Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:10:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 320906.pdf: 3852058 bytes, checksum: f76b24f3a609281787c0890e932c2090 (MD5) Previous issue date: 2013 / A creatina modula a bioenergética celular e apresenta efeito antiexcitotóxico, antioxidante e apresenta propriedades neuroprotetora e antidepressiva, no entanto, os mecanismos intracelulares responsáveis por esses efeitos ainda não estão bem estabelecidos. No primeiro captítulo desta tese foi analisado o efeito da administração de creatina (p.o.) em camundongos no teste de suspensão pela cauda (TSC), um teste preditivo de atividade antidepressiva. Além disso, foi avaliado o envolvimento dos sistemas de neurotransmissão dopaminérgico, serotonérgico, noradrenérgico, glutamatérgico, bem como as vias de sinalização intracelular mediadas por L-arginina/óxido nítrico (ON), proteína cinase A (PKA), proteína cinase C (PKC), cinase da cinase ativada por mitógenos (MEK)/cinase ativada por estímulos extracelulares (ERK) 1/2, cinase dependente de Ca2+/calmodulina (CaMK-2), fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K)/proteína cinase B (AKT), glicogênio sintase cinase 3ß (GSK-3ß), proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e hemeoxigenase-1 (HO-1) implicadas no efeito antidepressivo da creatina no TSC. A administração de creatina (0,1-1000 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade em camundongos submetidos ao TSC, sem alterar a atividade locomotora. O efeito anti-imobilidade promovido pela administração de creatina no TSC foi bloqueado pelo pré-tratamento dos camundongos com ?-clorofenilalanina metil éster (PCPA; 100 mg/kg, i.p., por 4 dias consecutivos, inibidor da síntese de serotonina (5-HT)), a-metil-?-tirosina (AMPT; 100 mg/kg, i.p., inibidor da enzima tirosina hidroxilase), haloperidol (0,2 mg/kg, i.p., antagonista não seletivo de receptores dopaminérgicos), SCH23390 (0,05 mg/kg, s.c., antagonista de receptores dopaminérgicos D1), sulpirida (50 mg/kg, i.p., antagonista de receptores dopaminérgicos D2), prazosina (1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores a1-adrenérgicos), N-metil-D-aspartato (NMDA) (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), D-serina (30 µg/sítio, i.c.v., agonista do sítio da glicina do receptor NMDA), arcaína (1 mg/kg, i.p., antagonista do sítio das poliaminas dos receptores NMDA), L-arginina (750 mg/kg, i.p., precursor de ON), SNAP (25 µg/site, i.c.v, doador de ON), 7-nitroindazol (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronal), H-89 (1 µg/sítio, i.c.v., inibidor de PKA), KN-62 (1 µg/sítio, i.c.v., inibidor de CaMK-2), queleritrina (1 µg/site, i.c.v., inibidor de PKC), U0126 (5 µg/sítio, i.c.v., inibidor de MEK1/2), PD09058 (5 µg/sítio, inibidor da MEK1/2), LY294002 (10 nmol/sítio, i.c.v., inibidor de PI3K), wortmanina (0,1 µg/sítio, inibidor de PI3K), rapamicina (0,2 nmol/sítio, i.c.v., inibidor de mTOR), protoporfirina de zinco (10 µg/sítio, i.c.v., inibidor da enzima heme oxigenase-1). Alémdisso, creatina (0,01 mg/kg, dose sub-efetiva) em combinação com doses sub-efetivas de SKF38393 (0,1 mg/kg, s.c., agonista de receptores dopaminérgicos D1), apomorfina (0,5 mg/kg, ip, agonista preferencial de receptores dopaminérgicos D2), fenilefrina (0,4 µg/sítio, i.c.v., agonista de receptores a1-adrenérgico), WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c., antagonista seletivo de receptores 5-HT1A), 8-OH-DPAT (0,1 mg/kg, i.p., agonista de receptores 5-HT1A), fluoxetina (5 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor da recaptação de serotonina (ISRS)), paroxetina (0,1 mg/kg, p.o., ISRS), citalopram (0,1mg/kg, p.o., ISRS), sertralina (3 mg/kg, p.o., ISRS), amitriptilina (1 mg/kg, p.o., antidepressivo tricíclico), imipramina (0,1 mg/kg, p.o., antidepressivo tricíclico), reboxetina (2 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina, ISRN), bupropiona (1 mg/kg, p.o., antidepressivo inibidor da recaptação de dopamina e noradrenalina), MK-801 (0,01 mg/kg, p.o., antagonista de receptores de NMDA), cetamina (0,1 mg/kg, i.p., antagonista de receptores NMDA), AR-A014418 (0,01 µg/sítio, i.c.v., inibidor seletivo da enzima GSK-3ß), cloreto de lítio (10 mg/kg, p.o., inibidor não seletivo da enzima GSK-3ß), protoporfirina de cobalto (0,01 µg/sítio, i.c.v., indutor da expressão de HO-1) reduziu o tempo de imobilidade no TSC, em comparação com qualquer um dos fármacos administrados isoladamente. Este conjunto de resultados sugere que o efeito antidepressivo da creatina no TSC seja mediado por uma ativação de receptores dopaminérgicos D1 e D2, bem como dos receptores 5-HT1A e a1-adrenérgico, e uma inativação de receptores glutamatérgicos NMDA, além de envolver a ativação de PKA, PKC, MEK1/2, PI3K/AKT, mTOR, HO-1 e uma inibição de GSK-3ß. Tendo em vista que existe uma grande comorbidade entre a depressão e a doença de Parkinson (DP), e sabendo que antidepressivos de distintas classes protegem da morte celular induzida por toxinas dopaminérgicas, como a 6-OHDA, o segundo capítulo desta tese investigou o efeito neuroprotetor da creatina frente a morte celular induzida pela toxina dopaminérgica 6-OHDA. Esta diminuiu a viabilidade de células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, bem como de fatias de estriado cerebral de ratos. A creatina apresentou um efeito protetor contra a toxicidade induzida por 6-OHDA (10?5000 µM) em células SH-SY5Y e este efeito foi revertido por diferentes inibidores de cinases: LY294002 (10 µM), KN-93 (1 µM, inibidor de CaMK-2), H-89 (2 µM), PD98059 (10 µM) e queleritrina (0,1 µM). Além disso, 6-OHDA reduziu a fosforilação de GSK-3ß (Ser9) em células SH-SY5Y e a incubação com creatina reverteu este efeito. Ainda, 6-OHDA (50-300 µM) reduziu a viabilidade celular em fatias de estriado de ratos e creatina ou fosfocreatina (2,5-10 mM) reverteueste efeito. Ainda, verificamos que 6-OHDA aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio e induz uma diminuição na fosforilação de AKT (Ser473) e GSK-3ß (Ser9) em fatias de estriado de ratos, sendo que a creatina ou fosfocreatina (5 mM) reverteu este efeito. O inibidor da PI3K LY294002 (30 µM) reverteu o efeito da creatina e da fosfocreatina sobre a viabilidade celular e produção de espécies reativas de oxigênio em fatias de estriado expostas a 6-OHDA. Além disso, 6-OHDA diminuiu o imunoconteúdo de tirosina hidroxilase e creatina ou fosfocreatina reverteu este efeito. O efeito protetor de creatina ou fosfocreatina na modulação do imunoconteúdo de tirosina hidroxilase em fatias de estriado de ratos expostas a 6-OHDA parece ser dependente da ativação da via de sinalização intracelular PI3K/AKT, uma vez que LY294002 (30 µM) reverteu este efeito. Este segundo conjunto de resultados sugere que a creatina apresenta efeito neuroprotetor frente à morte celular induzida por 6-OHDA e este efeito parece ser devido a propriedades antioxidantes e ativação das vias de sinalização intracelular mediadas por PKA, PKC, MEK1/2, PI3K/AKT e uma inibição de GSK-3ß. Esta tese sugere que a creatina pode ser uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da depressão e da DP. <br> / Abstract : Creatine modulates cellular bioenergetics and presents antiexcitotoxic, antioxidant, neuroprotective and antidepressant properties; however, the intracellular mechanisms responsible for these effects are not well established. In the first chapter of this thesis, the effect of creatine administration (p.o.) in the mouse tail suspension test (TST), a test predictive of antidepressant activity, was investigated. In addition, the possible involvement of neurotransmission systems (dopaminergic, serotonergic, noradrenergic and glutamatergic), and the intracellular signaling pathways mediated by L-arginine/nitric oxide (NO), protein kinase A (PKA), protein kinase C (PKC), mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 (MEK 1/2)/ extracellular-signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2), Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase-2 (CaMK-2), phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT), glycogen synthase kinase-3ß (GSK-3ß), mammalian target of rapamycin (mTOR) and heme oxygenase-1 (HO-1) in the antidepressant-like effect of creatine in the TST was evaluated. The administration of creatine (0.1-1000 mg/kg) reduced the immobility time in mice submitted to the TST, without changing locomotor activity. The anti-immobility effect of creatine in the TST was blocked by pretreatment of mice with p-chlorophenylalanine methyl ester (PCPA; 100 mg/kg, i.p., for 4 consecutive days, inhibitor of serotonin (5-HT) synthesis), a-methyl-p-tyrosine (AMPT, 100 mg/kg, i.p., inhibitor of tyrosine hydroxylase), haloperidol (0.2 mg/kg, i.p., non-selective dopamine receptor antagonist), SCH23390 (0.05 mg/kg, s.c., dopamine D1 receptor antagonist), sulpiride (50 mg/kg, i.p., dopamine D2 receptor antagonist), prazosin (1 mg/kg, i.p., a1-adrenoceptor antagonist), NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 µg/site, i.c.v., agonist of the glycine site of the NMDA receptor), arcaine (1 mg/kg, i.p., antagonist of the polyamine site of the NMDA receptor), L- arginine (750 mg/kg, i.p., a precursor of nitric oxide, NO), SNAP (25 µg/site, i.c.v., NO donor), 7-nitroindazole (25 mg/kg, i.p., inhibitor of neuronal nitric oxide synthase), H-89 (1 µg/site, i.c.v., PKA inhibitor), KN-62 (1 µg/site, i.c.v., CaMK-2 inhibitor), chelerythrine (1 µg/site, i.c.v., PKC inhibitor), U0126 (5 µg/site, i.c.v., MEK1/2 inhibitor), PD09058 (5 µg/site, MEK1/2 inhibitor), LY294002 (10 nmol/site, i.c.v., PI3K inhibitor), wortmannin (0.1 µg/site, PI3K inhibitor), rapamycin (0.2 nmol/site, i.c.v., mTOR inhibitor), zinc protoporphyrin (10 µg/site, i.c.v., HO-1 inhibitor). Furthermore, creatine (0.01 mg/kg, sub-effective dose) in combination with sub-effective doses of SKF38393 (0.1 mg/kg s.c., dopamine D1 receptor agonist), apomorphine(0.5 mg/kg, i.p., preferential agonist of dopamine D2 receptor), phenylephrine (0.4 mg/site, i.c.v., a1-adrenoceptor agonist), WAY100635 (0.1 mg/kg, s.c., a selective 5-HT1A receptor antagonist) 8-OH-DPAT (0.1 mg/kg, i.p., a selective 5-HT1A receptor agonist), fluoxetine (5mg/kg, p.o., selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI)), paroxetine (0.1 mg/kg, p.o., SSRI), citalopram (0.1 mg/kg, p.o., SSRI), sertraline (3 mg/kg, p.o., SSRI), amitriptyline (1 mg/kg p.o., tricyclic antidepressant), imipramine (0.1 mg/kg, p.o., tricyclic antidepressant), reboxetine (2 mg/kg, p.o., selective noradrenaline reuptake inhibitor), bupropion (1 mg/kg, p.o., dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor), MK-801 (0.01 mg/kg, p.o., NMDA receptor antagonist) ketamine (0.1 mg/kg, i.p., NMDA receptor antagonist), AR-A014418 (0.01/site, i.c.v., GSK-3ß inhibitor), lithium chloride (10 mg/kg, p.o., non-selective GSK-3ß inhibitor), cobalt protoporphyrin (0.01 µg/site, i.c.v., inducer of HO-1 expression) decreased the immobility time in the TST as compared to either drug administered alone. This set of results suggest that the antidepressant-like effect of creatine in the TST is mediated by the activation of dopamine D1 and D2 receptors, 5-HT1A receptors, and a1-adrenoceptors as well as an inactivation of NMDA receptors. Moreover, this set of results also indicates that activation of PKA, PKC, MEK1/2, PI3K/AKT, mTOR, HO-1 and inhibition of GSK-3ß are involved in the antidepressant-like effect of creatine in the TST. Considering: i) the high depression and Parkinson's disease comorbidity; ii) antidepressants of different classes protect the cell death induced by dopaminergic toxins, such as 6-OHDA, the second chapter of this thesis also evaluated the neuroprotective effect of creatine against cell death induced by the dopaminergic toxin 6-OHDA. We demonstrated that 6-OHDA decreased the cell viability of human neuroblastoma cells SH-SY5Y, as well as rat striatal slices. Creatine protected against the toxicity induced by 6-OHDA (10-5000 mM) in SH-SY5Y cells and this effect was reversed by different kinase inhibitors: LY294002 (10 µM), KN-93 (1 µM, CaMK-2 inhibitor), H-89 (2 µM), PD98059 (10 µM) and chelerythrine (0.1 µM). Furthermore, 6-OHDA reduced phosphorylation of GSK-3ß (Ser9) in SH-SY5Y cells and creatine (10 µM) reversed this effect. Also, 6-OHDA (50-300 µM) reduced cell viability and increased the production of reactive oxygen species in rat striatal slices and creatine or phosphocreatine (2.5-10 mM) reversed this effect. We also find that 6-OHDA decreased the phosphorylation of AKT (Ser473) and GSK-3ß (Ser9) in rat striatal slices and creatine or phosphocreatine reversed this effect. The PI3K inhibitor LY294002 (30 mM) reversed the protective effect of creatine or phosphocreatine against cell viability and production of reactive oxygenspecies in striatal slices exposed to 6-OHDA. Furthermore, 6-OHDA decreased the tyrosine hydroxylase immunocontent and phosphocreatine or creatine reversed this effect. The effect of creatine or phosphocreatine on the modulation of tyrosine hydroxylase immunocontent in rat striatal slices exposed to 6-OHDA could be dependent on the activation of the intracellular signaling pathway mediated by PI3K/AKT, since LY294002 (30 mM) reversed this effect. This second set of data suggests that creatine has neuroprotective effect against cell death induced by 6-OHDA and this effect could be due to the antioxidant properties and activation of intracellular signaling pathways mediated by PKA, PKC, MEK1/2, PI3K/AKT and an inhibition of GSK-3ß. This thesis suggests that creatine may be a novel therapeutic alternative for the treatment of depression and Parkinson's disease.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:57:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 340496.pdf: 3879458 bytes, checksum: d6237aa43ac2d5b6b5bc715ad199329c (MD5) Previous issue date: 2016 / A guanosina é um nucleosídeo purinérgico liberado extracelularmente no encéfalo após situações de insulto, agindo como agente neuroprotetor endógeno capaz de desencadear efeitos neurotróficos, assim como reduzir a excitotoxicidade, o estresse oxidativo e neuroinflamação. Em estudo prévio foi demonstrado que esse nucleosídeo apresenta propriedade tipo-antidepressiva em modelos animais preditivos. Uma vez que o estresse oxidativo desempenha um papel importante na fisiopatologia da depressão, um dos objetivos deste estudo foi investigar a associação entre o efeito tipo-antidepressivo da guanosina e a modulação de parâmetros oxidantes/antioxidantes no hipocampo de camundongos Swiss. Os animais foram submetidos ao estresse de contenção (EC) agudo, um protocolo conhecido por induzir um comportamento tipo-depressivo associado com a ocorrência de estresse oxidativo no encéfalo. O pré-tratamento com guanosina (5 mg/kg, p.o.) foi capaz de prevenir o comportamento tipo-depressivo no teste do nado forçado (TNF) e o aumento nos níveis de malondialdeído induzido pelo EC. Além disso, embora nenhuma alteração tenha sido encontrada nos níveis hipocampais de glutationa (GSH), o protocolo de EC causou um aumento na atividade das enzimas glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e superóxido dismutase (SOD), assim como uma redução na atividade da catalase (CAT) no hipocampo. O pré-tratamento com guanosina foi capaz de prevenir as alterações nas atividades da GPx, GR e CAT, mas potencializou o aumento na atividade da SOD induzido pelo EC. Adicionalmente, uma vez que antidepressivos convencionais exercem seus efeitos em associação com um aumento na neurogênese hipocampal, o presente estudo também investigou o efeito tipo-antidepressivo desse nucleosídeo após administração crônica (5 mg/kg/dia, p.o., 21 dias), assim como seus efeitos sobre a proliferação celular e diferenciação neuronal no hipocampo. O tratamento com guanosina ocasionou um efeito tipo-antidepressivo no teste de suspensão pela cauda (TSC), sem desencadear alterações significativas no número de células Ki-67- e antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA)-positivas no giro denteado (GD) hipocampal dos camundongos. Entretanto, um aumento significativo no número de neurônios imaturos foi observado na avaliação por imunohistoquímica para proteína fator de diferenciação (NeuroD). Curiosamente, esse efeito foi localizado no GD do hipocampo ventral, uma região conhecida por regular comportamentos emocionais e motivacionais. Por fim, o presente trabalho também realizou uma análise comparativa dos efeitos da guanosina com os de um antidepressivo convencional (fluoxetina) e um de ação rápida (cetamina)em modelos de estresse crônico. Camundongos expostos ao estresse crônico imprevisível (ECI) e ao modelo de estresse induzido por corticosterona receberam uma dose única de guanosina (5 mg/kg/dia, p.o.), fluoxetina (10 mg/kg/dia, p.o.) ou cetamina (1 mg/kg/dia, i.p.), 24 h antes de serem submetidos ao TSC. Apenas a guanosina e a cetamina se mostraram capazes de reverter o comportamento tipo-depressivo induzido por ambos os modelos de estresse crônico. Em conjunto, os resultados do presente estudo fornecem evidência de que a guanosina é capaz de reverter o comportamento tipo-depressivo induzido pela exposição a modelos de estresse agudo e de estresse crônico. Além disso, os dados encontrados também sugerem que a capacidade da guanosina de desecandear uma resposta neuroprotetora e efeitos tróficos possivelmente desempenha um papel importante na atividade antidepressiva desse nucleosídeo.<br> / Abstract : Guanosine is a purine nucleoside thought to have neuroprotective properties. It is released in the brain following injury, reducing excitotoxicity, oxidative stress and neuroinflammation, as well as exerting trophic effects. In a previous study, it was demonstrated that this endogenous nucleoside displays antidepressant-like properties in predictive animal models of depression. Taking into account the role of oxidative stress in modulating depressive disorders, one of the aims of this study was to investigate whether the antidepressant-like effect of guanosine is accompanied by a modulation of hippocampal oxidant/antioxidant parameters. Adult Swiss mice were submitted to an acute restraint stress (ARS) protocol, which is known to cause behavioral changes associated with neuronal oxidative damage. The pretreatment with guanosine (5 mg/kg, p.o.) prevented the occurrence of a depressive-like behavior in the forced swimming test (FST), as well as the significant increase in the levels of hippocampal malondialdehyde induced by ARS. Moreover, although no alteration was found in hippocampal levels of gluthatione (GSH), the group submitted to ARS procedure presented an increase in glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase (GR) and superoxide dismutase (SOD) activities, as well as a reduction in catalase (CAT) activity in the hippocampus. Guanosine was able to prevent stress-induced alterations in GPx, GR e CAT activities, but potentiated the increase in SOD activity elicited by ARS. Additionaly, since conventional antidepressants exert their effects by increasing hippocampal neurogenesis, the present study also investigated the antidepressant-like properties of this nucleoside after chronic administration (5 mg/kg/day, p.o., 21 days) and its effects on cell proliferation and neuronal differentiation in the hippocampus. Guanosine treatment exerted an antidepressant-like effect in the tail suspension test (TST), withouth causing significant alterations in the numbers of Ki-67- and proliferating cell nuclear antigen (PCNA)-positive cells in the hippocampal dentate gyrus (DG) of mice. However, guanosine treatment resulted in a significant increase in the number of immature neurons, as assessed by immunohistochemistry for the neurogenic differentiation protein (NeuroD). Interestingly, this effect was localized to the ventral hippocampal DG, a functionally distinct region of this structure known to regulate emotional and motivational behaviors. Finally, the present study also performed a comparative analysis of the antidepressant-like effect of guanosine with a conventional antidepressant (fluoxetine) and with a fast-acting drug (ketamine), using models of chronic stress. Mice exposed to chronic unpredictable stress (CUS) and to chronic corticosterone-inducedstress received a single dose of guanosine (5 mg/kg/dia, p.o.), fluoxetine (10 mg/kg/dia, p.o.) or ketamine (1 mg/kg/dia, i.p.), 24 h before being submitted to the TST. Only guanosine and ketamine were able to reverse the depressive-like behavior induced by both models of chronic stress. Altogether, the results of the present study provide evidence for the ability of this nucleoside to prevent depressive-like behavior in models of both acute and chronic stress. Furthermore, these findings also suggest that the neuroprotective and neurotrophic effects of this nucleoside possibly play an important role in its antidepressant-like activity.

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T12:54:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 337773.pdf: 2439737 bytes, checksum: bc9b015d66d4a93b415d0c21535d649f (MD5) Previous issue date: 2015 / Roedores adultos tratados com drogas antidepressivas apresentaram efeitos em relação à estas drogas em testes que avaliam comportamentos defensivos, estresse e neurogênese. Alterações comportamentais e neurogênicas também foram evidenciadas em aves, porém, em pombos adultos, os comportamentos defensivos diante de situações aversivas e potencialmente ameaçadoras, distribuição de neurônios hipocampais e suas respostas à antidepressivos não foi totalmente investigada. Quarenta e sete pombos adultos foram alojados individualmente em nosso laboratório, após um período de adaptação de 7 dias os animais foram submetidos ao teste ADON (Ambiente Desconhecido Objeto Novo; E1), marcando o primeiro dia de experimento. Dividimos os animais em grupos experimentais de acordo com a droga administrada, para os animais tratados com Fluoxetina (FLX), no 8º dia do experimento os animais receberam uma injeção (subcutânea, sc) de veículo (n=6) ou FLX nas doses de 2,5 mg/kg, n=6, ou 10 mg/kg, n=6) e 30 minutos depois foram testados novamente no ADON (E2), no 9º ao 23º dias cada animal recebeu uma injeção de acordo com o seu grupo experimental. Para os grupos tratados com Cetamina (CET), no 8º dia do experimento os animais receberam injeção (sc) de veículo (n=8), ou CET (nas doses de 2,5 mg/kg, n=8 ou 10 mg/kg, n=8), e 30 minutos testados no ADON (E2). Do 9º ao 15º dia os animais receberam uma injeção de acordo com seu grupo experimental. Em todos os grupos experimentais 24 horas após a última injeção os animais foram expostos ao ADON (E3), e 24 horas após, ao teste de Imobilidade Tônica (IT). Duas horas após a teste de IT, os animais foram perfundidos transcordialmente (PFA 4%) e tiveram os encéfalos retirados e seccionados em Vibrátomo (Vibratome®) e processados para detecção de células DCXir. O material foi então analisado sob microscópio óptico (Olympus BH2) e documentado para a contagem do número de células imunorreativas. Como controle de tempo de manipulação e de injeção um grupo adicional de animais, não-injetados com qualquer droga (CNT, n=8) foram submetidos também aos testes comportamentais. Neste trabalho, observamos que a administração aguda ou crônica de FLX e de CET afetam a expressão de comportamentos defensivos em relação a estímulos estressantes provocados pela separação dos congêneres seguida de exposição ao ADON. O tratamento crônico com FLX, nas duas doses aumentou o comportamento de espiar em relação ao tratamento agudo, sugerindo que a repetição do tratamento com FLX aumento os efeitos desinibitórios sobre os comportamentos defensivos ativos. Em relação à CET, seus efeitos agudos parecem ser essencialmente hipnóticos: diminui a locomoção e as diferenças no espiar antes e após o ON aparentam ter sido provocadas por uma diminuição neste comportamento em resposta ao ON. Os comportamentos defensivos observados no ADON podem ter sido provocados pelo estresse do procedimento experimental de um ambiente desconhecido. O efeito ?antidepressivo? retardado da FLX em comparação com a CET pode ter causado as diferenças entre os tratamentos na neurogênese pois observamos um aumento na neurogênese hipocampal dos animais tratados com CET, o que não ocorreu com a FLX.<br> / Abstract : Adults rodents treated with antidepressant drugs showed neurogenic effects and behavioral changes in tests that evaluate defensive behaviors to stress stimuli. Behavioral and neurogenic changes were also observed in birds, but in adult pigeons, defensive behavior in face of aversive and potentially threatening situations and its response to antidepressants, as well as the effects of the later on hippocampal neurogenesis has not been established. Forty-seven adult pigeons were housed individually and, after an acclimate period of 7 days, were submitted to UE+NO (Environment Unknown-New Object) test (E1). The animals were then separated into groups according to the drug administered, to the animals treated with fluoxetine (FLX) on the 8th day of the experiment the animals received an injection (subcutaneous, SC) vehicle (n = 6) at doses of or FLX 2.5 mg / kg, n = 6, or 10 mg / kg, n = 6) and 30 minutes later were retested in UE+NO (E2), at 9 to 23 days, each animal received an injection in accordance with their group experimental. For groups treated with CET on the 8th day of the experiment the animals were injected (sc) vehicle (n = 8) and CET (in doses of 2.5 mg / kg, n = 8 or 10 mg / kg, n = 8) and 30 minutes later tested in UE+NO (E2). The 9th to the 15th day the animals were injected according to their experimental group. In all experimental groups 24 hours after the last injection the animals were exposed to UE+NO (E3) and 24 hours after, the test of Tonic Immobility (TI). Was carried out two hours after IT test, transcordial perfusion of animals (4% PFA), and their brains were removed and sectioned into vibratome (Vibratome®) and processed for detection of DCXir cells. The material was then analyzed under an optical microscope (Olympus BH2) and documented for counting the number of immunoreactive cells. As time control manipulation and injection an additional group of animals, non-injected with any drug (CNT, n = 8) were also subjected to behavioral tests. In this work, we observed that acute or chronic administration of FLX and CET affected the expression of defensive behaviors in relation to stressful stimuli caused by the separation of congeners followed by exposure to UE+NO. Chronic treatment with FLX, in both doses increased the peeping in relation to acute treatment, suggesting that re-treatment with FLX increased the disinhibitory effects on assets defensive behaviors. Regarding CET acute effects it appears to be essentially hypnotics: decreases the mobility, and differences in peeping before and after the ON appear to have been caused by a decrease in this behavior in response to ON. Defensive behaviors observed in ADON may have been caused by stress of the experimental procedure of an unknown environment. The delayed effect "antidepressant" of FLX compared to the antidepressants effect CET may account for the differences between treatments in neurogenesis because we observed an increase in hippocampal neurogenesis of animals treated with CET, but not with FLX

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-21T02:25:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 197047.pdf: 1050561 bytes, checksum: 9b6c04b5f37b004b806947779d18157f (MD5)

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2012-10-21T16:17:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 223068.pdf: 678823 bytes, checksum: a133132177e4efa890a242d7dd7747e4 (MD5) / O zinco está presente em altas concentrações no sistema nervoso central (SNC), especialmente nas fibras musgosas do hipocampo. Ele é considerado um importante modulador de transmissões sinápticas inibitórias e excitatórias. O envolvimento do zinco na fisiopatologia da depressão tem sido sugerido, pois este metal está reduzido no plasma de pacientes deprimidos e ele produz um efeito antidepressivo em roedores no teste do nado forçado (TNF), um modelo animal preditivo de atividade antidepressiva. Neste estudo o tratamento por via intraperitoneal (i.p.) de camundongos com cloreto de zinco (30 mg/kg) produziu efeito antidepressivo no TNF. A ação antidepressiva do cloreto de zinco no TNF foi revertida pelo pré-tratamento i.p. dos animais com haloperidol (0,2 mg/kg, antagonista dopaminérgico não seletivo), sulpirida (50 mg/kg, antagonista de receptores D2-dopaminérgicos), pindolol (32 mg/kg, antagonista de receptores 5-HT 1A/1B), isamoltane (2,5 mg/kg, antagonista de receptores 5-HT1B), WAY 100635 (0,3 mg/kg, s.c., antagonista seletivo de receptores 5-HT1A), ritanserina (5 mg/kg, antagonista de receptores 5-HT2A/2C), cetanserina (4 mg/kg, antagonista preferencial de receptores 5-HT2A), baclofen (4 mg/kg, agonista de receptores GABAB), bicuculina (1 mg/kg, antagonista de receptores GABAA), naltrindol (3 mg/kg, antagonista de receptores -opióides), DIPPA (1 mg/kg, antagonista de receptores -opióides) ou clocinamox (1 mg/kg, antagonista de receptores -opióides). Além disso, o pré-tratamento de camundongos com doses sub-ativas de nifedipina (0,01 g/kg, i.p., bloqueador de canais de cálcio do tipo L), mas não de flunarizina (0,05 mg/kg, i.p., bloqueador de canais de cálcio do tipo T), foi capaz de potencializar o efeito antidepressivo do cloreto de zinco (5 mg/kg, i.p.) no TNF. Finalmente, o pré-tratamento dos camundongos com doses sub-ativas de tetraetilamônio (TEA; 25 pg/sítio, i.c.v., inibidor inespecífico de canais de potássio), caribdotoxina (25 pg/sítio, i.c.v., inibidor de canal de potássio ativado por cálcio de moderada à alta condutância) ou glibenclamida (0,5 pg/sítio, i.c.v., inibidor de canal de potássio sensível ao ATP) também potencializou o efeito antidepressivo do cloreto de zinco (5 mg/kg, i.p.) no TNF. Os resultados deste estudo sugerem que o efeito antidepressivo do zinco no TNF parece ser mediado pelos sistemas dopaminérgico (via receptores D2-dopaminérgicos), serotoninérgico (via receptores 5-HT1A, 5-HT2A/C), GABAérgico (via receptores GABAA e GABAB), opióide (via receptores , d e ?-opióides), bem como pelos canais de cálcio do tipo L e pelos canais de potássio ativados por cálcio e/ou sensíveis ao ATP. Zinc is found at high concentrations in the central nervous system, especially in the hippocampal mossy fibers. It is considered an important modulator of inhibitory and excitatory synaptic transmissions. The involvement of zinc in the pathophysiology of depression has been suggested, since this metal is reduced in the plasma of depressed patients. Moreover, zinc produces an antidepressant-like effect in rodents in the forced swimming test (FST), an animal model predictive of antidepressant action. In this study the treatment of mice with zinc chloride (30 mg/kg) by intraperitoneal (i.p.) route produced an antidepressant-like effect in FST. The antidepressant-like action of zinc chloride in FST was reversed by i.p. pre-treatment of the animals with haloperidol (0.2 mg/kg, a non-selective dopamine receptor antagonist), sulpiride (50 mg/kg, a selective D2 receptor antagonist), pindolol (32 mg/kg, a 5-HT1A/1B receptor antagonist), isamoltane (2,5 mg/kg, 5-HT1B receptor antagonist ), WAY 100635 (0.3 mg/kg, s.c., a selective 5-HT1A receptor antagonist), ritanserin (5 mg/kg, a 5-HT2A/2C receptor antagonist), ketanserin (4 mg/kg, a preferential 5-HT2A receptor antagonist), baclofen (4 mg/kg, a GABAB receptor agonist), bicuculline (1 mg/kg, a GABAA receptor antagonist), naltrindole (3 mg/kg, a -opioid receptor antagonist), DIPPA (1 mg/kg, a -opioid receptor antagonist) or clocinnamox (1 mg/kg, a -opioid receptor antagonist). Moreover, the pre-treatment of mice with sub-active doses of nifedipine (0.001 g/kg, i.p., a L-type calcium channel blocker), but not with flunarizine (0.05 mg/kg, i.p., a T-type calcium channel blocker) was able to produce a synergistic antidepressant-like effect with zinc chloride (5 mg/kg, i.p.) in FST. Furthermore, the pre-treatment of the mice with sub-active doses of tetraethylammonium (TEA; 25 pg/sítio, i.c.v., a non-specific inhibitor of potassium channels), charybdotoxin (25 pg/sítio, i.c.v., a large and intermediate conductance calcium-activated potassium channels inhibitor), or glibenclamide (0.5 pg/sítio, i.c.v., an ATP-sensitive potassium channels inhibitor) also produced a synergistic antidepressant-like effect with zinc chloride (5 mg/kg, i.p.) in the FST. Taken together, these results suggest that the antidepressant-like effect of zinc in the FST seems to be mediated by the dopaminergic (D2-dopaminergic receptors), serotoninergic (5-HT1A, 5-HT2A/C receptors), GABAergic (GABAA e GABAB receptors) and opioid ( , d e ?-opioid receptors) systems, as well as by L-type calcium channels and calcium-activated potassium channels and/or ATP-sensitive potassium channels.

Made available in DSpace on 2014-11-10T11:09:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-01-22Bitstream added on 2014-11-10T11:57:28Z : No. of bitstreams: 1 000780309.pdf: 1083444 bytes, checksum: dce52b020887fcab16c85ebe6baa8741 (MD5) / Não é de hoje que a humanidade busca remédios para atenuar, tratar e curar os mais diferentes tipos de sofrimento. Com as ”doenças da alma/corpo” a história não tem sido diferente. Pesquisamos os efeitos do uso a longo prazo de antidepressivos a partir do relato de cinco pessoas, que utilizam o remédio há mais de três anos. O estado subjetivo da depressão e os antidepressivos são as contingências que fornecem os relevos para respondermos sobre a existência de um sofrimento remanescente ao uso do psicofármaco. Deste modo, na pesquisa investigamos como a medicalização da depressão entra num dispositivo que faz dela a realidade do tratamento dos transtornos psíquicos, o contexto no qual a depressão se insere e a sua função no intercâmbio social. Desdobramos as múltiplas faces dos psicofármacos, resgatando, o conflito inerente ao phármakon. A prescrição do phármakon no tratamento em saúde mental traz a necessidade do debater da dimensão ética, pois ao mesmo tempo em que os psicofármacos podem ser aliados importantes, não devem retirar o protagonismo do sujeito no seu tratamento. Sendo assim, revisitamos e procuramos realocar o discurso d@s entrevistad@s como elemento essencial para a análise. As entrevistas relatam vivências que nos mostram que o estado depressivo é, antes de tudo, uma experiência sensível e não é apenas consequência de um déficit neuroquímico, passível de ser corrigido com antidepressivos. Os relatos guardam histórias de diversos tipos de violência, tentativas de suicídio com uso de psicofármacos, internações hospitalares etc. Trata-se de histórias que foram escamoteadas no processo de medicalização. Deste modo, amparados na psicanálise, posicionamo-nos a partir da ética do bem-dizer, tendo como prerrogativa que o antidepressivo não pode tamponar a palavra do sujeito em sofrimento psíquico. Sabemos, por meio de Freud/Lacan, que a ... / It is not from today that humanity seeks medicines to mitigate, treat and cure the most different kinds of suffering. With the diseases of the soul/body the story has been no different. We researched the effects of long term use of antidepressives from the report of five people who use the drug for more than three years. The subjective state of depression and antidepressives are the contingencies that provide reliefs to answer on the existence of a remnant suffering to the use of psychotropic. Thereby, the research investigated how the medicalization of depression enters a device which makes it the reality of the treatment of mental disorders, the context in which depression is part and its function in social exchange. We have deployed the multiple facets of psychotropics, rescuing the conflict inherent in the phármakon. The limitation of phármakon in mental health treatment brings the need to discuss the ethical dimension, because while that drugs can be important allies, they should not take the role of the subject in its treatment. So, we revisit and try to relocate the discourse of the interviewed as an essential element for the analysis. The interviews reported experiences that show us that the depressive state is above all a sense experience and not just a consequence of that can be corrected with antidepressants neurochemical deficit. The reports keep stories of various types violence, suicide attempts with the use of psychotropic drugs, hospitalizations etc. Stories that were concealed in the medicalization process. So we set ourselves from the ethics of psychoanalysis, whose prerogative that antidepressives cannot buffer the word of the subject in psychological distress. We know through of Freud/Lacan, that symptomatic complaint is just the beginning of treatment and that the work takes from it. We conclude that the antidepressives after long-term use can make it difficult to appropriate ...

Made available in DSpace on 2015-10-27T01:05:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475882-Texto+Completo-0.pdf: 18258562 bytes, checksum: 5b76b66a03e3116f7e13505a183443a8 (MD5) Previous issue date: 2015 / The major depressive disorder (MDD) is a psychiatric condition which profoundly alters with the brain metabolism and neurochemistry characterized by a state of deep, chronic sadness, accompanied by anhedonia, sensation of worthlessness and lack of motivation, often leading the patient to suicide. The ventral tegmental area (VTA) is an important dopaminergic region intimately associated with the pathophysiology of MDD. Ketamine is a drug that antagonizes the glutamatergic NMDA receptors which has been shown to exert an immediate antidepressant effect and the treatment with ketamine is a promising new alternative for MDD therapeutic. Furthermore, the small animal positron emission tomography (microPET) is a technique which allows the assessment of the temporal-spatial distribution of radiolabelled molecules in vivo, and the utilization of 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) as a radiotracer for this analysis still needs standardization in our University. In this sense, this thesis has been divided into two stages. Firstly, we standardized the brain metabolic assessment technique using 18F-FDG associated with microPET in Wistar rats, and with it, we rendered a neurometabolic atlas of the distribution of 18F-FDG in 56 brain regions. We compared our neurometabolic data with data from five other scientific articles which assessed the biochemical and immunohistochemical activity of cytochrome c oxidase (COX), these techniques are traditionally used for assessment of ex vivo brain metabolism. Thus, we ranked the regions analyzed in our study and the regions from the selected COX studies, and correlated the rankings with the Spearman test for non-parametric ranked data correlation. In this study we detailed the distribution of 18F-FDG in the brain of Wistar rats. On four of the selected studies we did not find a correlation, only on Shumake at al. ´s study we found a moderate correlation (r=0. 56, p=0. 023). In the second stage, we analyzed the influence of acute ketamine treatment on the depressive-like behavior, the glucose metabolism and tyrosine hydroxylase activity (TH) (a rate-limiting dopamine synthesis enzyme) in the VTA of animals exposed to the chronic unpredictable stress (CUS). In this study, 48 Wistar rats were divided into four groups: 1-Control, 2-Ketamine, 3-CUS, 4-CUS+Ketamine. The animals undergone the CUS protocol were expose to several stressors, twice-daily, for 28 consecutive days. The treatment consisted of a single intraperitoneal injection of 10mg/kg of ketamine. For the behavioral analysis the sucrose preference test, the open field test, and the forced swim test were executed. The glucose metabolism and TH immunoreactivity in the VTA were analyzed by 18F-FDG-microPET and immunohistochemistry for TH, respectively. The CUS groups showed a decrease in sucrose solution intake and an increase in the immobility time on the forced swim test, and ketamine treatment was able to reverted the depressive-like behavior (p<0. 05. The CUS protocol and ketamine treatment did not influence upon the 18F-FDG uptake or the TH immunoreactivity in the VTA. The results obtained in this thesis aid on the standardizing of the use of 18F-FDG with microPET, for the analyses on brain metabolism in our university. Furthermore, with the CUS protocol, we confirmed the acute, antidepressant effect of ketamine, however, our finds indicated that this effect is not related to metabolic or dopaminergic physiology in the VTA. / O transtorno depressivo maior (MDD) é um distúrbio psiquiátrico que altera profundamente a neuroquímica e o metabolismo encefálico; caracterizado clinicamente por um estado de tristeza profunda crônica, acompanhada por anedonia, sensação de desvalia e falta de motivação, podendo levar o paciente a cometer suicídio. A área tegmental ventral (VTA) é uma importante região dopaminérgica intimamente relacionada com a patofisiologia do MDD. A cetamina é um fármaco antagonista de receptores NMDA glutamatérgicos que apresenta um rápido efeito antidepressivo e o tratamento agudo com cetamina é uma promissora alternativa terapêutica para os pacientes com MDD. Ademais, a tomografia por emissão de pósitrons para pequenos animais (microPET) é uma técnica que permite avaliar a distribuição temporal-espacial de moléculas radiomarcadas in vivo, e a utilização do 18F-Fluorodeoxiglicose (18F-FDG) como rádio-traçador para este tipo de análise ainda necessita ser padronizada junto a nossa Universidade. Deste modo, esta tese de doutorado foi dividida em duas etapas. Primeiramente, padronizamos a técnica de análise do metabolismo encefálico de ratos Wistar com uso de 18F-FDG associada ao microPET, e com isso confeccionamos um atlas neurometabólico detalhado da distribuição de 18F-FDG em 56 regiões encefálicas. Comparamos os dados neurometabólicos obtidos com dados de cinco artigos da literatura científica que realizaram avaliações bioquímicas e imunoistoquímicas da atividade do citocromo c oxidase (COX), técnicas tradicionalmente utilizadas para análise do metabolismo encefálico ex vivo. Para a comparação, ordenamos as regiões analisadas em nosso estudo e as regiões dos estudos de COX selecionados, então correlacionamos estas ordenações através do teste não paramétrico de correlação para dados ordenados de Spearman. Neste estudo detalhamos a distribuição de 18F-FDG no encéfalo de ratos Wistar. Em quatro dos estudos selecionados não encontramos correlação, somente com o estudo de Shumake et al. encontramos uma correlação moderada (r=0,56, p=0,023).Na segunda etapa, analisamos a influência do tratamento agudo com a cetamina sobre o comportamento símil-depressivo, o metabolismo de glicose e a atividade da enzima tirosina hidroxilase (TH) (uma enzima limitante na síntese de dopamina) na VTA de animais submetidos protocolo de estresse crônico imprevisível (CUS). Neste estudo, 48 ratos Wistar foram divididos em quatro grupos: 1-Controle, 2-Cetamina, 3-CUS, 4-CUS+Cetamina. Os animais submetidos ao protocolo CUS foram expostos a estressores variados, duas vezes ao dia, por 28 dias consecutivos. O tratamento foi uma única administração intraperitoneal de 10mg/kg de cetamina. Para análise comportamental foram realizados os testes de preferência a sacarose, campo aberto e nado forçado. O metabolismo da glicose e a imunorreatividade para TH na VTA foram analisadas por meio do 18F-FDG-microPET e imunoistoquímica para TH, respectivamente. Os grupos CUS apresentaram uma diminuição do consumo de solução de sacarose e um aumento no tempo de imobilidade no teste de nada forçado e o tratamento com cetamina foi capaz de reverter o comportamento símil-depressivo (p<0,05). O protocolo CUS e o tratamento com cetamina não exerceram influência sobre a captação de 18F-FDG e a imunorreatividade para TH na VTA. Os resultados obtidos com esta tese de doutorado possibilitaram a padronização do uso de 18F-FDG com microPET, para análise do metabolismo encefálico de ratos Wistar em nossa Universidade. Ademais, com o uso do protocolo CUS, confirmou-se o efeito antidepressivo agudo da cetamina, contudo nossos achados indicam que este não é relacionado a alterações metabólicas ou da histofisiologia dopaminérgica da VTA.

Orientador: Mirtes Costa / Banca: Rosana de Alencar Ribeiro / Banca: Silvia Mitiko Nishida / Resumo: As desordens ansiosas e a depressão estão entre as doenças mais frequentes e que acometem o sistema nervoso central no mundo, e aparecem juntas em grande parte dos casos, o que pode ser ainda mais prejudicial ao paciente. Por isso, a pesquisa clínica e pré-clínica nessa área são a chave para a descoberta de um tratamento adequado. Na pesquisa pré-clínica, são utilizados protocolos que reúnem vários modelos comportamentais para refinar o estudo do comportamento animal, porém, há dúvidas de que possa existir interferência nos dados de um procedimento quando é utilizado o mesmo animal. Assim, o objetivo maior deste estudo é conhecer a possível interferência de procedimentos sucessivos no mesmo animal, de modo a se estabelecer uma bateria sequencial de procedimentos para a avaliação de atividade ansiolítica e antidepressiva. Foram utilizados camundongos suíços, os quais foram submetidos a exposições consecutivas a dois diferentes procedimentos experimentais, com intervalo de 30 minutos entre cada uma. Foram detectadas interferências decorrentes da pré-exposição a determinados procedimentos, das quais algumas foram solucionadas apenas com a inversão na ordem de exposição. Após a identificação dos procedimentos que não promoviam interferência sobre os parâmetros avaliados no procedimento posterior, foi estabelecida uma bateria sequencial, que possibilita a reutilização dos animais, otimizando o uso de substâncias e dos próprios animais / Abstract: Anxiety disorders and depression, both ranked among the most frequent diseases, afflict the central nervous system. They are comorbid in most cases, which can thus be even more prejudicial to the patient. For this reason, pre-clinical and clinical research in this area constitutes the key to discovering an adequate treatment. Pre-clinical research utilizes protocols that combine several behavioral models to refine the study of animal behavior. However, doubts arise from possible interference in data from a procedure that utilizes the same animal. Thus, the primary objective of the present study is to ascertain the potential interference of successive procedures on the same animal, so as to establish a sequential battery of procedures to evaluate antidepressive and anxiolytic activity. Swiss mice were utilized and submitted to consecutive exposures to two different experimental procedures, separated from each other by a 30-minute interval. Interferences resulting from pre-exposure to determinate procedures were detected, some of which were resolved only by inverting the order of exposure. After the identification of procedures that did not interfere with parameters evaluated in a subsequent procedure, a sequential battery was established to enable the reutilization of animals, thus optimizing the use of substances and of the animals themselves / Mestre

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2017-01-27T13:17:21Z No. of bitstreams: 1 ThiezaGraziellaAraujoDaSilvaGoesDeMelo_TESE.pdf: 2257670 bytes, checksum: aed531fd83a6f0809d442b1b2b02d7e5 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2017-01-31T12:38:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ThiezaGraziellaAraujoDaSilvaGoesDeMelo_TESE.pdf: 2257670 bytes, checksum: aed531fd83a6f0809d442b1b2b02d7e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-31T12:38:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThiezaGraziellaAraujoDaSilvaGoesDeMelo_TESE.pdf: 2257670 bytes, checksum: aed531fd83a6f0809d442b1b2b02d7e5 (MD5) Previous issue date: 2016-07-27 / Transtornos depressivos e os relacionados a traumas e estresse, os quais possuem uma grande incid?ncia na popula??o mundial, apresentam-se em alta comorbidade. Al?m dos sintomas emocionais, indiv?duos afetados por essas patologias apresentam altera??es cognitivas importantes. A primeira linha de tratamento farmacol?gico para a maioria desses transtornos s?o os antidepressivos, especialmente os inibidores da recapta??o de serotonina (ISRS) e inibidores seletivos da recapta??o de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Apesar de mulheres serem at? duas vezes mais afetadas pelos transtornos citados, as pesquisas pr?-cl?nicas sobre os efeitos dos antidepressivos nesse sexo n?o s?o t?o representativas quanto aquelas realizadas no sexo masculino. Al?m disso, poss?veis influ?ncias do ciclo hormonal natural das mulheres na a??o desses f?rmacos t?m sido pouco exploradas. Nosso trabalho buscou investigar os efeitos da administra??o aguda de fluoxetina na mem?ria, ansiedade e comportamento tipo-depressivo em ratas nas diferentes fases do ciclo estral. Para tanto, utilizamos avalia??es comportamentais na tarefa de esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado (EDL). A EDL ? realizada em um labirinto em cruz elevado modificado que permite a avalia??o concomitante de par?metros cognitivos e emocionais. Fluoxetina (5, 10 ou 20 mg/kg) ou ve?culo foram administrados agudamente, i.p., em ratas em diferentes fases do ciclo estral e em ratos, antes da sess?o treino, depois da sess?o de treino, ou antes do teste. Em cada experimento, os animais foram testados e retestados 24 h e 48 h depois de uma sess?o inicial de treino, respectivamente. O comportamento tipo-depressivo tamb?m foi avaliado atrav?s do teste do nado for?ado (NF). Num geral, os resultados de mem?ria mostraram que os efeitos da fluoxetina no comportamento de f?meas variaram de acordo com a fase do ciclo estral e o momento da administra??o. Preju?zos na mem?ria, comportamentos tipo-ansioso e depressivo tamb?m foram observados nas ratas ap?s o tratamento com fluoxetina. Apesar de a cl?nica e estudos comportamentais com animais mostrarem efeitos antidepressivos e ansiol?ticos com o tratamento prolongado com essa subst?ncia, os presentes resultados sugerem a possibilidade de importantes efeitos colaterais cognitivos e emocionais que possam surgir no in?cio do tratamento cl?nico, os quais podem variar com o sexo e a fase do ciclo hormonal. / Depressive and stress and trauma-related disorders, which have great incidence among world population, present high comorbidity. Besides the respective emotional characteristics, individuals affected by these pathologies present important cognitive alterations. The first line of pharmacological treatment for both depressive and, to some extent, stress and trauma-related disorders are the antidepressants, mainly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Even though women are approximately twice more affected by these disorders than men, the pre-clinical research on the effects of antidepressants on this sex is not as representative as in male subjects. Further, possible influences of the natural female hormonal cycle on the action of these drugs have been poorly explored. Our study aimed to investigate the acute effects of three doses of fluoxetine on the behavior of female rats at different phases of the estrous cycle, using the plus-maze discriminative avoidance task (PMDAT). The PMDAT is held in a modified elevated plus-maze that allows concomitant evaluation of cognitive and emotional parameters. Fluoxetine (5, 10 and 20mg/ml/kg) or vehicle were given i.p. to female rats at diferent cycle phases before training, after training or before testing. Animals were tested and retested 24h and 48h after the training session, respectively. Depressive-like behavior was also evaluated by the forced swimming test. Overall, the memory results showed that the effects of fluoxetine on female behavior varied according to the estrous cycle phase and period of administration. In addition, memory deficits, anxious- and depressive-like behaviors were observed in female rats after fluoxetine treatment. Despite clinical and animal studies show antidepressant and anxiolytic beneficial effects of fluoxetine prolonged treatment, the present results suggest possible cognitive and emotional acute side effects which may be influenced by sex and hormonal state.

Neste trabalho enfocaremos o consumo de antidepressivos, buscando questionar a posição mais comumente aceita para explicar o alto consumo dessas substâncias, que geralmente responsabiliza os ardilosos estratagemas das indústrias farmacêuticas ou a hegemonia da psiquiatria biológica na medicina. Acreditamos que as respostas devem ser buscadas em análises mais profundas, e não simplesmente na demonização desse ou daquele ator social considerado isolada,e,tem, pois admitimos que no consumo se constrói parte da racionalidade integrativa e comunicativa de uma sociedade, logo, pensar o consumo implica em um enfoque dos sujeitos enquanto consumidores, indivíduos e cidadãos. Partindo desses considerações, analisaremos o consumo de antidepressivos pela ótica dos usuários através da análise do conteúdo de um site de relacionamentos muito popular na internet brasileira, conhecido como Orkut. / In this work we will focus on the use of antidepressants, seeking to question the position most commonly accepted to explain the high consumption of these substances, which usually blames "cunning ploys" of the pharmaceutical industry or the hegemony of biological psychiatry in medicine. We believe that the answers are to be found in deeper analysis, and not simply on the demonization of this or that social actor considered isolated, and has since admitted that "in the consumption builds part of integrative and communicative rationality of a society" thus think consumption implies a focus subjects as consumers, individuals and citizens. Based on these considerations, we analyze the consumption of antidepressants by the viewpoint of the user by analyzing the content of a site very popular relationships in the Brazilian Internet, known as Orkut.