Les techniques d’assistance médicale à la procréation particulièrement l’induction de l’ovulation, la maturation in vitro des ovocytes et la culture embryonnaire prolongée impliquent la manipulation des gamètes ainsi que les embryons à des moments critiques de leur maturation et développement qui sont également des étapes clé du remodelage épigénétique. Par conséquent, elles pourraient interférer avec la reprogrammation épigénétique, en particulier la mise en place de la méthylation des gènes soumis a empreinte au cours de l'ovogenèse, ou son maintien au cours du développement préimplantatoire. Afin d’évaluer ce risque nous avons analysé le profil de méthylation de KvDMR1, qui régule l’expression de KCNQ1OT1, dans des ovocytes humains mûris in vivo ou in vitro, provenant de patientes stimulées ou non. Nos résultats montrent que la mise en place de la méthylation au niveau de KvDMR1 se poursuit au cours de la maturation de l’ovocyte du stade VG au stade MII, in vivo et in vitro et que l’induction ovarienne des patientes génère des ovocytes épigénétiquement immatures. Par ailleurs, l’étude de la méthylation de H19 DMR qui régule l’expression d’Igf2 et H19 dans des embryons d’ICSI, atypiques bloqués en culture prolongée et dans les spermes correspondants met en évidence une hypométhylation de l'allèle paternel et une méthylation de l'allèle maternel dans certains embryons, sans que l'on puisse établir de lien entre les dérégulations de l’empreinte et l’arrêt du développement au stade blastocyste. / Assisted reproductive technologies particularly the induction of ovulation, oocytes in vitro maturation, and prolonged embryo culture require in vitro manipulation of gamete and embryos at critical times of their maturation and development. In consequence, they may interfere with epigenetic reprogramming and affect particularly demethylation and remethylation of imprinted genes. To evaluate such a risk, we have determined the methylation profile of KvDMR1, the region that regulates KCNQ1OT1 imprinted gene, in human oocytes retrieved from stimulated or unstimulated cycles, at different phases of their maturation in vivo or in vitro. Our results show that the timing of establishment of the methylation profile of KvDMR1 covers the maturation phase of oocyte growth, in vivo and in vitro, and that hyperstimulation likely recruits young follicles epigenetically immature. Analysis of the methylation profile of H19DMR (DMR of IGF2/H19) in atypical ICSI embryos and corresponding sperm suggests that imprinting disorders are not responsible of embryo developmental failure prior the blastocyst stage.

L’Assistance Médicale à la Procréation est considérée comme une solution thérapeutique en cas d’infertilité. Au-delà des questions économiques et éthiques qui sont soulevées au niveau de la société, l’impact sur la santé des enfants nés grâce à ces techniques pose de nombreuses questions. En effet, ces techniques ont été introduites chez l’homme sans aucun essai clinique ni aucune évaluation sur les effets à long terme sur la santé.Dans ce travail, nous présentons trois études réalisées à partir d’une cohorte de plus de 3000 enfants (singletons et jumeaux) constituée depuis 1994 au sein du service de médecine et de biologie de la reproduction de l’Hôpital Saint Joseph à Marseille. Nous avons évalué différents indicateurs de la santé périnatale (la prématurité, le faible poids et la macrosomie à la naissance, l’hypotrophie et l’hypertrophie pondérales par rapport à l’âge gestationnel et les anomalies congénitales), chez des enfants conçus à partir de différentes techniques : fécondation in vitro classique, fécondation in vitro avec micromanipulation, fécondation après transfert d’embryon congelé et fécondation après vitrification et réchauffement ovocytaire.Nos résultats ont suggéré que l’Assistance Médicale à la Procréation, quelle que soit la technique mise en œuvre, était associée à des problèmes de santé chez les enfants nés grâce à ces techniques. Il est nécessaire de continuer à développer des systèmes de surveillance visant à rendre plus performant le suivi de l’état de santé à long terme des enfants concernés, d’autant plus que de nouvelles techniques et procédés continueront à être développés. / Assisted reproductive technologies are considered as a therapeutic solution in infertility cases. Beyond the economic and ethical questions that arise at the societal level, the impact on children’s health born after these techniques raises many questions. Indeed, these techniques have been introduced to the human without any clinical trial or assessment of long-term health effects. The main interest of this thesis is to contribute to the existing debate on the safety of these techniques regarding children’s health and well-being and to open new perspectives for future research on this subject.This research presents three studies based on a cohort of more than 3000 children (singletons and twins) constituted since 1994 in the Medicine and Reproductive Biology Department at the Saint Joseph Hospital in Marseille. The thesis evaluates various indicators of perinatal health (preterm birth, low birth weight and macrosomia, small and large for gestational age, and congenital anomalies) in children conceived from different techniques: classical In Vitro fertilisation, In Vitro fertilisation with micromanipulation, fertilisation after frozen embryo transfer and fertilisation after vitrified/warmed oocyte.The results suggest that assisted reproductive technologies, regardless of the technique used, were associated with health problems in children born through these techniques. There is a need to continue to develop surveillance systems to improve the long-term monitoring of the health status of children, especially as new techniques and procedures will continue to be developed.

Ce travail de thèse a porté sur l’étiologie des leucémies aigües (LA) de l’enfant, et s’est concentré sur les questions (1) du risque de LA chez les enfants conçus par assistance médicale à la procréation (AMP) ; (2) du rôle protecteur d’une supplémentation maternelle en acide folique ; (3) du rôle protecteur de l’exposition précoce à des facteurs induisant une stimulation du système immunitaire ; (4) d’un effet protecteur des antécédents d’allergie sur le risque de LA de l’enfant. Les données analysées proviennent de l’étude cas-témoins française, ESTELLE, réalisée en 2010-2011. Les cas ont été identifiés par le Registre National des Hémopathies malignes de l’Enfant et les témoins ont été recrutés en population générale par téléphone, avec une stratification sur l’âge et le sexe. L’échantillon comportait 636 cas incidents de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), 100 cas incidents de leucémie aiguë myéloblastique (LAM), et 1421 témoins de moins de 15 ans. Les données ont été recueillies auprès des mères à l’aide d’un questionnaire téléphonique standardisé, identique pour les cas et les témoins. Les odds ratios (OR) ont été estimés par régression logistique non conditionnelle ajustée sur l’âge, le sexe, le niveau d’éducation maternel, la catégorie socio-professionnelle du foyer, et les facteurs de confusion potentiels. Nous n’avons pas observé d’augmentation du risque de LA chez les enfants dont la conception avait été difficile (OR=0,9[0,7-1,2]), ou avait nécessité la prise d'un traitement d’infertilité (OR=0,8[0,5-1,1]). La supplémentation préconceptionnelle en acide folique était inversement associée au risque de LA (OR=0,7[0,5-1,0]), sans spécificité de sous-type. Le risque de LAL était inversement associé aux infections banales avant l’âge de 1 an (OR=0,8[0,6-1,0]), à la fréquentation d’une crèche avant 1 an (OR=0,7[0,5-1,0]), à l'allaitement maternel (OR=0,8[0,7-1,0]) , et à des contacts réguliers avec les animaux domestiques à un âge précoce (OR=0,8[0,7-1,0]). En revanche, nous n’avons pas observé d’influence du mode d’accouchement sur le risque de LA. Enfin, les LA étaient inversement associées aux antécédents de rhinite allergique, d’eczéma, de dermatite atopique, d’allergie alimentaire; et d’asthme ou bronchite asthmatiforme traité par antihistaminique. Ces résultats ne sont pas en faveur d’un risque de LA associé aux techniques d’aide médicale à la procréation. Ils renforcent l’hypothèse d’un effet protecteur de la supplémentation préconceptionnelle en acide folique pour les LA. Enfin, ils apportent des arguments supplémentaires en faveur du rôle d’une stimulation précoce du système immunitaire dans la survenue des LAL. / The aim of this study was to investigate whether the following factors: 1) conception by assisted medical procreation (AMP), 2) maternal folic acid supplementation, 3) factors related to early stimulation of the immune system, and 4) the history of allergy were related to the risk of childhood acute leukemia (CL). The data were obtained from the national registry-based case-control study, Estelle, carried out in France in 2010-2011. Population controls were recruited by random digit dialing, with quotas on age and sex. The sample included 636 cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL), 100 cases of acute myeloblastic leukemia (AML), and 1421 controls less the 15 years old and frequency matched on age and sex. The data were collected by telephone interview of the mothers, using the same standardized questionnaire for cases and controls. Odds ratios (OR) were estimated using unconditional regression models adjusted for age, sex, maternal education, parental socioeconomic status , and potential confounders. We did not observe any increase in CL risk in children who were conceived with difficulty (OR=0,9[0,7-1,2]) or with the use of any fertility treatments (OR=0,8[0,5-1,1]). Preconceptional folic acid supplementation was inversely associated with CL (OR=0,7[0,5-1,0]), without subtype-specificity. Early common infections before 1 year (OR=0,8[0,6-1,0]), attendance to day-care before 1 year (OR=0,7[0,5-1,0]), breastfeeding (OR=0,8[0,7-1,0]) and regular contact with pets in the first year (OR=0,8[0,7-1,0]) were inversely associated with ALL. However, the mode of delivery was not associated with ALL. Finally, reported history of eczema, atopic dermatitis, food allergy, allergic rhinitis, asthma or asthmatic bronchitis treated with anti-histaminic was inversely associated with CL. Our findings do not suggest that fertility treatments are risk factors for CL. They suggest that folic acid supplementation during pregnancy may reduce the risk of CL. They also support the hypothesis that some conditions promoting the maturation of the immune system may decrease the risk of ALL.

Face au projet de l’utérus artificiel, ce mémoire est consacré à comprendre et expliquer les tenants sociohistoriques bornant son développement. Employant une méthode de « cartographie du présent », nous établissons en premier lieu la solidité empirique de l’ectogenèse, telle qu’exprimée en laboratoire et par les discours experts actuels. Cette analyse préliminaire permet de dégager la question névralgique de l’effacement du corps maternel dans la procréation, ce que nous problématisons suivant une perspective sociohistorique et anthropologique. L’hypothèse principale de ce mémoire est que l’utérus artificiel constitue l’extension radicale de représentations et pratiques existantes qui effacent de maintes façons le corps; ainsi nous cherchons à repérer le cheminement de cette radicalisation. En fouillant l’archéologie de l’assistance à la procréation – des accoucheuses médiévales à la techno-maternité contemporaine en passant par l’obstétrique moderne – notre objectif est de bien identifier la généalogie de la médicalisation, de la pathologisation et de la technicisation croissantes du corps maternel et de l’engendrement afin de caractériser la construction sociale d’une maternité machinique. Autrement dit, il s’agit de jalonner les représentations et pratiques sociales à l’oeuvre dans l’approche contemporaine de la procréation qui participent à l’oblitération du corps et ainsi créent un terreau fertile pour l’implantation de l’UA. / Faced with the present development of artificial womb technology, this master thesis aims to comprehend its sociohistorical origins and logic. Making use of a « cartography of the present » method of analysis, we start off by establishing the empirical constitution of ectogenesis, such as it is expressed in laboratory research and actual expert discourses on the subject. This preliminary analysis enables us to draw the problematic question of the erasure of the maternal body from the scene of reproduction, which we frame in a sociohistorical and anthropological perspective. Our principal hypothesis states that the artificial womb represents a radical outcome of current social representations and practices. Therefore, we try to trace the path of this radicalization by scrutinizing assisted procreation, from the medieval midwives’ practice to modern obstetrics and contemporary techno-maternity. Thus the genealogy of the increasing medicalization, pathologization, and technicization of the maternal body serves to identify the social construction of a mechanical maternity. In other words, we argue that our present mode of procreation continually erases the body and thus sets the scene for the implantation of the artificial womb.

Cette thèse de psychopathologie psychanalytique est une réflexion théorico-clinique sur l'expérience d'une assistance médicale à la procréation (AMP), et plus particulièrement sur l’état psychologique des femmes infertiles en parcours de fécondation in vitro (FIV) et de don d'ovocytes. Cette recherche a pour but d'évaluer la psychopathologie de ces femmes et les éventuels remaniements psychiques qu'impose ce mode de procréation. L’hypothèse générale de cette étude soutient l’idée qu’il existe des particularités dans le fonctionnement psychique des femmes infertiles qui diffèrent selon que les femmes ont recours à une FIV ou à un don d’ovocytes. La méthodologie repose sur la base d'entretiens semi-directifs, de questionnaires et de tests projectifs (Rorschach et TAT) et l'analyse du matériel recueilli s'appuie sur la théorie psychanalytique. Les résultats montrent que ces femmes souffrent d’une blessure psychique qui est à mettre en lien avec le vécu d’une castration réelle de leur féminité dans sa valence maternelle châtrée. Les femmes infertiles se trouvent sous l’emprise de l’objet primaire et leur fonctionnement mental se caractérise par une pensée opératoire défensive. De plus, le recours à une FIV ou à un don d’ovocytes suscite des aménagements psychiques, notamment en termes de représentations maternelles, qui apparaissent spécifiques au type d’AMP. Enfin, l’AMP amène les couples à érotiser les interventions médicales conduisant notamment à un remaniement des théories sexuelles infantiles et à une reconstruction des fantasmes originaires. / This thesis psychoanalytic psychopathology is a reflection on the theoretical and clinical experience of medical assistance to procreation (MAP), and more particularly on the psychological status of infertile women in course of in vitro fertilization (IVF) and oocyte donation. This research aims to assess the psychopathology of these women and the possible psychological changes imposed by this mode of procreation. The general hypothesis of this study is as follows: there are specific aspects in the psychic functioning of infertile women, these characteristics differ between women using IVF or oocyte donation. The methodology is based on semi-directive interviews, questionnaires and projective tests (Rorschach and TAT) and analysis of collected material is based on psychoanalytic theory. The results show that these women suffer psychological injury that is to be linked with the experience of a real castration of their femininity in its valence maternal castrated. Infertile women are under the mastery of the primary object and mental functioning is characterized by a defensive operational thought. In addition, the use of IVF or oocyte donation leads to psychic adjustments, particularly in terms of maternal representations that appear specific to the type of MAP. Finally, MAP brings couples to eroticize medical interventions leading a redesign of infantile sexual theories and a reconstruction of primal fantasies.

Sexualité et maternité occupent un espace prépondérant dans l’oeuvre de Zola. Cet écrivain honni ou adulé du 19ème siècle semble avoir été très influencé par son entourage et son époque. Il était entouré de trois femmes qui l’ont beaucoup influencé à différentes étapes de sa vie : sa mère, sa femme et sa maîtresse. Mais on ne peut réduire cette influence à son milieu familial ! En effet, plusieurs littéraires ont forgé ses idées sur la maternité et la sexualité : Balzac, Michelet, Stendhal… A la lecture de ses écrits, nous constatons qu’il voit en la maternité un acte sacré. En revanche, l’avis de l’auteur naturaliste sur la sexualité est plus ambigu. En effet, il donne l’air de la dédaigner, d’avoir en horreur ceux qui ne jurent que par le vice. Mais paradoxalement, Zola fait de la sexualité un de ses thèmes de prédilection. Si bien qu’il se verra affublé de l’étiquette de pornographe. Zola a-t-il finalement horreur de la sexualité, comme il le prétend ? Ou est-il au contraire un obsédé sexuel ? / Maternity and sexuality are among the main themes of the work of Emile Zola. Despised as well as admired, this author of the nineteenth century seems to have been much influenced by his life experiences and his epoch. It seems that the fact that he has been living mainly among women Ŕ his mother, maternal grand-mother, wife and mistress Ŕ has greatly influenced his perceptions about maternity and sexuality. However, we should not obliterate that the fact that his readings of some authors have also contributed to his ideas about these two themes, mainly Balzac, Michelet and Stendhal. Zola has got a fixed idea about maternity : it’s a sacred act whose purity should be preserved. He firmly believes that a mother should make all sorts of sacrifices for her child, including her sexual life. It becomes however more difficult for us to determine how Zola perceives sexuality. He surely pretends to dislike any sexual activity but on the other hand, he writes profusely about sexuality in his work. Quite ambiguous… / Classics and World Languages / M. A. (French)

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L'assistance médicale bouleverse les données de la procréation humaine. La gestation pour autrui, la procréation médicalement assistée en faveur des couples de même sexe ou effectuée post mortem changent radicalement la conception de la filiation. La dimension transfrontalière du phénomène suscite des difficultés, notamment s'agissant de la reconnaissance de liens de filiation créés à l'étranger. L'étude des législations étrangères libérales ainsi que de la jurisprudence relative à la circulation des filiations révèle un certain recul de la règle de conflit en matière de filiation. La méthode de la reconnaissance ne semble pas non plus à même de faciliter considérablement la reconnaissance des liens de filiation établis à l'étranger. Néanmoins, la protection de la vie familiale constitue un fondement commun aux États européens en faveur de cette reconnaissance. La reconnaissance peut d'ailleurs être promue par l'adoption d'une règle matérielle de droit international privé et par le renforcement de la motivation dans la mise en œuvre du mécanisme de l'ordre public international. Un tel renforcement, combiné avec l'influence du droit européen sur la circulation du statut personnel permettrait de mieux satisfaire les objectifs de sécurité juridique et de prévisibilité. En définitive, la lutte contre les risques posés par une assistance médicale à la procréation à caractère international requiert l'adoption des règles matérielles aussi bien au niveau national qu'au niveau international et une meilleure coopération entre États-membres de l'Union européenne. / Medically assisted reproduction radically affects human reproduction. Surrogacy, artificial reproduction technologies for same-sex couples, or which take place post mortem, profoundly change our concept of parentage. The cross-border dimension of this phenomenon provokes difficulties especially with respect to the recognition of parentage relationships that have been established in countries that authorise the aforementioned techniques. The study foreign liberal legislation, as well as of the case law on the circulation of legal parent-child relationships indicates that the conflict-of-laws rules on parentage becomes less significant. The method of recognition does not seem either able to facilitate considerably the recognition of parentage bonds that have been established in a foreign country. Nonetheless, the protection of family life constitutes a legal basis common in European states that can be invoked in favour of such recognition. Such recognition can furthermore be promoted by adopting a private international law rule of substantive nature and by strengthening the reasoning behind the recourse to the public policy exception mechanism this reinforcement of the reasoning and the influence of European law on the circulation of personal status can promote legal certainty and foreseeability. Finally, efficient solutions to cater for the risks inherent in cross­border access to assisted reproduction necessitates the adoption of rules substantial nature both in national and in international level and a better cooperation among member states of the European Union.

La cryopréservation, dans le domaine de la reproduction médicalement assistée, constitue depuis de nombreuses années une branche suscitant beaucoup d’intérêts et d’espoirs. En effet, de nombreuses équipes de recherche se sont attelées à mettre au point et à améliorer des protocoles permettant de conserver les gamètes, les embryons et les tissus reproducteurs.<p>Malgré le fait que la cryopréservation soit une technique très attractive, elle peut avoir des effets délétères sur les cellules. Les protocoles expérimentaux visent donc à minimiser ces effets afin d’augmenter la survie et la compétence cellulaire après décongélation.<p><p>Les deux méthodes les plus utilisées, la congélation lente et la vitrification, présentent chacune des avantages et des inconvénients. En effet, la première ne permet pas d’éliminer la cristallisation intracellulaire. Quant à la seconde, elle empêche la formation de cristaux de glace mais pourrait provoquer une toxicité due à la forte concentration des cryoprotecteurs. <p><p>Cette thèse de doctorat propose plusieurs objectifs :<p><p>•\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le mariage, l’un des sacrements orthodoxes, préfigure l’Église qui accueille, nourrit et véhicule la communion de foi de ses fidèles. La foi est don de Dieu et réponse de celui qui la reçoit, trait d’union entre grâce divine et liberté humaine. Mais, l’unité de foi implique aussi l’unité sacramentelle, surtout dans le mariage. Dans ce sens, les mariages mixtes peuvent engendrer des problèmes conceptuels, juridiques et sociologiques. Pourtant, ils sont toujours célébrés. Cette thèse pose un certain nombre de questions. Faut-il mettre en garde les couples mixtes ? Sont-ils moins bien considérés que les « vrais » couples orthodoxes ? Les diverses positions orthodoxes liées aux mariages mixtes sont-elles vraiment conformes à l’esprit de l’Église universelle / Mysticum corpus Christi ? Pour l’Église orthodoxe, le mariage mixte est « incomplet » car il ne porte aucune unité de foi et n’est pas scellé par l’eucharistie, même s’il a les mêmes effets juridiques que le mariage ecclésial. Cette pratique ne risque-t-elle pas de porter atteinte à la liberté humaine ou de pousser certains fidèles à s’engager, malgré eux, dans une double appartenance confessionnelle ? C’est entre autres à ces questions que cette thèse tente de répondre. L’Église orthodoxe doit, à notre avis, s’interroger sur certains aspects pragmatiques des mariages mixtes. L’hétérogénéité du couple n’a au final pas grande importance par rapport à la miséricorde divine et l’amour des conjoints. Nous pensons que les couples mixtes sont parfois capables de réaliser leur unité dans le Christ, en instaurant un véritable dialogue œcuménique, basé sur l´expérience antiochienne de l’économie : oikonomia. / The marriage is one of the orthodox sacraments; being so, it prefigures the church that welcomes, nourishes and conveys the faith communion of its supporters. The faith is a grant from God and an answer to the one that receives it, and a link between divine grace and human liberty. But, the unity of faith also implies the sacramental unity, especially in the marriage. In this sense, the mixed marriages can generate conceptual, legal and sociological problems. Yet, they continue to be celebrated. This thesis asks some questions. Is it necessary to put in guard the mixed couples? Are they less well considered than the "true" orthodox couples? The distinct orthodox positions relative to the mixed marriages are really in conformity with the spirit of the universal church / Mysterious body of the Christ? The Orthodox Church considers the mixed marriage as "incomplete" because it doesn't concern a unity of faith and the Eucharist does not seal it. Yet, it carries the same legal effects that the ecclesiastic marriage. Doesn't this practice risk to undermine the human liberty or to push some supporters to enter, without wanting, into a double confessional adherence? This is one of those questions that this thesis tempts to answer. The Orthodox Church has, in our view, to reconsider some pragmatic aspects of mixed marriages.The heterogeneity of the couple doesn't have big importance compared to the God's mercy and love between spouses. Therefore, we think that the mixed couples are sometimes capable to achieve their unity in Christ, while instituting between them a real ecumenical dialogue, based on the Antiochian experience of economy: oikonomia