BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) et BMP10 sont deux facteurs de croissance de la famille du TGFβ qui partagent le fait d'être les ligands du récepteur Alk1 (Activin receptor-like kinase 1). Les mutations de ce récepteur sont la cause de 2 pathologies vasculaires, la maladie de Rendu Osler et l'Hypertension Artérielle pulmonaire. L'invalidation de BMP10 a été décrite, elle entraine une létalité embryonnaire du fait de graves défauts cardiaques. L'invalidation de BMP9, un facteur de quiescence de l'endothélium vasculaire, n'avait pas encore été réalisée. Dans ce contexte l'objectif de cette thèse a été d'étudier les rôles respectifs de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires. Nous avons pour cela utilisé les souris invalidées pour BMP9, obtenues dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe de S-J Lee (Baltimore, USA). Bien que les souris Bmp9-KO soient viables et fertiles, notre travail montre qu'elles présentent un réseau lymphatique anormal, avec un élargissement des vaisseaux et une réduction du nombre de valves dans leurs collecteurs. Les défauts observés ont un retentissement fonctionnel sur l'efficacité du drainage lymphatique. En accord avec ces observations, nous avons pu montrer que BMP9 régule un certain nombre de gènes impliqués dans le développement du réseau lymphatique. En contraste avec les résultats précédents, la vascularisation de la rétine est normale chez les souriceaux Bmp9-KO. Cette absence de phénotype est causée par une redondance entre BMP9 et BMP10. En effet, la neutralisation de BMP10 chez les souriceaux Bmp9-KO entraine une absence de maturation de la vascularisation de leur rétine. De plus, ces souriceaux présentent un défaut de fermeture de leur canal artériel. Ce vaisseau permet de dévier le sang hors des poumons fœtaux non fonctionnels et sa fermeture au moment de la naissance est nécessaire à la survie postnatale. Au total, ce travail met en exergue les rôles de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires périnataux lymphatiques et sanguins.

Submitted by GABRIELA FOGAGNOLO MAURICIO null (gabmauricio@hotmail.com) on 2017-12-19T21:11:35Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO MESTRADO FINAL- Gabriela Fogagnolo Mauricio - reservatório.pdf: 1958466 bytes, checksum: 99ff1aa8a3b93b608891c59b7b46a4f5 (MD5) / Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2017-12-20T13:34:43Z (GMT) No. of bitstreams: 1 mauricio_gf_me_bot.pdf: 1958466 bytes, checksum: 99ff1aa8a3b93b608891c59b7b46a4f5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-20T13:34:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mauricio_gf_me_bot.pdf: 1958466 bytes, checksum: 99ff1aa8a3b93b608891c59b7b46a4f5 (MD5) Previous issue date: 2017-11-24 / Objetivo: Avaliar o grau de satisfação das parturientes na assistência ao parto prestada no serviço da Maternidade do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina de Botucatu. Material e métodos: Realizou-se estudo observacional transverso com puérperas que receberam assistência ao parto. Foram aplicados dois questionários, sendo um referente a expectativa e o outro com relação a experiência das parturientes, ambos aplicados no puerpério, 48h após o parto, para avaliar a satisfação das pacientes em relação ao tratamento realizado e a expectativa prévia. Foi realizada ainda a análise quantitativa dos resultados apresentados em porcentagem, média e desvio padrão. Resultados: Das puérperas selecionadas, observamos uma população com idade média de 26 anos, uma porcentagem relevante tanto de nulíparas 33%, como de multíparas (um a cinco partos prévios) 58%. As pacientes apresentaram baixo grau de escolaridade, 53,49% encontravam-se no grupo que abrangia alfabetizada até o ensino fundamental completo, e 72,09% consideraram estar em um relacionamento estável. Ao realizarmos a analise das questões, estas foram subdivididas em três áreas abrangentes. Observamos na área abrangente um, relacionada ao estresse, uma ansiedade bem acentuada nas parturientes, bem como o relato destas terem se sentido angustiadas durante o parto, fatores que contribuem para piora no grau de satisfação das pacientes, o que pode estar relacionado a diversos fatores, tais como falta de informação e dor durante o trabalho de parto. Pudemos observar ainda que na área abrangente dois, relacionada ao ambiente e a equipe profissional, a satisfação foi muito positiva, embora tenha sido o oposto do que imaginávamos em relação ao ambiente e infraestrutura. Acredita-se que isso se deva ao fato das mulheres tenderem a se sentirem aliviadas após o nascimento de uma criança saudável compensando qualquer experiência negativa, ou até mesmo pela condição de moradia que a grande maioria de nossas pacientes possuem. Por fim, na área abrangente três, relacionada a atribuição materna, percebemos uma divergência de respostas, devido a falta de conhecimento das parturientes com relação aos tipos de procedimentos, condutas a serem tomadas e vivência particular de cada uma durante este processo. Conclusão: Concluímos que embora alguns parâmetros não obtiveram resultados condizentes com uma boa satisfação, o questionamento relacionado as três esferas abrangentes, de uma maneira geral, foi avaliado positivamente pelas pacientes, o que resultou em um bom grau de satisfação. Palavras-chave: gestação, trabalho de parto, parto, grau de satisfação materna. / Objective: The purpose of this study was to evaluate the degree of satisfaction of parturients in childbirth care provided by the Maternity Service of the Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina de Botucatu. Material and methods: A prospective, cross-sectional study was carried out on parturients who received childbirth care. Two questionnaires were applied, one referring to expectation and the other regarding the experience of the parturients, both applied in the puerperium, 48 hours after the birth, in order to evaluate the patients' satisfaction regarding the treatment performed and the previous expectation. A quantitative analysis of the results was performed, presented as percentage, mean and standard deviation. Results: Of the pos partum selected, we observed a population with a mean age of 26 years, a relevant percentage of nulliparous 33%, and multiparous (one to five previous births) 58%. The patients had a low level of schooling, 53.49% were in the group that had literate until full elementary education, and 72.09% considered themselves to be in a stable relationship. When we analyzed the questioning, they were subdivided into three broad areas. We observed in the comprehensive area one, related to stress, a very accentuated anxiety in the parturient, as well as the report of these that they felt distressed during the birth, factors that contributes to bring down the level of satisfaction of the patients which can be related to several factors such as lack of information and pain during labor. We observe that in the comprehensive area two, related to the environment and the professional staff, the satisfaction was very positive, although it was the opposite of what we imagined in relation to the environment and infrastructure. This is believed to be due to the fact that women tend to feel relieved after the birth of a healthy child offsetting any negative experience or even the housing condition that the vast majority of our patients have. Finally, in the area three, related to maternal attribution, we could perceive a divergence of responses, due to the lack of knowledge of the parturients regarding the types of procedures, behaviors to be taken and the particular experience of each one during this process. Conclusion: We could conclude that although some parameters did not achieve satisfactory results, the questioning related to the three broad spheres was generally evaluated positively by the patients, which resulted in a good degree of satisfaction. Key words: gestation, labor, birth, degree of satisfaction.

Foram realizados três estudos (n=255 fêmeas) nos quais foi avaliado o uso de Dispositivos Intravaginais (DIVs) impregnados com medroxiprogesterona (MAP) para prevenir partos precoces e as implicações sobre duração da gestação, taxa de natimortos, peso ao nascimento, produção de colostro, desempenho das leitegadas na lactação e desempenho reprodutivo subsequente. No Experimento 1 (n=92), foram definidos quatro grupos para determinar a dose mínima de MAP necessária: sem DIV (CONT), 400 mg (MAP400), 600 mg (MAP600) e 800 mg (MAP800) de MAP nos DIVs. O DIV foi inserido no 110º dia e retirado no 115º dia gestacional. A gestação foi mantida em todas as fêmeas com DIV, até o momento da retirada. Os grupos suplementados com MAP tiveram maior período gestacional, em comparação com o grupo CONT (P<0,01), no entanto, o peso ao nascimento não diferiu (P>0,05). Foi observada menor (P=0,02) ocorrência de natimortos no CONT, em comparação aos grupos suplementados com MAP. Com base nos resultados do experimento 1, a concentração de MAP estabelecida para os experimentos 2 e 3 foi de 400 mg. No experimento 2 (n=88), o desempenho de fêmeas e leitões foi avaliado em quatro tratamentos: grupo controle (CONT), grupo com indução de parto no 114° dia gestacional (IND), grupo com MAP (M114) e grupo com MAP e indução de parto simultânea à retirada do DIV (M114IND). O DIV foi mantido do 110º ao 114º dia gestacional. A duração da gestação nos grupos M114 e M114IND foi maior (P=0,0007), em comparação ao grupo CONT e o grupo IND foi semelhante a todos os outros grupos (P>0,05). O peso ao nascimento e percentual de natimortos não foram influenciados pelo uso de MAP (P>0,05). A produção de colostro, imunócrito e o desempenho dos leitões na lactação foi semelhante entre os grupos (P>0,05). A entrada em estro após o desmame, bem como o intervalo desmame-estro foram semelhantes entre os grupos (P>0,05). No Experimento 3 (n=75), foi avaliada a eficiência do DIV em manter a gestação até o 116º dia. Para isso, foi definido um grupo controle (CONT) que não recebeu DIV, um grupo como DIV mantido do 110º ao114º dia gestacional (M114) e um grupo com o DIV mantido do 110º ao 116º dia gestacional (M116). Nenhuma fêmea pariu antes da retirada do DIV. A duração da gestação foi semelhante (P>0,05) entre os grupos CONT e M114, mas foi maior no grupo M116 (P=0,0001). O peso ao nascimento foi semelhante (P>0,05) entre os grupos, no entanto, o M116 apresentou maior natimortalidade (P=0,0003). Em conclusão, o uso de DIVs, entre os dias 110 e 114 de gestação, impregnados com 400mg de MAP, impede a ocorrência de partos precoces sem comprometer a sobrevivência dos leitões ao nascimento, a produção de colostro, desempenho da leitegada na lactação e o desempenho reprodutivo subsequente das matrizes. / A total of three studies (n = 255 Sows) were performed to evaluate the use of a progesterone intravaginal device (IVD) impregnated with medroxyprogesterone acetate (MPA) to prevent early parturition in sows. Moreover, implications of gestation length, stillbirth rate, birth weight, colostrum production, litter performance and subsequent reproductive performance of sows were assessed. In Experiment 1 (n = 92), the animals were allocated into four treatments to evaluate the lowest required MPA dose: without IVD (CONT), 400 mg (MPA400), 600 mg (MPA600) and 800 mg (MPA800) of MPA in the IVD. The IVD was inserted at day 110 of gestation and removed at day 115. Gestation was maintained in all females until IVD removal. Gestation length was increased in treatments with MPA compared to CONT (P <0.01), without influence on birth weight (P> 0.05). The stillbirth rate was lower (P = 0.02) in the CONT than in MPA treatments. Based on the results of experiment 1, the concentration of 400 mg MPA was standardized for experiments 2 and 3. In the experiment 2 (n = 88), the performance of sows and piglets was evaluated in four treatments: without IVD (CONT), farrowing induction at day 114 of gestation (IND), MPA group (M114) and group with MPA and farrowing induction at day 114 of gestation (M114IND). The IVD was maintained between days 110 and 114 of gestation. The gestation length in treatments M114 and M114IND was longer (P = 0.0007) compared to CONT and IND was similar to the other treatments (P> 0.05). No influence (P> 0.05) of MPA was observed on birth weight and on stillbirth rate. The colostrum yield, immunocrit and piglet performance during lactation was similar among treatments (P> 0.05). Moreover, oestrus occurrence after weaning, as well as weaning-to-estrus interval were similar among treatments (P> 0.05). In Experiment 3 (n = 75), the animals were allocated into three treatments to evaluate the effectiveness of IVD in delaying gestation: without IVD (CONT), IVD maintained between 110 and 114 of gestation (M114) and IVD maintained between 110 and 116 of gestation (M116). No females farrowed before IVD removal. The gestation length was similar (P> 0.05) between the CONT and M114, but it was longer in the M116 (P = 0.0001) group. Birth weight was similar (P> 0.05) among treatments, however, M116 presented higher stillbirth rate (P = 0.0003). In conclusion, the use of IVDs impregnated with 400 mg of MPA, between day 110 and 114 of gestation, has prevented early farrowings with no implications on piglet survival at birth, colostrum yield, lactational and reproductive performance of the sows.

Submitted by CAMILA ANNICCHINO DE ANDRADE (camila.annicchino@hotmail.com) on 2018-08-16T23:25:41Z No. of bitstreams: 1 Mestrado Camila Annicchino de Andrade.pdf: 1063522 bytes, checksum: aad3a5058c4e612cef62cde245c7a9c1 (MD5) / Approved for entry into archive by Sulamita Selma C Colnago null (sulamita@btu.unesp.br) on 2018-08-17T19:57:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 andrade_ca_me_bot.pdf: 1063522 bytes, checksum: aad3a5058c4e612cef62cde245c7a9c1 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-17T19:57:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 andrade_ca_me_bot.pdf: 1063522 bytes, checksum: aad3a5058c4e612cef62cde245c7a9c1 (MD5) Previous issue date: 2018-07-20 / A prevalência de uso de drogas ilícitas e álcool em gestantes aumentou acentuadamente nos últimos anos, problema que ganha destaque, pois a exposição dessas mulheres as drogas podem levar ao comprometimento irreversível da integridade do binômio mãe-filho. Dessa forma, é importante a caracterização dessa população com objetivo de desenvolver medidas para melhor assisti-las. Objetivo: O objetivo do estudo foi caracterizar o perfil sociodemográfico das gestantes usuárias de drogas acompanhadas num serviço especializado. Método: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo com 111 mulheres acompanhadas durante o pré-natal e parto num serviço especializado. Foram avaliadas as seguintes variáveis: características demográficas, tipo de droga utilizada, períodos de abstinência e de recaída na gestação, repercussões sociais (história de prostituição, antecedentes de problemas judiciais, história de perda da guarda dos filhos, presença de rede de apoio social e afetivo, parceiro usuário de drogas ilícitas). Para a análise estatística, utilizou-se o teste qui-quadrado para as proporções, considerando o nível de significância de 5%. Resultados: O perfil sociodemográfico das gestantes acompanhadas no serviço especializado foi de mulheres adultas, brancas, em união estável, com baixo nível de escolaridade, não trabalhavam e procuraram o serviço tardiamente. A maioria das gestantes eram poliusuárias (três ou mais drogas), sendo que aproximadamente 78% delas ficaram abstinente por um período durante a gestação e 57% ficaram abstinente por mais de três meses durante a gestação. Cerca de um terço das gestantes relataram história de prostituição e problemas judiciais, 55,7% das multíparas tiveram perda da guarda dos filhos e aproximadamente 67% conviviam com parceiro usuário de drogas. Conclusão: O atendimento especializado (grupo psicoterápico e pré-natal) contribui para abstinência ao longo da gestação, uma vez que se sentem acolhidas, restabelecem seus vínculos familiares e são reinseridas no contexto social. Dessa forma, esse estudo mostra que se faz necessário investir em pré-natal especializado a gestantes usuárias de drogas, com equipe de assitênica que possibilite o melhor acolhimneto a essas mulheres. Palavras Chaves: gestação, drogas, características demográficas, características sociais. / The prevalence of illicit drugs and alcohol use in pregnant women has risen sharply in recent years, a problem that is highlighted, since the exposure of these women to drugs may lead to irreversible impairment of the integrity of the mother-child binomial. Thus, it is important to characterize this population in order to develop measures to better assist them. Objective: The purpose of the study was to characterize the sociodemographic profile of pregnant drug users accompanied by a specialized service. Methods: This is a retrospective cohort study with 111 women followed during prenatal care and delivery in a specialized service. The following variables were evaluated: demographic characteristics, type of drug used, periods of abstinence and relapse during pregnancy, social repercussions (history of prostitution, history of legal problems, history of loss of child custody, presence of social support network and affective, drug user partner). For the statistical analysis, the chi-square test was used for the proportions, considering the level of significance of 5%. Results: The sociodemographic profile of the pregnant women followed by the specialized service was of white women, in a stable union, with low level of schooling, unemployed and sought the service belatedly. Most of the pregnant women were polyusers (three or more drugs), and approximately 78% of them were abstinent for a period during pregnancy and 57% were abstinent for more than three months during gestation. About one-third of the pregnant women reported a history of prostitution and legal problems, 55.7% of the multiparous women had lost custody of their children and approximately 67% lived with a drug-using partner. Conclusion: The specialized care (psychotherapeutic and prenatal group) contributes to abstinence during pregnancy, once they feel welcomed, reestablish their family ties and are reinserted in the social context. Thus, this study shows that it is necessary to invest in specialized prenatal care for pregnant drug users, with a assistential team that allows groups of care to these women. Key-Words: gestation, drugs, demographic characteristics, social characteristics.

Pregnancy can be understood as an experience that involves major changes in women's lives, whether physical, psychological or social. Among these changes, there is the matter of the body and its transformations, focused in the present study. The study concerns revolve around questions of how the ideals of beauty of the body in culture prevailing interfere in this process, in that the body changes associated with pregnancy may be experienced as unwanted, uncomfortable and strange. The Donald Winnicott's theory supports the idea that the constitution of human subjectivity is inseparable from the environment, in this sense, the process of subjective’s motherhood constitution occurs in the context of relational and sociocultural mother. This study is guided by a central question: how pregnant women experience the experiment with a pregnant body nowadays? By having specific objectives: identify how the body changes from pregnancy are perceived and experienced by pregnant women; understand how the aesthetic ideal for the female body prevalent in the culture produces subjetive impacts in pregnant women in relation to body changes experienced during pregnancy. The research was conducted in the antenatal clinic of a public hospital in Maceio, attended by twelve nulliparous pregnant women over eighteen years old. The research instruments for data collection were semi-structured interviews and drawing production. The interviews were conducted individually, audio-recorded, transcribed and subjected to content analysis. The results indicate that experience with a pregnant body occurs in the context of the meaning of pregnancy for the mother and is particularly related to the pregnancy, if it was planned or not. The changes in the body, it surprises more often the women who did not planned the pregnancy, which report that they experience such changes with strangeness. The meaning of bodily changes occurs in the relational context, with references mainly to the partner and to the mother herself. Despite the fact that body changes are more intense in the second and third trimester of pregnancy, the experience of these changes did not appear directly related to gestational period of participants. The ability to generate a life within the body itself emerges as an affective experience positive and rewarding. The availability of breastfeeding observed in the reports seems to meet a social expectation, but can also indicate the development of primary maternal preoccupation. References to beauty standards body established culturally emphatically not appear in the accounts; however, most of the women allude to the idea of a "normal" body as a counterpoint to the pregnant body, referring to the question of the standard and the standardization that is needed in the culture. The drawings were important investigative tools in that were in line with the statements of the participants, assisting in the discussion of results. / A gravidez pode ser compreendida como uma experiência que envolve grandes modificações na vida da mulher, sejam elas de ordem física, psíquica ou social. Dentre estas mudanças, destaca-se a questão do corpo e suas transformações, enfocadas no presente estudo. As inquietações deste estudo giram em torno de questões acerca de como os ideais de beleza do corpo vigentes na cultura interferem neste processo, na medida em que as transformações corporais inerentes à gravidez possam ser vividas como indesejáveis, desconfortáveis e estranhas. A teoria de Donald Winnicott defende a concepção de que a constituição da subjetividade humana é indissociável do ambiente; neste sentido, o processo de constituição subjetiva da maternidade ocorre no contexto relacional e sociocultural da mãe. O presente estudo é norteado por uma questão principal: como as gestantes vivenciam a experiência com o corpo grávido na atualidade? Tendo como objetivos específicos: identificar como as transformações corporais decorrentes da gestação são percebidas e vivenciadas pelas gestantes; compreender como o ideal estético para o corpo feminino prevalente na cultura produz impactos subjetivos nas gestantes face às transformações corporais experienciadas durante a gestação; averiguar como estas experiências ocorrem em gestantes no contexto de famílias de baixo nível socioeconômico. A pesquisa foi realizada no ambulatório pré-natal de um hospital público em Maceió, na qual participaram doze gestantes nulíparas e maiores de dezoito anos. Os instrumentos da pesquisa para a coleta de dados foram a entrevista semiestruturada e a produção de desenhos. As entrevistas foram realizadas individualmente, gravadas em áudio, transcritas e submetidas à análise de conteúdo. Os resultados apontam que a experiência com o corpo grávido se dá no contexto do significado da gravidez para a gestante, estando particularmente relacionada a se a gravidez foi planejada ou não. As mudanças corporais surpreendem mais as gestantes que não planejaram a gravidez, as quais relatam que vivenciam essas modificações com estranhamento. O significado das mudanças corporais se dá no contexto relacional, com referências principalmente ao companheiro e à própria mãe. Apesar das transformações corporais serem mais intensas no segundo e terceiro trimestre de gestação, a vivência destas mudanças não apareceu diretamente relacionada ao período gestacional das participantes. A capacidade de gerar uma vida no interior do próprio corpo surge como uma experiência afetiva positiva e compensadora. A disponibilidade de amamentar observada nos relatos parece atender a uma expectativa social, mas pode também indicar o desenvolvimento da preocupação materna primária. Embora os relatos não mencionem explicitamente os padrões de beleza corporal estabelecidos na atualidade, a maioria das gestantes se refere ao “corpo normal” em oposição ao corpo grávido, remetendo à questão da norma e da normatização que se impõe na cultura contemporânea. Os desenhos se mostraram instrumentos potencialmente importantes de investigação na medida em que foram consonantes com as falas das participantes, auxiliando na discussão dos resultados.

Introdução: Estudos em animais e em humanos demonstram que o alto consumo de cafeína pode promover riscos e complicações obstétricas podendo resultar em eventos teratogênicos na prole, como alterações esqueléticas, retardo no crescimento intrauterino e baixo peso ao nascer e a partos prematuros. Embora a relação entre o consumo de cafeína durante a gravidez e seus efeitos tóxicos sobre o desenvolvimento embrionário venham sendo alvo de vários estudos, seus mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos. Objetivos: avaliar os efeitos da utilização crônica de cafeína no período gestacional e neonatal sobre o desenvolvimento da prole, reflexos motores, comportamentos, resposta nociceptiva, atividade e expressão em hipocampo da acetilcolinesterase e, atividade de ectonucleotidases em medula espinhal de ratos. Métodos: o ciclo estral das ratas com aproximadamente 90 dias (peso 200-300 g) foi avaliado por meio de esfregaço de lavado vaginal. Sendo a prenhez confirmada, as ratas foram divididas em 3 grupos experimentais: (1) controle; (2) cafeína; e (3) abstido de cafeína. As ratas controles recebiam somente água, as do grupo cafeína recebiam 0,3 g/L de solução de cafeína diluída em água e as abstidas recebiam a mesma solução até o 7º dia de vida pós-natal (P7) da prole, sendo após substituída por água. O dia do nascimento foi considerado P0, padronizou-se 8 machos por ninhada. O comportamento de endireitamento postural e resposta a geotáxia negativa foram avaliados do P1 até P14 e utilizados como parâmetros dos reflexos motores da prole. No final do tratamento (P14) foram avaliados: (1) o limiar nociceptivo, utilizando aparelho de tail-flick; (2) a atividade locomotora no campo aberto (3) a funcionalidade dos receptores de adenosina, por meio da administração de agonistas e antagonistas adenosinérgicos; (4) hidrólise de nucleotídeos em sinaptossomas de medula espinhal; e (5) a atividade e a expressão gênica da enzima acetilcolinesterase em hipocampo. Os dados foram expressos em Média+Erro Padrão da Média (EPM), e analisados utilizando ANOVA de uma via/Tukey e ANOVA de duas vias de medidas repetidas/Tukey de acordo com cada experimento, as diferenças foram consideradas significativas quando P<0,05. Resultados: os animais dos grupos cafeína e abstido apresentaram um atraso no desenvolvimento dos reflexos neurológicos ao longo dos 14 dias de vida quando comparados ao grupo controle. No campo aberto, os animais do grupo cafeína apresentaram diminuição no tempo total de locomoção e cruzamentos externos em relação ao controle. O grupo abstido aumentou cruzamentos internos e diminuiu rearing. No teste de tail-flick, não observou-se diferença entre os grupos. Apesar de não haver diferença entre os grupos na resposta nociceptiva basal no teste de tail-flick, quando avaliamos a funcionalidade dos receptores de adenosina do tipo A1, observou-se que o grupo cafeína teve sua resposta diminuída ao agonista adenosinérgico (CPA) e o grupo abstido apresentou este efeito parcialmente revertido, demonstrando não ser um efeito de longa duração. No entanto, não foram observadas diferenças entre os grupos nas atividades de NTPDases e de 5’nucleotidase. Adicionalmente, observamos uma diminuição significativa na atividade da acetilcolinesterase (AChE) em hipocampo dos animais cafeínados comparados aos controles sem diferenças em sua expressão gênica, sugerindo assim que a baixa atividade desta enzima esta relacionada a mudanças pós-traducionais. Conclusão: Nossos resultados demonstram que o uso de cafeína durante a gestação e lactação pode trazer prejuízos ao desenvolvimento da prole, salientando a importância da restrição de alimentos e preparações que contenham esta substancia durante estes períodos. / Introduction: Studies in animals and humans show that high consumption of caffeine can promote risks and obstetric complications may result in teratogenic events in the offspring, such as skeletal abnormalities, intrauterine growth retardation and low birth weight and premature births. Although the relationship between caffeine consumption during pregnancy and its toxic effects on embryonic development may be the target of several studies, its mechanisms are not fully understood. Objectives: the aim was to evaluate the effects of gestational chronic caffeine intake and neonatal offspring development, neurological reflexes, behavior, nociceptive response, acetylcholinesterase activity and expression in hippocampus and ectonucleotidases activity in spinal cord of rats. Methods: adult female Wistar rats were performed vaginal lavage to verify the estrous cycle. Mating was confirmed by sperm presence in vaginal smears. On the first day of pregnancy, rats were divided into three groups: (1) control, (2) caffeine and (3) washout. Control animals received only water; caffeine group received caffeine solution 0.3 g / L diluted with water and the washout group received the same caffeine solution until the 7th day (P7), which was replaced by water. The birth date was considered P0, animals were standardized at 8 male animals per group. The righting reflex (RR) and negative geotaxis (NG) behaviors were measured from P0 to P14 and were using as motor reflexes. At P14 were evaluated: (1) the nociceptive response by tail-flick latency (TFL); (2) locomotor activity by open field test (OF); (3) functionality of A1 adenosine receptors by agonist and an antagonist administration of DPCPX and CPA; (4) nucleotides and nucleoside hydrolysis by spinal cord synaptosomes and (5) acetylcholinesterase (AChE) activity and gene expression in hippocampus. Data were expressed as mean ± SEM and analyzed using one-way ANOVA / Tukey and repeated measures ANOVA/Tukey, values were considered significant if P<0.05. Results: caffeine and washout groups presented a delay in the development of neurological reflexes over the 14 days of life when compared to the control group. In the open field, caffeine group showed a decrease in the total time of locomotion and outer crossing in relation to control. The washout group presented increase in inner crossing and decrease in rearing behavior. In the tail-flick test, no difference was observed between groups. Although there is no difference between the groups in baseline nociceptive response in the tail-flick test, when evaluating the functionality of A1 adenosine receptors, caffeine group presented a decreased response to adenosinergic agonists (CPA) and the washout group presented partially reversed of this effect, demonstrating it is not a long duration effect. However, no differences were observed between groups in the activities of NTPDase and 5'nucleotidase. Additionally, we observed a significant decrease in the activity of acetylcholinesterase in hippocampus of caffeine group compared to controls without differences in their gene expression, suggesting that the low activity of this enzyme is related to post-translational changes. Conclusion: Our results demonstrate that caffeine intake during pregnancy and lactation can bring harm to the offspring developing. Therefore, it becomes increasingly important restriction of food and caffeine-containing preparations during the embryonic period.

O presente estudo avaliou o efeito do tratamento com altrenogest no desencadeamento do parto, no peso ao nascer (PN) e na sobrevivência dos leitões até o terceiro dia de vida. Três grupos controle foram formados: (i) fêmeas que pariram espontaneamente até o dia 114 de gestação (CONT<114); (ii) fêmeas que pariram espontaneamente no dia 114 ou mais (CONT≥114); (iii) fêmeas que foram induzidas ao parto utilizando clorprostenol e pariram partir do dia 114 de gestação (CONTCLOPR). Outro grupo de fêmeas foi tratado com altrenogest (Regumate®) por três dias (dia 111, 112 e 113 de gestação) e, dentro deste grupo, um subgrupo pariu espontaneamente (ALT) e o outro subgrupo recebeu altrenogest e foi induzido com cloprostenol no dia 114 (ALTCLOPR). Não houve diferença (p > 0,05) na duração do parto, PN, coeficiente de variação (CV) de PN, natimortos, mumificados, porcentagem de leitões leves e sobrevivência até o terceiro dia de vida entre fêmeas com ou sem tratamento com cloprostenol, em ambos os grupos controle (CONT≥114 vs CONTCLOPR) e nas fêmeas tratadas com altrenogest (ALT vs ALTCLOPR). Comparações foram realizadas levando em consideração apenas três grupos: fêmeas com parto precoce (CONT<114 – que pariram antes dos 114 de gestação, N=56), fêmeas que pariram no dia 114 ou mais de gestação (CONT≥114 – com ou sem tratamento com cloprostenol, N=103) e fêmeas tratadas com altrenogest (ALT, com ou sem tratamento com cloprostenol, N=105). Não houve diferença (p > 0,05) entre os grupos quanto à duração do parto, CV do PN e porcentagem de fetos natimortos e mumificados. Fêmeas do grupo CONT<114 tiveram um maior número de nascidos totais e menor PN do que fêmeas dos outros dois grupos (p < 0,05). Fêmeas do grupo CONT<114 tiveram maior porcentagem de leitões leves e menor taxa de sobrevivência dos leitões (p < 0,05) do que fêmeas do grupo ALT. Como conclusão, o tratamento com altrenogest provou ser um método eficiente para evitar partos precoces em fêmeas da ordem de parto entre 3 a 5, resultando ainda em leitões mais pesados ao nascimento. O tratamento com altrenogest associado a indução ao parto mostrou-se possível de ser realizado, não acarretando em efeito negativo no desempenho da fêmea e dos leitões. / This study investigated the effect of altrenogest treatment on the farrowing development of sows, and birth weight (BW) and piglet survival until the third day of life. Three control groups were used: (i) sows that farrowed spontaneously before 114 day of gestation (CONT<114); (ii) sows that spontaneously farrowed at 114 day of gestation (CONT≥114); (iii) sows that farrowed at 114 day with cloprostenol treatment (CONTCLOPR). Other sows were treated with altrenogest (Regumate®) for 3 days (days 111, 112 and 113 of gestation). Inside this group one subgroup gave birth spontaneously (ALT) and other subgroup received the treatment and after cloprostenol on day 114 (ALTCLOPR). There were no differences (p > 0.05) in farrowing duration, BW, coefficient of variation (CV) of BW, stillborn piglets, mummified foetuses, percentage of light piglets and survival until Day 3 between sows with and without cloprostenol treatment, in both control (CONT≥114 vs CONTCLOPR) and altrenogest-treated sows (ALT vs ALTCLOPR). Further comparisons were performed taking into account three groups: sows with early delivery (CONT<114 – farrowing before 114 days of gestation; n = 56), sows with longer gestation (CONT≥114 – with and without cloprostenol treatment sows; n = 103) and ALT sows (with and without cloprostenol treatment; n = 105). There were no differences (p > 0.05) between groups in farrowing duration, CV of BW, and percentages of stillborn piglets and mummified foetuses. Sows of CONT<114 group had a larger litter size and a lower BW than sows of the other two groups (p < 0.05). Sows of CONT<114 group had a higher percentage of lighter piglets and a lower piglet survival rate (p < 0.05) than ALT sows. In conclusion, altrenogest treatment proved to be an efficient method to avoid early parturition in 3–5 parity sows resulting in heavier piglets at birth. Altrenogest treatment associated with farrowing induction was possible to be made and it did not cause negative effect in sow and piglets performance.

Orientador: Márcia Guimarães da Silva / Banca: Maria Terezinha Serrão Peraçoli / Banca: José Antonio Simões / Resumo: A Rotura Prematura de Membranas Pré-Termo (RPM-PT) é um dos principais problemas da Clínica Obstétrica, com etiologia relacionada à ascensão bacteriana do trato genital inferior para a decídua e membranas corioamnióticas. Objetivo: quantificar a expressão das citocinas inflamatórias interleucina (IL) -1b, IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral (TNF-a) pelas membranas corioamnióticas de gestantes com RPM-PT, e avaliar a correlação dessa expressão com a presença e intensidade do infiltrado inflamatório nas membranas e decídua. Material e Métodos: Foram incluídas no estudo, 25 gestantes com RPM-PT em trabalho de parto e 15 gestantes com RPM-PT fora do trabalho de parto. Como grupo controle foram avaliadas 25 gestantes em trabalho de parto prematuro (TPP) e bolsa íntegra. No momento da resolução da gestação, após a dequitação, foram retirados fragmentos das membranas corioamnióticas e acondicionados em RNA later para posterior quantificação do RNA mensageiro (RNAm) das citocinas inflamatórias pela técnica de PCR em tempo real. Outros fragmentos das membranas foram submetidos à análise histopatológica para avaliação da presença e semi-quantificação do infiltrado inflamatório. Resultados: No período do estudo, a incidência de RPM-PT foi de 4,6%. A presença de infiltrado inflamatório nas membranas corioamnióticas e/ou decídua foi de 75% no grupo RPM-PT. A concentração relativa de RNAm de IL-1b, IL-6 e IL-8 não foi estatisticamente diferente nos grupos estudados. Para TNF-a, a concentração relativa de RNA foi estatisticamente superior nas membranas de gestantes com TPP em relação aos grupos com RPM-PT. Na presença de infiltrado inflamatório nas membranas corioamnióticas, a concentração de RNAm de IL-1b foi estatisticamente maior no grupo RPM-PT fora de trabalho de parto... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The preterm premature rupture of membranes (PPROM) is one of the major problems of Clinical Obstetrics. Its etiology is related to the ascending pathway of bacteria from the lower genital tract to the decidua and chorioamniotic membranes. Objective: To quantify the expression of the inflammatory cytokines interleukin-1 (IL) -1b, IL-6, IL-8 and tumor necrosis factor alpha (TNF-a) in the chorioamniotic membranes of pregnant women with PPROM and evaluate the correlation of this expression with the presence and intensity of the inflammatory infiltrates present in the membranes and decidua. Material and Methods: Twenty-five PPROM women in labor and 15 PPROM without labor women were studied. As a control group of 25 pregnant women in premature labor (PTL) were studied. After delivery, samples of the chorioamniotic membranes were collected for histopathological analyses and others fragments were conditioned in RNA later for posterior quantification of cytokine mRNA expression by real time PCR. Results: In the study period, the incidence of PPROM was 4.6% and in 75% of these samples the presence of inflammatory infiltrates in the chorioamniotic membranes and/or decidua was observed. mRNA expression of IL-1b, IL-6 and IL-8 was not statistically different in the groups studied. For TNF-a, the expression of mRNA was statistically higher in the PTL group in relation to the groups with PPROM. In the presence of inflammatory infiltrates in the membranes, the concentration of mRNA of IL- 1b it was statistically greater in the PPROM without labor group. No difference occurred in the intensity of cytokine mRNA in relation to the intensity of the infiltrated inflammatory in the groups studied. In 87.2% of the chorioamniotic membranes included in the study, mRNA was expressed for all the cytokines studied... (Complete abstract, click electronic access below) / Mestre

It is known that most chemical agents readily cross the placenta and thus may be considered that maternal exposure to external agents can result in toxic effects on embryo-fetal organism. Considering the chemical characteristics of organotellurium compounds, such as lipid solubility and molecular weight that facilitate the cross placental barrier, toxicological studies should be conducted to verify the effects of these compounds on intrauterine development in experimental models. Furthermore, organotellurium compounds have been reported as a promising alternative in health by showing pharmacological properties in different models in which oxidative stress plays a role. Based on these considerations, this thesis investigated the toxic effects of organotellurium compounds, with emphasis on embryonic and fetal development in mice. Article 1, the maternal exposure to diphenyl ditelluride (PhTe)2 at single dose of 60 mg/kg, s.c on GD 4 or GD 14 was embryotoxic in the absence of maternal toxicity but different from the results in rats, which was toxic to the dams and teratogenic to fetus at dose extremely lower than that of mice. These findings showed that pharmacokinetic factors may be involved in susceptibility to teratogenesis differences between rats and mice as well as the period of gestation. In the first manuscript, mice orally exposed to a single dose of 32.8 mg/kg of 1-butyltellurenyl-2-methyl thioheptene (BTMT) at GD 8, one day of the organogenesis period, did not altered the parameters of maternal and fetal oxidative stress, but was embryolethal in the absence of maternal toxicity. These results indicate embryolethality caused by BTMT in mice. In the second manuscript, the exposure to 2-phenylethynyl-butyl tellurium (PEB) in mice at single dose of 10 mg/kg did not induce maternal toxicity, but affect the reproductive sucess at GD 14. In mice, the acute exposure to different organotellurium compounds at doses considerably high showed adverse effects on intrauterine development ranging from discrete embryotoxic insult to embryolethality. We assume that the main reason for the different effects found for PEB and BTMT when compared to (PhTe)2 is that the molecular structures of these organotellurium are very different. Ditellurides are more reactive than tellurides because of the weak Te-Te bond when compared to the Te-carbon bond, since biotransformation process has been seem to be important for the actions of these compounds in vivo. Together, these data suggest that acute exposure to different organic compounds of tellurium induced adverse effects on intrauterine development dependent on the route of administration, the chemical structure of compounds, dose, animal species and period of gestation, therefore making it difficult to compare effects seen in the article with the results of manuscripts 1 and 2, but that does not impossible or discarded the importance of continuity and further research into the pharmacological and toxicological properties of these compounds. / É sabido que a maioria dos agentes químicos atravessam facilmente a placenta e, dessa maneira, pode-se considerar que a exposição materna a agentes externos pode resultar em efeitos tóxicos sobre o organismo embrio-fetal. Considerando as características químicas dos compostos orgânicos de telúrio, tais como a solubilidade lipídica e o peso molecular o que possibilitaria a passagem pela barreira placentária, estudos toxicológicos devem ser conduzidos a fim de verificar os efeitos desses compostos sobre o desenvolvimento intrauterino em modelos experimentais. Além do mais, compostos orgânicos de telúrio têm sido vistos como uma alternativa promissora na área da saúde por apresentarem propriedades farmacológicas em diferentes modelos em que o estresse oxidativo está envolvido. Baseado nisso, esta tese propôs verficar o efeito toxicológico de compostos orgânicos de telúrio com ênfase sobre o desenvolvimento embrionário e fetal em camundongos. No artigo 1, a exposição materna ao ditelureto de difenila (PhTe)2 na dose aguda de 60 mg/kg, via subcutânea, foi embriotóxico no 4º e 14º dia de gestação e na ausência de toxicidade materna, mas diferente dos resultados obtidos em ratos (em nosso laboratório), que foi tóxico para as mães e teratogênico para os fetos, com dose extremamente inferiores a de camundongos. Esses achados mostram que fatores farmacocinéticos podem estar envolvidos na diferença de suscetibilidade a teratogênese entre ratos e camundongos, como também o período da gestação. No manuscrito 1, a administração aguda de 1-butiltelurenil-2-metil tiohepteno (BTMT) na dose de 32,8 mg/kg, via oral, no 8º dia de gestação, um dos dias do período da organogênese em camundongos, não alterou os parâmetros de estresse oxidativo materno e fetal, porém foi embrioletal na ausência de toxicidade materna. Esses resultados indicaram a embrioletalidade causada pelo BTMT. No manuscrito 2, a administração de 2-feniletinil-butil telúrio (PEB) na dose aguda por via oral de 10 mg/kg não induz a toxicidade materna, mas afeta o sucesso reprodutivo no 14º dia de gestação. Pode-se supor que a principal razão para os efeitos diferentes encontrados para o PEB e ao BTMT quando comparados com o (PhTe)2, é que a estrutura química dos diteluretos e dos monoteluretos, já estudadas e relatadas na literatura é muito diferente. Isso porque os diteluretos são mais reativos que teluretos por causa da fraca ligação Te-Te quando comparado com a ligação Te-carbono, uma vez que o processo de biotransformação parece ser importante para as ações desses compostos in vivo. Juntos, estes dados sugerem que a exposição aguda aos diferentes compostos orgânicos de telúrio induziu a efeitos adversos sobre o desenvolvimento intrauterino dependentes da via de administração, estrutura química dos compostos, dose, espécie animal e período da gestação, portanto, tornando difícil a comparaçao dos efeitos observados no artigo com os resultados dos manuscritos 1 e 2, mas que não impossibilitam ou descartam a continuidade e a importância de pesquisas adicionais sobre as propriedades farmacológicas e toxicológicas destes compostos.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-23Bitstream added on 2014-06-13T19:09:58Z : No. of bitstreams: 1 silva_prl_me_jabo.pdf: 5927581 bytes, checksum: 05e88466357134b71042346d04f0c5aa (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O presente estudo foi constituído por três experimentos: Experimento 1: Foram analisadas as variáveis hematológicas de fêmeas bovinas da raça holandesas mensalmente durante toda a gestação e o periparto. As fêmeas foram distribuídas em 5 grupos: novilhas gestantes (G1), vacas de segunda gestação (G2), vacas de segunda gestação, repetidoras de estro(G3), vacas de terceira gestação (G4) e vacas de terceira gestação, repetidoras de estro(G5). As atividades das enzimas AST e ALP, foram maiores em G1. Houve diferença significativa entre vacas repetidoras e não repetidoras de estro somente nas concentrações séricas de colesterol no início da gestação. No segundo mês de gestação as concentrações de cálcio total e ionizado foram alteradas significativamente em relação ao primeiro mês, em todos os grupos. No terço final da gestação, dia do parto e no pós-parto houve alteração nas concentrações de cálcio, fósforo, ferro, cloretos, creatinina, bilirrubina direta e total, colesterol, triglicerídeos, proteína total, albumina e imunoglobulinas, no número de hemácias e leucócitos, volume globular, nos teores plasmáticos de glicose e hemoglobina e na atividade da enzima AST em todos grupos de animais. As atividades de LDH, ALP e GGT e as concentrações de sódio, potássio e uréia não foram significativamente alteradas durante o experimento. Experimento 2: Os constituintes sanguíneos das vacas do experimento 1 (G1) foram comparados aqueles de vacas acometidas por abortamento G (2) entre 25 (25 DPc) e 45 dias após inseminação artificial ou transferência de embrião (45 DPc). O teor de cálcio ionizado foi significativamente maior no grupo 1 45 dias após a inseminação artificial ou transferência de embrião. Possivelmente esses abortos tem origem metabólica/nutricional... / The present study was constituted by 3 experiments: Experiment 1: Were analysed the blood constituents of Holstein bovine females monthly during the whole gestation and the peripartum. The females were sorted in five groups: pregnancy heifers (G1), second pregnancy cows (G2) repeat-breeders second pregnancy cows (G3), third pregnancy cows (G4) and repeat-breeders third pregnancy cows. The seric activity of AST and ALP enzymes was higher in G1. Only the cholesterol level. The diference was significative between repeat-breeders and non repeat-breeders cows only in the cholesterol seric concentration in the early gestation. In the second month of pregnancy the seric concentration of total calcium and ionized calcium was significant modified compared with the first month of gestation in all groups. In the late gestation, at the partum and in post-partum period the seric concentration of calcium, phosphorus, iron, chlorides, creatinine, direct and total bilirrubins, cholesterol, triglycerides, total protein, albumin, and imunoglobulins, number of eritrocytes and leukocytes, plasmatic concentration of glucose and hemoglobin and AST activity in all of the animal groups. The sodium, potassium and urea concentrations were not significantly modified during the experiment. Experiment 2: The blood constituents of the cows of experiment 1 (G1) was compared with cows that aborted between 25 and 45 days post-breed. Possibly this abortion has metabolic/nutricional cause, because was not found alterations in the acute-phase protein concentrations neither in the leukogram. Experiment 3: The passive immunity transfer to the heifers which were daughters of the females from the experiment 1 was evaluated by measuring seric GGT , total protein and IGg . The heifers got colostrum from their own mothers and there was no significant difference between the groups. The TIP found in all the groups was considered good.