuals and 178 gastric cancer patients. Genetic association analyses were investigated in different models (Genotype, Allele, Dominant and Recessive) in both total sample (N=178) and stratified for the diffuse histological subtype based on Lauren´s classification (N=112). We also calculated the linkage disequilibrium among the polymorphisms and the haplotype associations were carried out using Haploview and PLINK softwares. RESULTS: In the case-control study, rs1042522 (TP53) Pro allele carriers presented about 2-fold higher risk for developing gastric cancer in a multivariate analysis and this association was even stronger when analyzing only cases with the diffuse subtype. On the other hand, the presence of A allele of rs699947 (VEGFA) was associated with a protection for developing gastric cancer. About the significant associations detected with the clinicopathological features, we found that rs689466 (COX-2); rs1052133 (OGG1); rs699947, rs833061 and rs2010963 (VEGFA); rs4644 (LGALS3) and rs1042522 (TP53) were able to predict outcomes associated with a worse progression of the disease while rs5275 (COX-2); rs2227956 (HSPA1L) and rs3025039 (VEGFA) were associated with better outcomes in the total sample. We also observed that the polymorphism rs909253 (TNFB) was able to predict a better outcome only for the individuals diagnosed with the diffuse subtype. Additionally, regarding the impact on the survival curves, rs909253 (TNFB) was associated with a better prognosis when analyzing both the overall and disease-free survivals while rs4644 (LGALS3) His allele carriers presented a worse prognosis with shorter disease-free survival. Finally, concerning the haplotype associations, we found that CTC haplotype (composed by rs699947, rs833061 and rs2010963 of VEGFA) showed an association with gastric malignancy. We also observed associations between GG haplotype (TNFB/TNFA) and perineural invasion; ACG haplotype (VEGFA) and venous vascular invasion; CTC haplotype (VEGFA) and invasion to other organs and GT haplotype (rs689466 and rs5275 of COX-2 gene) and the intestinal histologic subtype. CONCLUSIONS: These results helped us to clarify the potential role of these polymorphisms in genes involved in the modulation of the inflammatory response in the pathogenesis of gastric malignancy, highlighting that the host genetic variants act together with other factors to influence in the susceptibility, progression and prognosis of gastric cancer

O carcinoma epidermoide da região da cabeça e pescoço (CECP) é uma doença de alta prevalência, no Brasil e no mundo, e com grande impacto na qualidade de vida dos pacientes. Mais frequentemente, ocorre em pacientes ao redor da sexta década de vida, com longo histórico de tabagismo e etilismo. Nota-se, porém, um importante aumento na sua incidência em uma população mais jovem, em geral sem histórico de exposição duradoura aos fatores de risco clássicos, o que nos faz questionar se não se trata de uma doença de características distintas. Os objetivos deste estudo foram avaliar aspectos demográficos, clínicos e anatomopatológicos de pacientes com CECP em uma faixa etária inferior a 40 anos, comparando-os com pacientes de maior idade, especialmente em relação à sobrevida, exposição a fatores de risco, expressão de marcadores biológicos em amostras tumorais e não tumorais (margens livres de doença), bem como a presença do Papilomavirus Humano (HPV). Realizou-se estudo transversal de pacientes com carcinomas de cavidade oral (exceto lábio), orofaringe, laringe e hipofaringe, prospectivamente incluídos em um banco de tumores de CECP no período de 2002 a 2010 pelo grupo de pesquisa GENCAPO. Foram coletados dados demográficos, clínicos e patológicos para ambos os grupos de doentes, e realizou-se uma análise por pareamento em relação aos marcadores imunoistoquímicos p53, Ki-67, EGFR, VEGF e p16, em amostras tumorais e de mucosas normais. As análises de sobrevida global e livre de doença, bem como as comparações entre o tabagismo e o etilismo foram feitas com a população total da amostra. A incidência de tabagismo foi menor nos pacientes <40 anos (p=0,048), mas não a de etilismo (p=0,079), no entanto a carga tabágica foi menor entre os pacientes jovens (p<0,0001), bem como a carga etílica (p=0,012). As quantificações de imunoexpressão dos marcadores em amostras tumorais não foram diferentes entre os grupos para p53 (p=0,535), Ki-67 (p=0,669), EGFR (p=0,074), VEGF (p=0,423) e p16 (p=0,125). A análise de amostras não tumorais não mostrou diferença para os marcadores p53(p=0,570), EGFR (p=0,945) e VEGF (p=0,700). A expressão de Ki-67 foi menor em pacientes <40 anos (p=0,021). O HPV tipo 16 foi positivo em um caso de orofaringe em uma paciente (entre cinco) <40 anos, e em nenhum caso de cavidade oral e de laringe. O HPV tipo 18 foi negativo em todos os casos, de ambos os grupos. Na análise de sobrevida, foi observado que a sobrevida global de toda a coorte não mostrou diferença entre os grupos (p=0,754), mesmo se estratificarmos para cavidade oral (p=0,825), laringe (p=0,769) e orofaringe (p=0,891). A sobrevida livre de doença também não foi diferente entre os grupos (p=0,408), mesmo em se estratificando para cavidade oral (p=0,473), laringe (p=0,736) e orofaringe (p=0,510) em cinco anos. No entanto, a sobrevida livre de doença foi menor em pacientes <40 anos no primeiro ano (p=0,042). Na análise univariada, o estádio avançado e o etilismo foram associados a maior risco de morte para todos os sítios (p=0,010) e, na análise multivariada, além do estádio avançado (p=0,013), o etilismo foi fator de maior risco de morte para os casos de câncer de Laringe (p=0,024). Assim, concluímos que o CECP em pacientes com idade <40 anos não foi diferente, em relação às características anatomopatológicas testadas, e à imunomarcação para p53, Ki-67, EGFR, VEGF e p16 em relação aos CECPs em pacientes >=40 anos. O tabagismo e o etilismo foram menos intensos entre os pacientes <40 anos, e a positividade para o HPV foi muito baixa para todos os pacientes. A Sobrevida Global foi semelhante entre os grupos, embora o paciente <40 anos tenha apresentado maior índice de recidivas precoces / Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is a major health problem, in Brazil and around the World, due to its prevalence and impact in the quality of life of these patients. It usually occurs in the 6th and 7th, with an intensive exposure to the tobacco and alcohol. However, an increasing number of patients under 40 years is being affected by these tumors, which raises the hypothesis of different features of the disease in younger patients. The objectives of this study were to test if demographic, clinical and pathological aspects of patients with HNSCC vary according to the age, by comparing them with older patients in terms of survival, alcohol and tobacco exposure, HPV positivity through polymerase chain reaction (PCR), and biomarkers in tumor and non-tumoral samples of the aerodigestive tract. We conducted a cross-sectional study of patients with oral cavity (lips excluded), oropharynx, hypopharynx and larynx prospectively included in a multi-institutional HNSCC tumor bank - GENCAPO, from February 2002 to March 2010.Demographic, clinical and pathological data were analyzed. Using matched-pair analysis, we compared young and older patients in relation to immunohistochemical stainig of p53, Ki-67, EGFR, VEGF and p16 biomarkers in tumor and non-tumoral samples. Survival analyses, as well as exposition to tobacco and alcohol use, were performed taking into account the entire cohort. The incidence of tobacco use was lower in the young group (p=0,048), but not for alcohol use (p=0,079), and young patients had a lower lifelong cumulative exposure to tobacco (p<0,0001) and to alcohol (p=0,012). We found no differences in the stainig of tumoral samples for p53 (p=0,535), Ki-67 (p=0,669), EGFR (p=0,074), VEGF (p=0,423) and p16 (p=0,125). The analysis of the non tumoral samples was not different for p53 (p=0,570), EGFR (p=0,945) and VEGF (p=0,700). Expression of Ki-67 was lower in the young group (p=0,021). Analysis of p16 in non tumoral sites was not performed. HPV type-16 was positive in one case (in five) of oropharynx tumor, and in none of the cases of oral cavity and larynx. HPV type-18 was negative in all cases. In the Survival Analysis, the global survival among groups was not different for the entire cohort (p=0,754), and considering the cases of oral cavity (p=0,825), larynx (p=0,769) and oropharynx (p=0,891). The Free-disease Interval in five years was also not different for the entire cohort (p=0,408), and in cases of oral cavity (p=0,473), larynx (p=0,736) and oropharynx (p=0,510). Nevertheless, the Free-disease survival in one year was lower in the young group (p=0,042, in the entire cohort. In the univariated analysis, the late clinical stage was associated a risk for death in all of the sites (p=0,010). In the multivariated analysis, the late clinical stage was associated to higher risk for death (p=0,013) and, in the cases of tumors of larynx, the alcohol consume was associated to a higher risk for death (p=0,024). We conclude that the HNSCC in patients younger than 40 years was not different, in terms of histopathological aspects, immunoexpression for p53, Ki-67, EGFR, VEGF and p16, when compared with older patients. The tobacco and alcohol use was not so important among young patients, and the positivity for HPV was extremely low in both groups. The Overall Survive was similar among groups, although younger patients had a higher rate of early recurrence

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-07-07T19:52:24Z No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-08T13:22:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 janerochaduartecintra.pdf: 2932380 bytes, checksum: 42ad605d16a81a90bf6a3c42a06ea6b4 (MD5) Previous issue date: 2012-03-23 / Objetivo: Analisar as taxas de sobrevida de cinco anos e os principais fatores associados ao perfil imunohistoquímico, em mulheres com câncer de mama. Métodos: A população foi composta a partir de coorte hospitalar formada por mulheres com diagnóstico de câncer de mama efetuado entre 2003 e 2005 (n=563) e atendidas em centro de referência em assistência oncológica de Juiz de Fora/MG. A data do diagnóstico histopatológico da doença foi considerada como início do tempo de sobrevida e a data do óbito pela doença foi considerada como o evento adverso. Foram censuradas as mulheres que permaneceram vivas até dezembro de 2010, data final do seguimento. Para aquelas que interromperam o seguimento, a data da censura foi referente ao último acompanhamento no registro médico. As curvas de sobrevida foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e o modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado para a avaliação prognóstica. Resultados: A idade média das pacientes foi de 58,1 anos, sendo a maioria das pacientes (81,1%) da raça branca e pós-menopausa (66,8%). Os estádios clínicos predominantes foram o II (36,7%) e III (25,3%). Os subtipos mais frequentes foram os luminais A (n=295 casos – 52,4%) e os casos com perfil desconhecido (n=107 - 19%). A função de sobrevida específica para o câncer de mama, no período de cinco anos, foi de 79,9%. Entre as principais características associadas com uma melhor sobrevida não ajustada, na população de estudo, destacaram-se: subtipos imunohistoquímicos luminais (A e B) (p<0,0001), raça branca (p<0,0001), tamanho do tumor ≤ 2,0cm (p<0,0001), ausência de comprometimento linfonodal (p<0,0001), estádios mais precoces da doença (p<0,0001), realização de tratamento sistêmico (p=0,01) e uso de hormonioterapia (p<0,0001). Os principais fatores prognósticos associados à pior sobrevida foram: subtipos triplo negativo (p<0,001), HER2 superexpresso (p=0,01) e perfil imunohistoquímico desconhecido (p=0,01); raça não branca (p=0,02); doença avançada (estágio III e IV – p<0,001); tratamento sistêmico não realizado (p=0,009) e não utilização de quimioterapia de 1ª linha (p=0,09). Conclusão: Esta pesquisa possibilitou uma melhor caracterização do perfil imunohistoquímico e da sobrevida de pacientes com câncer de mama. / Purpose: Analyze the 5-year breast cancer specific-survival rate and according to the immunohistochemical profile of women diagnosed with breast cancer. Methods: The population was composed from a hospital-based cohort of all women diagnosed with breast cancer between 2003 and 2005 (n= 563), and treated at cancer care reference center in the city of Juiz de Fora/MG, Brazil. Survival time was counted from the date of the histopathological diagnosis and the date of death due to breast cancer was considered the adverse event. Women alive until December 2010, the final date of the follow-up, were censored. For those who interrupt treatment, censor date was the last follow-up in the medical records. Kaplan-Meier survival curves were estimated, and multivariate analysis was performed by the Cox proporciona hazard model. Results: Mean age was 58,05 years, and the majority were white skin color (81,1%) and postmenopausal (66,8%). Clinical Stages II (36,7%) and III (25,3%) predominated. The most common subtypes were luminal A (n= 295 cases – 52,4%) and cases with unknown profile (n= 107 – 19%) Breast cancer specific five-year survival rate was 79,93%. A better unadjusted survival was observed among women with disease diagnostic, immunohistochemical subtypes luminal A and B (p<0,0001), white skin color (p<0,0001), with tumor size ≤ 2.0cm (p<0,0001), without lymph node involvement (p<0,0001), in a less advanced disease stage (p<0,001), and of systemic treatment (p=0,01), and who used hormone therapy (p<0.0001). The main prognostic factors associated with poor survival were: subtypes triple negative (p<0.001), HER2 overexpression (p=0.01) and immunohistochemical profile unknown (p=0.01), no white race (p=0.02), advanced disease (stage III and IV – p<0.001), no realization of systemic treatment (p=0.009) and no use of first line chemotherapy (p=0.09). Conclusion: This research allowed identification of the profile and disease survival of breast cancer patients, according to imunohistochemical profile.

Le premier objectif de la thèse est de présenter un test d'ajustement pour les modèles paramétriques couramment utilisés en l'analyse de survie, la fiabilité, les sciences sociales, l'ingénierie, la santé publique et la démographie, en présence de censure à droite. Nous développons un logiciel en langue R pour les modèles paramétrique. Le modèle de Birnbaum-Saunders (BS) est utilisé pour la test d'ajustement pour les modèles AFT paramétriques et en analyse de système redondant. L'autre contribution porte sur l'analyse de système redondant composé avec une composante en état hot et l'autre en réserve fonctionnent en état warm pour augmenter la fiabilité de systeme. Nous calculons la fiabilité du système en termes de Fonction de répartition et nous donnons l'intervalle de confiance asymptotique. / This is an increasing importance in survival analysis and reliability to select a suitable basic model for further inquiries of the data. Little deviation in basic model can cause serious problems in final results. The presence of censoring and accelerated stresses make this task more difficult. Chi-square type goodness of fit tests are most commonly used for model selection. Many modifications in chi-square tests have been proposed by various researcher. The first aim of the thesis is to present a goodness of fit test for wide rage of parametric models (shape-scale families) commonly used in survival analysis, social sciences, engineering, public health and demography, in presence of right censoring. We give the explicit forms of the quadratic form of the test statistic (NRR test) for various models and apply the test on real data. We develop a computer program in R-language for all models. A separate section is dedicated for the test in demography. We focus on the Birnbaum-Saunders (BS) distribution for goodness of fit test for parametric AFT-model and analysis of redundant system.The other purpose of the thesis is to give the analysis of redundant system. To ensure high reliability of the main components of the systems, standby units are used. The main component is replaced by the standby unit automatically, if it fails. The standby unit can be in warm, hot, or cold state. We give the procedure of one main and (n-1) standby units placed in hot state, and give the detailed analysis of one main and one standby unit using BS parametric family. We use Sedyakin's physical principal and the approach of accelerated failure time model for the analysis of redundant system. This approach is different from the traditional ones in the literature but difficulties in calculations. We calculate the reliability of the system in terms of distribution function (unreliability function) and asymptotic confidence interval.

Dans les essais randomisés conduits en oncologie médicale, l'effet des traitements est le plus souvent évalué sur plusieurs critères de jugement, dont un ou plusieurs critères de type temps jusqu'à événement. Une analyse globale de l'effet d'un traitement intègre les résultats observés sur l'ensemble des critères de jugement pertinent. Un des objectifs de notre travail était de réaliser une revue systématique de la littérature évaluant les méthodes de recueil, d'analyse et de rapport des événements indésirables et des critères de jugement rapportés par les patients dans les essais de phase III en oncologie médicale. Cette revue a mis en évidence une grande hétérogénéité des méthodes utilisées. De plus les rapports des essais omettaient souvent certaines informations indispensables pour évaluer la validité des résultats rapportés en toxicité ou sur les critères de jugement rapportés par les patients. Un autre objectif de cette thèse était de développer une extension de la méthode des comparaisons par paire généralisées permettant d'évaluer de façon non biaisée la propension au succès en présence de censure lorsqu'un des critères de jugement est de type temps jusqu'à événement. Cette thèse avait également pour objectif de montrer comment les comparaisons par paire pouvaient être utilisées afin d'évaluer la balance bénéfice-risque de traitements innovants dans les essais randomisés. De la même façon, la propension globale au succès permet d'évaluer le bénéfice thérapeutique global lorsqu'un effet positif est attendu sur plusieurs critères de jugement / In medical oncology randomized trials, treatment effect is usually assessed on several endpoints, including one or more time-to-event endpoints. An overall analysis of the treatment effect may include the outcomes observed on all the relevant endpoints. A systematic review of medical oncology phase III trials was conducted. We extracted the methods used to record, analyze and report adverse events and patient-reported outcomes. Our findings show that some methodological aspects of adverse events or patient-reported outcomes collection and analysis were poorly reported. Even when reported, the methods used were highly heterogeneous. Another objective was to develop an extension of the generalized pairwise comparison procedure for time-to-event variables. The extended procedure provides an unbiased estimation of the chance of a better outcome even in presence of highly censored observations. Then, we show how the chance of an overall better outcome can be used to assess the benefit-risk balance of treatment in randomized trials. When a benefit is expected on more than one endpoint, the chance of an overall better outcome assesses the overall therapeutic benefit. The test of the null hypothesis is more powerful than the test based on one single endpoint

Le nombre croissant d’essais cliniques pour le traitement du cancer a conduit à la standardisation de l’évaluation de la réponse tumorale. Dans les essais cliniques de phase III des cancers avancés, la survie sans progression est souvent appliquée comme un critère de substitution pour la survie globale. Pour les tumeurs solides, la progression est généralement définie par les critères RECIST qui utilisent l’information sur le changement de taille des lésions cibles et les progressions de la maladie non-cible. Malgré leurs limites, les critères RECIST restent l’outil standard pour l’évaluation des traitements. En particulier, la taille tumorale mesurée au cours de temps est utilisée comme variable ponctuelle catégorisée pour identifier l’état d’un patient. L’approche statistique de la modélisation conjointe permet une analyse plus précise des marqueurs de réponse tumorale et de la survie. En outre, les modèles conjoints sont utiles pour les prédictions dynamiques individuelles. Dans ce travail, nous avons proposé d’appliquer un modèle conjoint trivarié pour des données longitudinales (taille tumorale), des évènements récurrents (les progressions de la maladie non-cible) et la survie. En utilisant des mesures de capacité prédictive, nous avons comparé le modèle proposé avec un modèle pour les progressions tumorales, définies selon les critères standards et la survie. Pour un essai clinique randomisé porté sur le cancer colorectal, nous avons trouvé une meilleure capacité prédictive du modèle proposé. Dans la deuxième partie, nous avons développé un logiciel en libre accès pour l’application de l’approche de modélisation conjointe proposée et les prédictions. Enfin, nous avons étendu le modèle à une analyse plus sophistiquée de l’évolution tumorale à l’aide d’un modèle mécaniste. Une équation différentielle ordinaire a été mise en œuvre pour décrire la trajectoire du marqueur biologique en tenant compte les caractéristiques biologiques de la croissance tumorale. Cette nouvelle approche contribue à la recherche clinique sur l’évaluation d’un traitement dans les essais cliniques grâce à une meilleure compréhension de la relation entre la réponse tumorale et la survie. / The increasing number of clinical trials for cancer treatments has led to standardization of guidelines for evaluation of tumor response. In phase III clinical trials of advanced cancer, progression-free survival is often applied as a surrogate endpoint for overall survival (OS). For solid tumors, progression is usually defined using the RECIST criteria that use information on the change of size of target lesions and progressions of non-target disease. The criteria remain the standard tool for treatment evaluation despite their limitations. In particular, repeatedly measured tumor size is used as a pointwise categorized variable to identify a patient’s status. Statistical approach of joint modeling allows for more accurate analysis of the tumor response markers and survival. Moreover, joint models are useful for individual dynamic predictions of death using patient’s history. In this work, we proposed to apply a trivariate joint model for a longitudinal outcome (tumor size), recurrent events (progressions of non-target disease) and survival. Using adapted measures of predictive accuracy we compared the proposed joint model with a model that considered tumor progressions defined within standard criteria and OS. For a randomized clinical trial for colorectal cancer patients, we found better predictive accuracy of the proposed joint model. In the second part, we developed freely available software for application of the proposed joint modeling and dynamic predictions approach. Finally, we extended the model to a more sophisticated analysis of tumor size evolution using a mechanistic model. An ordinary differential equation was implemented to describe the trajectory of the biomarker regarding the biological characteristics of tumor size under a treatment. This new approach contributes to clinical research on treatment evaluation in clinical trials by better understanding of the relationship between the markers of tumor response with OS.