Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro / Alterações nutricionais, hormonais e ambientais nos períodos críticos do desenvolvimento como a gestação e/ou lactação podem influenciar a estrutura e a fisiologia de órgãos e tecidos, predispondo ao aparecimento de doenças na vida adulta. Esse fenômeno é conhecido como programação metabólica. O fumo materno na gestação/lactação tem sido associado ao sobrepeso/obesidade na infância e na vida adulta em ambos os sexos. Porém, estudos evidenciam diferenças entre os gêneros em resposta a exposição à nicotina. Já foi demonstrado que muitas mulheres param de fumar na gestação, mas a maioria destas volta a fumar na lactação. Anteriormente, mostramos que machos adultos cujas mães foram expostas à nicotina na lactação, desenvolveram obesidade central, hiperleptinemia e hipotireoidismo. Como a nicotina afeta a função adrenal e como catecolaminas e glicocorticóides têm efeitos bem conhecidos sobre o tecido adiposo, avaliamos a função da medula adrenal e o conteúdo de leptina no tecido adiposo e músculo de machos e fêmeas cujas mães foram expostas à nicotina na lactação. Dois dias pós-parto, implantamos minibombas osmóticas nas ratas lactantes dividas em: NIC infusão de nicotina (6mg/Kg/dia s.c.) por 14 dias, e C infusão de salina pelo mesmo período. Estas lactantes foram divididas de acordo com o sexo das proles. O sacrifício das proles de ambos os sexos ocorreu aos 15 (fim da exposição à nicotina) e 180 dias de vida. Aos 15 dias, os machos da prole NIC apresentaram aumento de MGV absoluta e relativa ao peso corporal (+72% e +73% respectivamente), hiperleptinemia (+35%), hipercorticosteronemia (+67%), maior peso adrenal (+39%), conteúdo de catecolaminas totais (absoluto: +69% e relativo: +41%), embora diminuição da enzima TH (-33%). Quando adultos, os machos programados exibiram maior massa corporal (+10%), MGV absoluta (+47%) e relativa (+33%), além de hiperleptinemia (+41%) e maior conteúdo de leptina no TAV (+23%). Esses animais também apresentaram hipercorticosteronemia (+77%), maior conteúdo de catecolaminas totais absoluto e relativo (+79% e +89% respectivamente) e de TH (+38%) embora tenham menor secreção de catecolaminas in vitro estimulada por cafeína (-19%) e maior expressão do ADRB3 no TAV (+59%). Em relação as fêmeas da prole NIC aos 15 dias de vida, estas apresentaram menor massa corporal (-6%) e hiperleptinemia (+41%) embora sem alteração da MGV. Aos 180 dias, as fêmeas da prole NIC apresentaram menor conteúdo de leptina no TAS (-46%) e maior conteúdo de leptina no músculo solear (+22%) e diminuição da expressão do ADRB3 no TAV (-39%). Concluímos que a nicotina materna afeta ambos, medula adrenal e tecido adiposo de forma gênero dependente, tanto em curto prazo (quando a nicotina está presente no leite materno), quanto em longo prazo (repercussões na vida adulta). De forma geral, as fêmeas da prole NIC apresentam alterações mais discretas do que os machos em ambos os períodos estudados. / Nutritional, hormonal and environmental changes during critical periods of life (pregnancy and/or lactation) are associated with future changes in the structure and physiology of body tissues and systems, influencing some diseases in adulthood. This phenomenon is known as metabolic programming. Maternal smoking during pregnancy/lactation has been associated with overweight/obesity in childhood and adulthood in both genders. However, studies have shown gender differences in response to nicotine exposure. Although many women quit smoking during pregnancy, data reveal that most women who stop smoking during gestation relapse during lactation. Previously, we showed that adult male rats whose mothers received nicotine during lactation developed overweight, hyperleptinemia and hypothyroidism. Because nicotine affects the adrenal function and, as glucocorticoids and catecholamines have well known effects on adipose tissue, we evaluated adrenal medulla function and leptin content in adipose tissue and muscle of males and females whose dams were nicotine-treated during lactation. On postnatal (PN) day 2, dams were subcutaneously implanted with osmotic minipumps releasing nicotine (6mg/Kg/day) for 14 days of lactation (NIC) or saline. Male and female offspring were killed at 15 and 180 days-old. In PN15, males of NIC group presented higher absolute (+72%) and relative (+73%) VFM, hyperleptinemia (+35%), hypercorticosteronemia (+67%), higher adrenal weight (+39%) and adrenal catecholamine content (absolute: +69% and relative: +41%) although lower TH content (-33%). In PN180, these males displayed higher body mass (+10%), absolute (+47%) and relative (+33%) VFM, hyperleptinemia (+41%), higher leptin content in VAT (+23%), hypercorticosteronemia (+77%), higher adrenal catecholamine content (absolute:+79% and relative:+89%), higher TH expression (+38%), lower in vitro catecholamine release (-19%) and higher ADRB3 content in VAT (+59%). Females of NIC group at PN15 presented lower body mass (-6%) and hyperleptinemia (+41%) but no change in VFM. In PN180, these females showed lower leptin content in SAT (-46%), higher leptin content in muscle (+22%) and lower ADRB3 content in VAT (-39%). Thus, we evidenced a sex dimorphism in the model of programming by maternal nicotine exposure during lactation. The medullary adrenal function and corticosteronemia in adult rat were programmed only in male offspring while the female offspring displayed relevant alterations in leptin content.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Neste estudo investigamos as consequências da restrição protéica materna durante a lactação sobre a resposta de timócitos da prole jovem de ratos Wistar (grupo D), identificando o papel da leptina nas alterações encontradas. Observamos que, quando comparados ao grupo controle, os animais do grupo D apresentaram, aos 30 dias de vida, uma diminuição significativa tanto do peso corporal quanto do timo. Contudo, não observamos alterações no número de timócitos, no perfil de células CD4/CD8 ou na resposta proliferativa destas células. Sistemicamente, o grupo D não apresentou alterações nos níveis séricos de corticosterona ou no conteúdo nuclear do seu receptor (GR) em timócitos. Apesar dos animais D não apresentarem alterações nos níveis circulantes de leptina, a expressão do seu receptor, ObRb, estava aumentada nos timócitos. Esta alteração foi acompanhada pela amplificação da resposta de sinalização da leptina nestas células, observada por um aumento na ativação de JAK2 e STAT3 após a incubação com leptina. Os timócitos isolados do grupo D apresentaram uma diminuição significativa na taxa de apoptose espontânea quando comparados ao grupo controle. Corroborando estes resultados, demonstramos que os timócitos dos animais D apresentam um aumento na expressão da proteína antiapoptótica Bcl-2 e uma redução da expressão da proteína próapoptótica Bax, além de um maior conteúdo de Pró-caspase-3, entretanto, não encontramos alterações no conteúdo de Bad. Além disso, timócitos do grupo D apresentaram um maior conteúdo da subunidade p65 do NFĸB no núcleo, associado a uma menor expressão de IĸBα no citoplasma. Finalmente, observamos um aumento na expressão do RNAm para o gene ob (leptina) mas não para o gene db (receptor) no microambiente tímico dos animais D. Em conjunto, nossos dados mostram que a restrição protéica durante a lactação afeta a homeostase tímica, induzindo uma maior atividade de leptina, que protege os timócitos da apoptose na prole jovem, sugerindo que esses animais poderiam ser mais suscetíveis a alterações na resposta imune na vida aduta. / In this study, we investigated the consequences of maternal protein deprivation during lactation on thymocyte responses of the offspring Wistar rats (PD group) and the role of leptin in these alterations. Compared to group C, PD animals showed at 30 days of age, lower body and thymus weights, with no alteration in the thymocyte number or any difference in the profile of T cell subsets, or in their proliferative response. Similar circulating levels of corticosterone and GR nuclear contents were detected in thymic cells of PD or control groups. In contrast, despite the rats from PD group did not present alterations in leptin circulating levels, the expression of leptin receptor ObRb was enhanced in their thymocytes. This change was accompanied by an amplification in leptin signaling response of thymocytes from PD rats, which showed an increase in JAK2 and STAT3 phosphorylation after stimulation with leptin. Moreover, the thymic cells from PD rats presented a decreased rate of spontaneous apoptosis when compared to controls. Accordingly, higher expression of both the anti-apoptotic protein Bcl-2 and Procaspase-3 and lower expression of pro-apoptotic protein Bax were detected in PD thymocytes, however, the pro-apoptotic protein bad expression was similar between the groups. Thymocytes from PD group also exhibited a constitutive higher nuclear content of p65 NFkB associated to a lower IkB content in the cytoplasm. Finally, although there was no change in db genic (leptin receptor) expression in PD thymocytes, a higher expression of mRNA for ob gene (leptin) was observed in the thymic microenvironment from PD animals. Taken together, the results show that maternal protein deprivation during lactation affects thymic homeostasis, inducing leptin activity, which protect thymocytes from apoptosis in young progeny and, perhaps,may prone these animals for alterations in immune response in adult life.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O tecido adiposo é um grande reservatório de mediadores biologicamente ativos, tais como as adipocinas.As principaissãoa leptina, a resistina e a adiponectina,que estão presentes em processos inflamatórios e podem estar diretamente ligadas à doença periodontal. Os ácidos graxos teriam um papel regulador sobre essas adipocinas. O objetivo do trabalho foicomparar as concentrações de leptina, resistina e adiponectina e de ácido docosahexaenoico (DHA), ácido docosapentaenoico(DPA), ácido eicosapentaenoico(EPA) e ácido araquidônico (AA),no sangue dos pacientes com periodontite crônica generalizada e com gengivite. Como objetivo secundário, avaliar a razão entreessas substâncias no soro desses pacientes.Participaram do estudo 15 pacientes sistemicamente saudáveis com periodontite crônica generalizada (grupo teste, idade média: 45.7 9.4 anos) e 15 com gengivite (grupo controle, idade média 32.1 7.8 anos). Foram registrados os parâmetros médicos e periodontais e amostras sanguíneas foram coletadas. As concentraçõesno soro de ácidos graxos foram analisadas por cromatografia gasosa e as adipocinas foram analisadas pelo método multiensaio multiplex. Ascomparações entre as variáveis foram analisadas pelo teste Mann-Whitneye as correlações pelo teste de Spearman. Não houve diferença significante entre os níveis de adipocinas entre os grupos. Quanto aos níveis de DHA, DPA, EPA e AA, houve diferença significativamente maior para o grupo de pacientes com periodontite comparado ao grupo com gengivite.As razões entre res/DHA, res/AA, adipon/DHA, adipon/AA e adipon/DPA foram significantemente menores para o grupo periodontite. Não houve correlação entre as adipocinas e os parâmetros clínicos analisados e entre os níveis de adipocinas e ácidos graxos. Concluímos que aperiodontite crônica generalizada apresenta diferenças significativamente maiores nos níveis dos ácidos graxos quando comparada à gengivite.As adipocinas, resistina e adiponectina,apresentaram uma tendência a valores menores no grupo periodontite. Os resultados das razões sugerem uma menor proporção de resistina e adiponectina em relação aos ácidos graxos na periodontite. / Adipose tissue is a large reservoir of biologically active mediators, such as adipokines. The main ones are leptin, resistin and adiponectin, which are present in inflammatory processes and can be directly linked to periodontal disease. Fatty acids might have a regulatory role on these adipokines. The aim of this study was to compare the concentrations of leptin, resistin and adiponectin and docosahexaenoic acid(DHA), docosapentaenoic acid (DPA), eicosapentaenoic acid(EPA) and arachidonic acid (AA), in the blood of patients with generalized chronic periodontitis and gingivitis. Secondary objective was to evaluate the ratio of these substances in the serum of these patients. Participants were 15 systemically healthy patients with chronic periodontitis (test group, mean age: 45.7 9.4 years) and 15 with gingivitis (control group, mean age 32.1 7.8 years). We recorded medical and periodontal parameters and collected blood samples. Serum concentrations of fatty acids were analyzed by gas chromatography and adipokines were analyzed by multiplex bead immunoassay. Comparisons between variables were analyzed by Mann - Whitney test and correlations using the Spearman test. There was no significant difference between the levels of adipokines between groups. Considering the levels of DHA, DPA, EPA and AA, there was difference significantly higher for the group of patients with periodontitis compared to the group with gingivitis. The ratios res/DHA, res/AA, adipon/DHA, adipon/AA and adipon/DPA were significantly lower for the group periodontitis. There was no correlation between adipokines and clinical parameters analyzed and between levels of adipokines and fatty acids. We conclude that generalized chronic periodontitis differs significantly higher levels of fatty acids when compared to gingivitis. Adipokines, resistin and adiponectin, showed a tendency to lower values in periodontitis. Reasonss results suggest a smaller proportion of adiponectin and resistin in relation to the fatty acids in periodontitis.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O consumo materno de dieta hiperlipídica saturada durante a gestação e lactação favorece o desenvolvimento obesidade e anormalidades metabólicas na prole. Este trabalho teve como objetivo testar a hipótese de que a prole proveniente de mães alimentadas com dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação desenvolve obesidade e anormalidades metabólicas e de que essas alterações estão associadas a resistência central a leptina. As ratas grávidas da linhagem C57BL/6 (n=20) foram alimentadas com dieta standard chow (SC; 19% de lipídeos) ou dieta hiperlipídica (HF; 49% de lipídeos) durante todo período de gestação e lactação. Após o desmame, a prole de machos foi dividida em quatro grupos experimentais, de acordo com a dieta das mães e da prole: SC(mães)/SC(prole), SC/HF, HF/SC e HF/HF (n=12/gp). As características metabólicas foram avaliadas pela curva de ganho de peso; medida da pressão arterial; glicose de jejum, área sob a curva no teste oral de tolerância a glicose; concentrações de triglicerídeos hepáticos e estimativa da esteatose hepática; análise plasmática de insulina e leptina e; distribuição e análise morfológica do tecido adiposo. Para analisar a sensibilidade a leptina, os quatro grupos originais foram subdivididos em dois grupos cada (veículo ou leptina-5g) para verificar a resposta alimentar (g) após o tratamento agudo intracerebroventricular (ICV) e a sinalização hipotalâmica de leptina. A dieta HF durante o período pós-desmame (grupo SC/HF), durante gestação e lactação (grupo HF/SC), ou ambos os períodos (grupo HF/HF), promoveu aumento da massa corporal. No que concerne as alterações hepáticas e a ação da insulina, a dieta HF durante o período perinatal favoreceu 25% de esteatose hepática, hiperinsulinemia e hiperleptinemia, enquanto os demais grupos experimentais SC/HF e HF/HF, demonstraram um padrão mais exacerbado. A avaliação da distribuição e morfometria do tecido adiposo demonstra o importante papel da dieta HF perinatal em amplificar a habilidade de estocar gordura visceral na prole. Considerando a ação central da leptina nos grupos tratados, a resposta alimentar mostrou-se atenuada em SC/HF, indicando o efeito determinante da dieta pós-desmame sobre a ação da leptina nesse modelo. Os resultados indicam fortemente que a dieta HF materna afeta a saúde da prole adulta. Especificamente, a prole programada apresenta esteatose hepática, hipertrofia de adipócitos, aumento de gordura visceral, hiperleptinemia e resistência a insulina. Esse fenótipo não está associado a resistência central a leptina na prole aos três meses de idade. / Maternal high-fat diet consumption during pregnancy and lactation causes metabolic abnormalities (MA) (similar to metabolic syndrome in humans) in the rodents offspring. We tested the hypothesis that the offspring of dams fed a high fat diet during pregnancy and lactation develop MA and leptin resistance.Pregnant C57BL6 mice (n=20) were fed either standard chow (SC; 19% fat) or a high fat diet (HF; 49% fat). After weaning, male offspring were divided into four groups according to the diet of dams and offspring: SC(dams)/SC(offspring), SC/HF, HF/SC and HF/HF (n=12/group). MA were characterized by weight gain curve measured weekly; tail-cuff systolic pressure; fast glucose and areas under the curve after oral glucose tolerance test; fat mass depots; leptin and insulin concentrations, all performed at 12 weeks of age.To analyze leptin sensitivity, each group was divided into two groups (vehicle or leptin-5g) to identify the feeding response and pSTAT3 expression after acute intracerebroventricular (ICV) treatment (n=6/group). The HF schedule during post-weaning (SC/HF group), during gestation and lactation (HF/SC group), or both periods (HF/HF group), increased body mass in experimental groups. In respect to hepatic alterations and insulin action, the HF diet during gestation and lactation caused 25% of liver steatosis, hiperinsulinemia and hiperleptinemia, whereas SC/HF and HF/HF presented worst patterns. The fat distribution and morphometry pointed for the key role of HF during gestation and lactation in amplify the ability to store fat in the offspring. Considering the central leptin action in offspring treated groups, SC/HF was not responsive to leptin treatment, which strong indicates the determining effect of post-weaning diet upon leptin action in this model. The compelling results indicate that maternal HF schedule during pregnancy and lactation affects the offpring health. Specifically, programmed offspring presented liver steatosis, adipocyte hipertrophy, increased visceral fat, hiperleptinemia and insulin resistance. This phenotype was not associated with central leptin resistance in offspring at 3 month-age.

INTRODUÇÃO: A doença de Gaucher (DG) é um erro inato do metabolismo causado pela atividade deficiente da enzima glicocerebrosidase e subdivide-se em três tipos: tipo I (DG tipo I), que é o mais frequente e não apresenta comprometimento do sistema nervoso central; o II (DG tipo II), agudo e neuronopático; e o III (DG tipo III), subagudo e neuropático. Todos os tipos caracterizam-se pela heterogeneidade clínica, com manifestações de intensidade distintas, tais como: hepatoesplenomegalia, alterações hematológicas e dores ósseas. Alterações no metabolismo energético também são descritas. A terapia de escolha para a DG é a reposição enzimática (TRE). OBJETIVO PRINCIPAL: Avaliar o estado nutricional e a homeostase de energia em pacientes com DG em TRE. MÉTODOS: A presente tese contemplou 4 etapas: Etapa 1) Elaboração de revisão sistemática da literatura sobre aspectos nutricionais da DG tipo I. Etapa 2) Avaliação da coorte de pacientes acompanhados no Centro de Referência para DG do Rio Grande do Sul (CRDG/RS; n= 38; DG tipo I=35; DG tipo III= 3) quanto a dados relativos ao estado nutricional. Etapa 3) Avaliação do gasto energético basal por calorimetria indireta dos pacientes com DG tipo III do CRDG/RS. Etapa 4) Avaliação, por meio de estudo transversal controlado, dos níveis de grelina, leptina e adiponectina de pacientes com DG tipo I do CRDG/RS, com idade superior a 18 anos e em TRE há mais de 6 meses (n=15); os pacientes foram pareado por sexo, idade e IMC com controles hígidos. RESULTADOS: Etapa 1) Foram localizados 175 estudos, dos quais 28 preencheram os critérios de inclusão. Etapa 2) Avaliação da coorte de pacientes acompanhados no Centro de Referência para DG do Rio Grande do Sul (CRDG/RS; n= 38; DG tipo I=35; DG tipo III= 3) quanto a dados relativos ao estado nutricional. Etapa 2) Os dados antropométricos dos pacientes adultos com DG tipo I (n=31) revelaram que quatorze apresentavam sobrepeso ou obesidade grau I e todos os pacientes com idade inferior a 18 anos estavam com peso e estatura adequados. A idade dos pacientes apresentou alta correlação com o IMC e com o nível de ferritina. O IMC apresentou correlação com a ferritina e esta com o colesterol total e com o LDL-colesterol. O colesterol total apresentou correlação com o HDL, com o LDL e uma correlação negativa com a quitotriosidase. O subgrupo que iniciou o tratamento com idade superior a 18 anos (n=16) teve um aumento significativo de IMC após a TRE (p=0,001) e o que iniciou o tratamento antes de 16 anos (n=10) teve um aumento significativo no escore-z para estatura e IMC (p=0,004 e p= 0,032, respectivamente). Etapa 3) Os pacientes com DG tipo III apresentaram hipermetabolismo e dois deles estavam desnutridos. Etapa 4) A mediana dos níveis de grelina, leptina e adiponectina dos pacientes não diferiu da dos controles. Os níveis de grelina e adiponectina apresentaram correlação positiva entre si e com o HDL-colesterol; e inversa com o IMC, circunferência de cintura e triglicerídeos. Os níveis de leptina apresentaram correlação inversa com o LDL-colesterol e direta com o IMC, circunferência da cintura, dose de enzima, triglicerídeos, insulina e HOMA-IR. Oito pacientes preenchiam os critérios para síndrome metabólica, quatro dos quais estavam com resistência à insulina pelo índice HOMA-IR. CONCLUSÕES: Os dados da revisão sistemática indicaram que o tratamento com imiglucerase melhora os índices de crescimento de crianças e adolescentes com DG tipo I o que está em consonância com os dados encontrados nesta coorte. Em relação aos pacientes avaliados, o estado nutricional classificado pelo IMC mostrou que quase metade dos pacientes com DG tipo I estava com excesso de peso e que a TRE parece contribuir para esse achado. O hipermetabolismo em pacientes com DG tipo III parece constituir-se num biomarcador da gravidade da doença. A leptina apresentou alta associação com a insulina e com o índice HOMA-IR, podendo tornar-se um biomarcador para avaliar indícios precoces de resistência à insulina em pacientes com DG. Aumento de peso, síndrome metabólica e resistência à insulina parecem ser frequentes em pacientes com DG tipo I. Estudos adicionais são necessários para investigar as associações encontradas. / INTRODUCTION: Gaucher disease (GD) is an inborn error of metabolism, caused by the deficient activity of the glucocerebrosidase enzyme and is divided into three types: type I, which is the most frequent and does not present neurological compromise; type II, which is acute and neuronopathic; and type III, which is subacute and neuronopathic. All types are characterized by clinical heterogeneity and symptomatic manifestations of varied intensity, such as hepatosplenomegaly, hematologic dysfunction, bone pain; energy homeostasis dysfunction is also present. The choice therapy for GD is enzyme replacement therapy (ERT). OBJECTIVE.To assess the nutritional status and the energy homeostasis in patients affected by Gaucher Disease under enzyme replacement therapy. METHODS.This present study is composed of 4 stages. Stage 1) Systematic literature review on GD type I nutritional aspects. Stage 2) Assessment of data revolving around nutritional status of the patients cohort followed at the GD Reference Center in Rio Grande do Sul(CRDG/RS; n= 38; GD type I=35; GD type III= 3. Stage 3) Assessment of basal energetic expenditure by indirect calorimetry in GD type III patients at CRDG/RS. Stage 4) Assessment, by means of controlled transversal study, of ghrelin, leptin and adiponectin levels in GD- I patients, age over 18 yo and under ERT for at least 6 months (n=15); the patients were pair matched with healthy controls for sex, age and BMI. RESULTS: Stage 1) 175 studies were found, of which 28 met the inclusion criteria. These studies have shown ERT is associated to: growth normalization in children and teenagers with delayed development; partial correction of hypermetabolism and glycemic profile dysfunctions; and increase in weight as well as insulin resistance and development of Diabetes mellitus type 2 in adults. Stage 2) The anthropometric data of adult patients with GD type I (n=31) pointed out fourteen showed overweight or obesity level 1, and all patients aged under 18yo showed adequate weight and height. The patient’s age showed high correlation with BMI and ferritin levels. BMI presented correlation with ferritin and the latter with total cholesterol and LDL- cholesterol. Total cholesterol showed correlation with HDL, with LDL and negative correlation with chitotriosidase. The subgroup comprising those who were over 18 years of age (n=16) at the beginning of treatment had a significant increase in BMI after ERT (p=0,001) and those beginning treatment under the age of 16 showed (n=10) significant increase in the z-score for height and BMI (p=0,004 and p= 0,032, respectively). Stage 3) GD type III patients showed hypermetabolism and two of them (2/3) were malnourished. Stage 4) The median of ghrelin, leptin and adiponectin levels of patients did not differ from that of the controls. The ghrelin and adiponectin levels presented positive correlation between themselves, with HDL-cholesterol, and inverse correlation with BMI, waist circumference, and triglycerides. The leptin levels presented inverse correlation with LDL-cholesterol and direct correlation with BMI, waist circumference, enzyme dose, triglycerides, insulin, and HOMA-IR. Eight patients (n=15) met the criteria for metabolic syndrome, four of which had insulin resistance, as measured by the HOMA-IR index. DISCUSSION AND CONCLUSIONS: Data from the systematic review showed the treatment with imiglucerase improves growth in children and adolescents with GD type I, this meets the findings in this cohort. In relation to the patients assessed, the nutritional status measured by BMI showed that almost half of the GD type I patients were overweight and that ERT seems to contribute to this finding. Hypermetabolism in GD type III patients seems to be a biomarker of the severity of this disease. Leptin presented high association with insulin and with the HOMA-IR index, and may eventually become a biomarker to evaluate early evidence of insulin resistance in GD patients. Weight increase, metabolic syndrome and insulin resistance seem to be frequent in GD type I patients. Further research is necessary to investigate the findings herein researched.

Introdução: A infertilidade tem sido reconhecida como mais uma das patologias relacionadas à obesidade. O aumento da gordura corporal e a resistência à insulina (RI) são correlacionados inversamente com a testosterona sérica e afetam o pulso GnRH-LH/FSH, o que pode prejudicar as funções das células de Leydig e Sertoli, interferindo na liberação de hormônios sexuais, produção e maturação dos espermatozóides. A hiperleptinemia parece também influenciar a fertilidade do mesmo modo que a sua deficiência No entanto, a modulação da reprodução masculina pelo estado nutricional precisa ser melhor elucidada. Objetivo: Avaliar o estado nutricional e alterações metabólicas em indivíduos com subfertilidade atendidos no ambulatório de reprodução assistida de um hospital público. Métodos: Estudo caso-controle. Os pacientes foram selecionados através do setor de Reprodução Assistida do HCPA. Foram considerados casos aqueles com alterações no espermograma (OMS, 1999) e controles aqueles homens sem alterações no espermograma e/ou que já tenham filhos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do HCPA e todos assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram avaliados peso, altura, circunferência da cintura e quadril, e gordura corporal por dobras cutâneas seguindo protocolo de Jackson e Pollock (1978). Foram dosados: glicose, colesterol total, HDL-c, triglicerídeos (TG), hemoglobina glicada, leptina, hormônio folículo estimulante, hormônio luteinizante, prolactina, insulina, SHBG, estradiol, testosterona. Foram estimados: RI através do índice HOMA-IR e LDL-c pela fórmula de Friedewald. Resultados: Foram avaliados 68 homens (35 casos e 33 controles). Não houve diferenças no estado nutricional entre casos e controles, por parâmetros antropométricos e bioquímicos. A mediana do índice de massa corporal foi cerca de 26 kg/m2 para casos e controles. O perfil lipídico, glicêmico, insulínico e leptinemia não diferiram entre os grupos. Níveis mais elevados de FSH e estradiol foram detectados nos homens com sub-fertilidade. No entanto, os níveis de testosterona e SHBG foram semelhantes entre os grupos. Níveis aumentados de IMC, gordura corporal, circunferência de cintura e quadril, insulina, leptina e índice HOMA estão associados a níveis séricos mais baixos de testosterona, correlações estas que também podem ser observadas com a SHBG. Níveis séricos de testosterona e SHBG apresentaram correlação positiva com o HDL-col, enquanto que os níveis aumentados de TG se correlacionaram negativamente com os valores de SHBG. Apesar de não haver diferenças entre os valores de LH entre os grupos, surpreendentemente os níveis deste hormônio se correlacionaram negativamente com o IMC, níveis de insulina e índice HOMA apenas no grupo caso, evidenciando mais uma vez, a influência dos parâmetros antropométricos e metabólicos na reprodução masculina. Conclusões: Na população estudada, a presença de obesidade parece não ser uma característica da sub-fertilidade masculina. A leptinemia aumentada está associada à redução dos níveis séricos de testosterona e SHBG, independentemente da presença de obesidade. O aumento da adiposidade corporal e marcadores de RI estão fortemente associados a menores níveis séricos de hormônios sexuais como testosterona e LH, indispensáveis a uma espermatogênese adequada. Mais estudos são necessários para detectar alterações nutricionais e metabólicas nos homens brasileiros sub-férteis. / Introduction: Current evidence indicates that infertility is a disorder linked to obesity. Both the increased body adiposity and insulin resistance (IR) have been associated with lower serum concentrations of testosterone and the impairment of the Leydig and Sertoli cells functions by changing GnRH-LH/FSH pulsatility which modifies sex hormones releasing, production and maturation of sperm. The hiperleptinemia, also found in obese individuals seems to affect the fertility by the same way as its lack. However, the modulation of the male reproduction by the nutritional status needs more scientific evidence. Objective: To evaluate the nutritional status and metabolic alterations in subjects with sub-fertility who attended at the Assisted Reproduction Sector of a public hospital. Methods: Case-control study. Subjects: All the men who attended at the Assisted Reproduction Sector of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Cases: all the men with altered spermogram, according to WHO criteria (1999); controls: men who presented a normal spermogram and/or with children. The project was approved by the research ethics committee of the university hospital and an informed written consent was obtained from each man. Weight, height, waist and hip circumferences were evaluated. The body fat composition was obtained using seven skinfolds thickness according to Jackson and Pollock (1978). It was measured: glucose, total-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, glycated hemoglobin, leptin, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactin, insulin, sex hormone binding globulin, estradiol, testosterone. There were estimated: IR by HOMA-IR index and LDL-cholesterol using the Friedewald formula. Results: Sixty-eight men were analyzed (35 cases and 33 controls). Cases and controls were not different in relation to the nutritional status by anthropometric and biochemical parameters. The median for the body mass index (BMI) was 26 kg/m2 for both cases and controls. The lipid, glycemic, insulin and leptin profile did not differ between the two groups. Higher values for FSH and estradiol were detected in the men with sub-fertility. However, testosterone and SHBG values were similar for the two groups. Increased values for BMI, body fat, waist and hip circumferences, insulin, leptin and HOMA-IR are associated with lower testosterone and SHBG serum levels. These two hormones were positively correlated with HDL-col and SHBG correlated negatively with triglycerides. Despite the LH values not differ between cases and controls, the values correlated negatively with BMI, serum insulin and HOMA-IR exclusively for the men with sub-fertility, showing clear evidence for the influence of anthropometric and metabolic parameters in the male reproduction. Conclusions: In the studied population, obesity does not appear to be a characteristic of men with sub-fertility. The increased leptin is associated with decreased serum levels of testosterone and SHBG, regardless of the presence of obesity. Increased adiposity and markers of insulin resistance is strongly associated with lower serum levels of sex hormones such as testosterone and LH, which are essential to a proper spermatogenesis. More studies are needed to detect evidence of nutritional and metabolic changes in sub-fertile individuals in Brazilian men.

O Crack atua como um potente estimulante do sistema nervoso central, bloqueando a recaptação pré-sináptica de noradrenalina e dopamina, produzindo alto nível destes neurotransmissores nos receptores pós-sinápticos, ocasionando efeitos de prazer. O uso de drogas e a vulnerabilidade social podem resultar em desnutrição, causando danos à saúde. Além disso, peptídeos relacionados com o apetite podem estar regulando o uso de drogas. A leptina, um peptídeo produzido principalmente pelo tecido adiposo, informa ao cérebro a presença de energia, induzindo o bloqueio do neuropeptídio Y (NPY), diminuindo o apetite. Nossa hipótese é que a leptina possa estar regulando, além da ingestão de alimentos, o consumo de drogas. Não existem estudos na literatura sobre o estado nutricional de usuários de crack (com métodos bioquímicos e antropométricos), nem pesquisas que avaliam a relação da leptina com a gravidade do uso da droga. Assim, o objetivo desta tese foi avaliar o estado nutricional e os níveis séricos de leptina em usuários de crack e suas correlações com variáveis antropométricas, bioquímicas e gravidade de consumo da droga (crack). O artigo 1 da presente tese é uma análise transversal de 108 usuários, onde avaliamos o índice de massa corporal (IMC), composição corporal por bioimpedância (BIA), parâmetros bioquímicos e correlacionamos com a gravidade do uso da droga. O artigo 2 compreende uma análise dos níveis séricos de leptina, e suas correlações com IMC, BIA e gravidade do uso de crack em 40 indivíduos. Como principal achado do artigo 1, demonstramos que maioria dos indivíduos possui um IMC dentro da normalidade, no entanto, as análises bioquímicas indicaram alterações, mostrando que, embora os usuários de crack não possuam baixo peso, apresentam outras deficiências nutricionais específicas. No artigo 2, sugerimos que a leptina possa estar envolvida com a gravidade do uso de drogas, talvez em uma forma similar à modulação da ingestão de alimentos. / Crack is a potent central nervous system stimulant, inhibiting the presynaptic reuptake of noradrenaline and dopamine, producing high levels of these neurotransmitters at postsynaptic receptors, causing pleasure effects. Drug use and vulnerability can lead to malnutrition, causing a number of health consequences. In addition, appetite-related peptides may be regulating drug use. Leptin, a peptide produced primarily by adipose tissue, communicates the brain about energy reserves, inhibiting NPY and decreasing appetite. Our hypothesis is that leptin may be regulating, in addition to food intake, drug use. There are no studies that report crack users nutritional status (with biochemical and anthropometric methods), or about the relationship between leptin and the severity of drug use. Thus, the objective of this study was to evaluate the nutritional status and leptin serum levels, in crack users, and its correlations with anthropometric, biochemical and crack severity variables. The article 1 of the present study is a cross-sectional analysis, about nutritional status of 108 users. We evaluated BMI, body composition, biochemical parameters and correlated with the severity of drug use. Article 2 is a study about serum levels of leptin, and its correlations with BMI, BIA and severity of crack use in 40 individuals. As the main finding of article 1, we demonstrated that most individuals have a BMI within the normal range, however, biochemical analysis indicated below-expected parameters, showing that, Crack users are not underweight but have other specific nutritional deficiencies, which are also considered malnutrition. In paper 2, we suggest that leptin may be involved in the severity of drug use, perhaps in a similar way to food intake signaling.

Objetivo: Verificar a associação entre os níveis de leptina do leite materno maduro e os escores de dobras cutâneas aos três e seis meses de vida de crianças expostas a diferentes ambientes intrauterinos. Metodologia: Trata-se de um estudo observacional longitudinal, para o qual foram recrutados pares de mães e crianças residentes em Porto Alegre. Foram excluídas puérperas com teste positivo para HIV, doenças hipertensivas específicas da gravidez, hipertensão arterial sistêmica crônica ou gestacional, crianças gemelares, prematuras, com doenças congênitas ou necessidade de internação hospitalar. Os pares foram divididos, conforme a exposição ao ambiente intrauterino, em grupo Diabetes Mellitus (DM), Tabaco, Pequeno para Idade Gestacional (PIG) e Controle. As entrevistas foram realizadas um, três e seis meses após o parto, e foram coletados dados antropométricos da mãe e da criança, além de informações sobre a alimentação desta. Na entrevista de um mês de vida, foi coletada amostra de leite materno, analisada para quantificação da leptina. Quanto aos procedimentos estatísticos, foi considerado o nível de significância de 5%. Para comparação entre variáveis categóricas e contínuas, quando paramétricas, foi utilizado o teste ANOVA com post hoc de Tukey, e para variáveis não paramétricas, foi utilizado o teste de Kruskal-Wallis com post hoc de Dunn. Na comparação entre variáveis categóricas, foi utilizado o teste de qui-quadrado de Pearson ou Exato de Fisher. Ao analisar variáveis contínuas, foi aplicada a correlação de Spearman. Resultados: Foram analisados os dados de 127 pares mãe-criança, sendo 18 no grupo DM, 34 no grupo Tabaco, 16 no grupo PIG e 59 no grupo Controle. A quantidade de leptina no leite materno não diferiu entre os grupos (p = 0,59). Houve correlação significativa positiva entre a quantidade de leptina do leite e o Índice de Massa Corporal (IMC) materno, a dobra cutânea tricipital (DCT) e a dobre cutânea subescapular (DCSE) maternas (p < 0,001). Sem considerar o tipo de alimentação, não houve correlação entre a leptina e as variáveis antropométricas da criança (p > 0,05). Dentre as crianças amamentadas exclusivamente aos três meses de vida, a leptina do leite materno correlacionou-se negativamente com o escore Z da DCT aos três meses (r = -0,447; p = 0,032) e seis meses (r = -0,499; p = 0,015), além do peso aos três (r = -0,408; p = 0,043) e seis meses de vida (r = -0,443; p= 0,034). Também houve correlação negativa com o ganho de peso do nascimento aos seis meses (r = -0,472; p = 0,023) e de um a três meses (r = -0,396; p = 0,050). Conclusão: A leptina, oferecida através do aleitamento materno exclusivo, atua na regulação do balanço energético corporal da criança, influenciando precocemente variáveis antropométricas. / Objective: Assess the association between mature breast milk leptin and skinfold thickness Z scores at 3 and 6 months of life of infant exposed to different intrauterine environments. Methods: This is a longitudinal study, for which mother and newborn pairs were recruited from 24-48 hours postpartum in three public hospitals in Porto Alegre city, Brazil. Exclusion criteria were mothers who test positive for HIV, with hypertensive disorders, newborn from twin gestation, preterm (gestational age <37 weeks), with malformations at birth, or requiring hospitalization. Pairs were divided as exposure to intrauterine environment in Diabetes Mellitus (DM), Tobacco, Small for Gestational Age (SGA) and Control group. Interviews occurred in postpartum, 1, 3 and 6 months of infant's life, where mother and infant anthropometric data were collected and information about infant’s complementary food was asked. The breast milk sample was collected in the 1 month interview. About statistical procedures, a significance level of 5% was considered. To compare categorical and continuous variables, was used the ANOVA test with Tukey post hoc, when parametric. For nonparametric variables, was used Kruskal -Wallis test with Dunn post hoc. When comparing categorical variables, was used the chi-square of Pearson or Fisher's exact test. To analyze continuous variables, the Spearman correlation was applied. Results: Data of 127 pairs were analyzed, 18 in DM group, 34 Tobacco, 16 SGA and 59 Control. Value of leptin in breast milk did not differ between groups (p = 0.59). There was a significant positive correlation between leptin milk and maternal anthropometric variables in the overall sample (p < 0.001) and between the groups (p< 0.05). Without considering infant's complementary feeding, there was no correlation between leptin and infant anthropometric variables (p > 0.05). However, among the infants exclusively breastfed at 3 months, leptin significantly negative correlated with Z score of triceps skinfold thickness at 3 (r = -0.447; p = 0.032) and 6 months (r = -0.499; p=0.015), infant weight at 3 (r = -0.408; p = 0.043) and 6 months (r = -0.443; p = 0.034), weight gain from birth to 6 months (r = -0.472; p = 0.023) and from 1 to 3 months (r = -0.396; p = 0.050) in the overall sample. Conclusion: Among the infants exclusively breastfed, leptin in mature milk acts in body energy balance and may impact early infant anthropometric variables.

Base Teórica: A fraqueza muscular faz parte da síndrome consumptiva, que é reconhecida há longo prazo como uma característica da TB. As citocinas pró-inflamatórias são as candidatas iniciais como agentes causadoras das alterações metabólicas da TB. O objetivo deste estudo é avaliar a força muscular respiratória e periférica de pacientes hospitalizados com TB pulmonar e relacionar esses achados com os níveis séricos de leptina, IL-6 e TNF-α. Métodos: Estudo transversal, com coleta de dados prospectiva. Pacientes hospitalizados com diagnóstico de TB pulmonar. Foram aferidas a força máxima voluntária de preensão manual, a pressão inspiratória máxima (PImáx) e a pressão expiratória máxima (PEmáx). Sangue venoso foi coletado da região cubital para a dosagem de leptina, IL-6 e TNF-α. Resultados: Foram incluídos 36 pacientes. A média de idade foi de 37,9±16,8 anos e a maioria (69,4%) era do sexo masculino e da raça branca (55,6%). Quatorze pacientes (38,4%) eram HIV positivos. O IMC foi ≤ 18,5 kg/m2 em 15 (41,7%) pacientes. A PEmáx, PImáx e a força de preensão manual bilateral encontravam-se reduzidas na maioria dos pacientes. As mulheres e os pacientes com infiltrados pulmonares em lobos superiores na radiografia de tórax apresentaram níveis séricos maiores de leptina. Os pacientes que referiram febre e aqueles com cultura positiva para Mycobacterium tuberculosis tiveram níveis séricos mais elevados de IL-6. Também foram encontradas uma correlação positiva entre IMC e níveis séricos de leptina, e uma correlação inversa entre a idade e os níveis séricos de TNF-α. Conclusão: Identificamos uma redução da força muscular respiratória e periférica nos pacientes com TB ativa, e demonstramos uma associação entre os níveis séricos de leptina, TNF-α e IL-6 e algumas características clínicas e radiológicas. Não houve associação entre a força muscular respiratória e periférica com os níveis séricos de leptina, IL-6 e TNF-α. Estudos futuros, com um tamanho amostral maior e com um grupo controle, são necessários para elucidar esses achados. / Background: Muscle weakness is part of the wasting syndrome, which is recognized for long-term as a characteristic of TB. Proinflammatory cytokines are candidates as the initial causative agents of the metabolic changes in TB. The objective of this study is to assess the peripheral and respiratory muscle strength in patients hospitalized with pulmonary TB and relate these findings with leptin, IL-6 and TNF-α serum levels. Methods: Cross-sectional study with prospective data collection. Hospitalized patients diagnosed with pulmonary TB. Maximal voluntary handgrip strength, maximal inspiratory pressure (MIP) and maximum expiratory pressure (MEP) were measured. Venous blood was collected from the cubital region for leptin, IL-6 and TNF-α dosage. Results: We included 36 patients. The mean age was 37.9 ± 16.8 years and the majority (69.4%) were male and white (55.6%). Fourteen patients (38.4%) were HIV positive. BMI was ≤ 18.5 kg / m2 in 15 (41.7%) patients. The MEP, MIP and bilateral handgrip strength were reduced in most patients. Women and patients with pulmonary infiltrates in the upper lobes on chest radiography showed higher serum leptin levels. Patients who reported fever and those with positive culture for Mycobacterium tuberculosis had higher serum levels of IL-6. We have also found a positive correlation between BMI and serum leptin levels, and an inverse correlation between age and serum levels of TNF-α. Conclusion: We identified a reduction of peripheral and respiratory muscle strength in patients with active TB, and demonstrated an association between serum levels of leptin, TNF-α and IL-6 and some clinical and radiological features. There was no association between respiratory and peripheral muscle strength with leptin, IL-6 and TNF-α serum levels. Further studies with a larger sample size and a control group are needed to elucidate these findings.

Introdução: A obesidade infanto-juvenil é um problema de saúde pública, com alta endemia e prevalência crescente no mundo todo. É uma doença associada a significativos problemas de saúde na população pediátrica, que afeta principalmente os sistemas cardiovascular e o endócrino, com risco elevado de desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial, aterosclerose e dislipidemias. Objetivo: Investigar a relação entre os níveis séricos de leptina, a taxa metabólica basal e a resistência insulínica com o escore Z do índice de massa corporal de crianças púberes com obesidade. Métodos: Trata-se de um estudo transversal, realizado com 37 crianças obesas púberes de 7 a 12 anos de idade, atendidas pela primeira vez no Ambulatório de Obesidade Infantil, entre junho/2013 a abril/2014. Os participantes foram submetidos à avaliação antropométrica, aferição da pressão arterial, auto-classificação da maturação sexual, testes laboratoriais e bioimpedância. Resultados: O peso, o índice de massa corporal e a leptina diferiram de modo significativo entre os grupos (grupo 1 indivíduos com obesidade (2 <zIMC 3), e grupo 2 indivíduos com obesidade grave (zIMC>3)), bem como a porcentagem da massa gorda e a taxa metabólica basal. As crianças desse estudo, independente do grau de obesidade, apresentaram níveis elevados de insulina (70,3%), Homeostasis model assessment >3,16 (73%), níveis baixos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (67,6%) e circunferência abdominal acima p90 (89,18%). Em relação às variáveis analisadas, observa-se que não houve diferença significativa entre os grupos. Conclusão: A obesidade infanto-juvenil já é um sinal de risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes mellitus. Neste estudo, o índice de massa corporal e a circunferência abdominal, já se mostraram preditores de risco para alterações metabólicas, sendo instrumentos de fácil acesso e baixo custo. / Introduction: Childhood and adolescent obesity is a public health problem that presents high endemic and growing prevalence worldwide. It is a disease associated with important health problems in the population of children, that affects mainly the cardiovascular and endocrine systems, with high risck of developing type 2 diabetes mellitus, arterial hypertension, atherosclerosis and dyslipidemia. Objective: This study aims to investigate the relationship between the serum levels of leptin, the basal metabolic rate and the insulin resistance, with the Z score of the body mass index of children with obesity. Methods: This is a transversal study and 37 obese children, aged between 7 to 12 years old, were treated for the first time in the outpatient care unit specialized in childhood obesity, from June/2013 to April/2014. The participants were submitted to anthropometric evaluation, blood pressure measurement, selfclassification of sexual maturity, laboratory tests and bioimpedance. Results: Weight, body mass index and leptin differed significantly between the groups (Group 1 - individuals as obese (2 <zBMI 3), and group 2 - individuals with severe obesity (zBMI> 3)), as well as body fat percentage and the basal metabolic rate. The children of this study presented high levels of insulin (70.3%), Homeostasis model assessment >3.16 (73%), low levels of high density lipoprotein cholesterol (67.6%) and abdominal circumference above p90 (89.18%), regardless of their obesity classification. Concerning the variables analyzed, there were no significantly differences between the groups. Conclusion: Childhood and adolescent obesity already is an element that indicates a higher risk for the development of diabetes mellitus. In this study, the body mass index and the abdominal circumference have proven predictors of risk to develop metabolic alterations, being instruments easy to access and low cost.