Aquesta tesi doctoral és el primer estudio exploratori sobre el procés d'inversió dels inversors de capital risc filantròpic en empreses socials. El model, des del punt de vista del finançador, uneix els principis del model tradicional de capital risc amb objectius socials. A través de la provisió de capital i de serveis no-financers a empreses socials, el capital risc filantròpic dóna suport a les necessitats de sostenibilitat de les empreses en què inverteix amb l'objectiu d'afavorir els seus creixement i en últim maximitzar els seus impacte social. La hipòtesis bàsica del capital risc filantròpic és que els fons filantròpics han de ser dirigits a problemes socials importants per la qual cosa els finançadors han de esforçar-se de maximitzar l'impacta del seu finançament donant compte dels resultats a les parts interessades. Els inversors de capital risc filantròpic creuen que la sostenibilitat econòmic- financera de les empreses socials participades pugui ser l'enllaç entre creixement i maximització de l'impacta social: només si aquestes empreses són capaços de ser independents des del punt de vista econòmic, poden enfocar en el seu missió social i per tant maximitzar el seu impacte. De tota manera, la value proposition del model de capital risc filantròpic és fortament diferent de la del capital risc tradicional ja que el primer té l'objectiu de maximitzar l'impacta social, i el segon el rendiment financer de la inversió aquesta. És així clau entendre com les tècniques i l'estructura del procés d'inversió del capital risc es pugui adaptada en el cas del capital risc filantròpic. Basant-se en la teoria de les asimetries informatives i utilitzant una metodologia de recerca articulada en dos passos, aquesta recerca contribueix a la literatura existent de capital risc i emprenedoria social mostrant com problemes de selecciona adversa són gestionats en la fase de deal flow i selecció. A més, s'analitza també la manera com problemes de moral hazard impacten en la fase d'estructuració de la inversió i en la seva fase de post-investment. Els resultats indiquen que les inversions de capital risc filantròpic estan efectivament caracteritzades per un alt nivell de selecciona adversa que es gestiona amb una recerca proactiva de noves inversions i tenint en compte sobretot el factor humà. Al contrari, el moral hazard d'unes qüestió marginal en les fases de deal structuring i post-investment, amb els inversors que es aporten més com stewards de les empreses finançades que com a principals. / Esta tesis doctoral es el primer estudio exploratorio sobre el proceso de inversión del capital riesgo filantrópico en empresas sociales. El modelo, desde el punto de vista del financiador, une los principios del modelo tradicional de capital riesgo con objetivos sociales. A través de la provisión de capital y de servicios no-financieros a empresas sociales, el capital riego filantrópico apoya las necesidades de sostenibilidad de las empresas en que invierte, con el objetivo de favorecer su crecimiento y como último objetivo maximizar su impacto social. La hipótesis básica del capital riesgo filantrópico es, que los fondos filantrópicos deben ser dirigidos a problemas sociales importantes por lo cual los financiadores tienen que esforzarse en maximizar el impacto de su financiación dando cuenta de los resultados a las partes interesadas. Los inversores de capital riesgo filantrópico creen que la sostenibilidad económico-financiera de las empresas sociales participadas puede ser el enlace entre crecimiento y maximización del impacto social: solo si estas empresas son capaces de ser independientes desde el punto de vista económico, pueden enfocarse en su misión social y por lo tanto maximizar su impacto. De todas formas, la value proposition del modelo de capital riesgo filantrópico es considerablemente distinta de la del capital riesgo tradicional ya que el primero tiene el objetivo de maximizar el impacto social, y el segundo el rendimiento financiero de la inversión misma. Es así clave entender como las técnicas y la estructura del proceso de inversión del capital riesgo se pueda adaptar en el caso del capital riesgo filantrópico. Basándose en la teoría de las asimetrías informativas y usando una metodología de análisis articulada en dos pasos, esta investigación contribuye a la literatura existente de capital riesgo y de iniciativas emprendedoras sociales demostrando, como problemas de selección adversa son gestionados en la fase de deal flow y selección de las inversiones. Además, se analiza también la manera en que problemas de comportamientos oportunistas impactan en la fase de estructuración de la inversión y en su fase de post-investment. Los resultados indican que las inversiones de capital riesgo filantrópico están efectivamente caracterizadas por un alto nivel de selección adversa que se gestiona con una búsqueda proactiva de nuevas inversiones y teniendo en cuenta sobre todo el factor humano. Al contrario, el problema de comportamientos oportunistas resulta ser una cuestión marginal en las fases de estructuración de la inversión y de post-investment, con los inversores que actúan mas como stewards de las empresas financiadas que como principales. / This dissertation is a first exploratory study on philanthropic venture capital, a new and particular financing form available for social entrepreneurs that unites the profit-seeking investment principles characterizing the traditional venture capital investment model with social aims. The provision of capital and non-financial services to social enterprises are considered of key importance towards the maximizations of social impact as both elements are needs to enable social enterprises in becoming self-financially sustainable and thus able to successfully play in the marketplace. The main assumption underlying the philanthropic venture capital's value proposition is that size matters: funding growing social organizations is a sign of social success and relevance. The basic commitments are grounded in the belief that philanthropic funds need to be applied to important social problems and that funders must strive to maximize the social impact of their investment and only through growth the aim can be achieved. Philanthropic venture capitalists believe sustainability can be the link between growth and social impact maximization: if social enterprises are able to become self-financially sufficient, they can focus on their social mission. However, since the value proposition of the venture capital and philanthropic venture capital investment models are different, the key issue is understanding how the practices used in the former are modified by the latter. Grounded in an asymmetric information and stewardship theory framework and using a two step research design, I build on and contribute to previous work on venture capital and social entrepreneurship showing how adverse selection is mitigated in the deal flow and selection stages of the investment model. In addition to this, I also analyze how moral hazard issues shape the deal structuring and post-investment phases. Results indicate that philanthropic venture capital investments are indeed characterized by adverse selection which is managed through a proactive search of new deals which are then selected based on the human capital of the social entrepreneur. On the contrary, moral hazard tends to be a marginal issue in the deal structuring and post-investment phased of the investment, with investors acting as stewards of the organizations they back rather than principals.

Durant els últims anys l'oposició de la població cap a certes activitats industrials ha augmentat considerablement, a causa de que cada dia existeix una major consciència de la població dels impactes produïts per les emissions de contaminants sobre la salut. Entre les activitats que han portat un important rebuig per la societat trobem la incineració de residus sòlids urbans, degut principalment a les seves emissions de policlorodibenzo-p-dioxines (PCDDs) i policlorodibenzofurans (PCDFs), així com de metalls pesants.L'elevada toxicitat d'aquests compostos és la que ens va portar a proposar com a objectiu del present estudi: el desenvolupament d'un model d'avaluació del risc de les emissions de dioxines i furans (per als 17 congèneres tòxics) i metalls pesants d'una planta incineradora de residus sòlids urbans.Per tal de poder assolir aquest objectiu el present estudi ha estat dividit en tres parts: 1) el desenvolupament d'un model multi-compartamental, 2) l'avaluació de l'impacte medi ambiental de les emissions de dioxines i furans i de metalls pesants a les rodalies de la planta incineradora de residus urbans de Montcada i Reixac, mitjançant una monitorització de l'àrea d'estudi, i 3) l'anàlisi de risc degut a les emissions de la planta i als nivells ambientals a l'àrea.Desenvolupament d'un model multi-compartamentalPer tal d'assolir l'objectiu de la primera part, el primer que s'ha portat a terme ha estat un estudi de la dispersió dels contaminants des de la seva sortida per xemeneia per als 17 congèneres tòxics de PCDD/Fs i per a metalls pesants. El següent pas ha estat el desenvolupament d'un model multimedia simple (aire - sòl - vegetació), que descriu el transport i transformacions de PCDD/Fs i metalls pesants als diferents medis. En el model sòl-aire s'han considerat 4 vies d'exposició dels contaminants: deposició particulada seca i humida, deposició de gasos i exposició via arrels, a més a més de les pèrdues per lixiviació, degradació, arrossegament per aigües superficials, volatilització i erosió. Per al model aire-vegetals s'han considerat les mateixes vies d'exposició. D'aquesta manera s'han determinat els nivells de contaminants en sòl i vegetació deguts a les emissions de la planta. Durant el desenvolupament d'aquest model s'ha buscat l'equilibri entre un model el qual pugui predir amb una exactitud raonable la bioacumulació de compostos químics en sòls i plantes, i un model que no requereixi una extensiva caracterització i un gran número de dades físico-químiques.Monitorització de l'àreaLa segona part de l'estudi ha estat l'avaluació de l'impacte ambiental de les emissions de dioxines i furans i de metalls pesants a les rodalies de la planta incineradora de residus urbans de Montcada i Reixac. Per tal de poder assolir aquest objectiu, s'ha portat a terme la monitorització de l'àrea d'estudi, on s'han determinat els nivells de dioxines, furans i metalls pesants en 24 mostres de sòls i vegetació durant tres anys consecutius (1996, 1997, 1998). D'aquesta manera s'ha realitzat una avaluació espacial i temporal dels nivells de contaminants. Per altra banda, al 1999 la planta d'incineració de Montcada i Reixac va portar a terme unes millores medi ambientals en la seva instal·lació. D'aquesta manera les emissions de dioxines i furans i metalls pesants entre d'altres es van veure reduïdes considerablement. Per aquesta raó, al 2000 es va a tornar a portar a terme una altra monitorització de les emissions de la planta, per tal de determinar de quina manera la disminució en les emissions afectaria els nivells medi ambientals. Anàlisi de riscFinalment, s'ha quantificat el risc per la població degut a les emissions de PCDD/Fs i metalls pesants. El risc avalua la probabilitat de que un efecte advers sobre la salut pugui ocorre després de l'exposició a una dosi determinada d'una substància definida. L'avaluació del risc realitzada ha estat la deguda a l'exposició a contaminants com a combinació de les cinc vies següents: inhalació de partícules, inhalació d'aire, ingesta de sòls i vegetals conreats a l'àrea d'estudi, i absorció dèrmica. Els individus d'una població poden ser descrits per un número de diferents escenaris d'exposició, ja que poden ocorre diferents nivells de risc dins d'una població. Així, per tal d'avaluar la variabilitat i la incertesa del risc s'ha portat a terme una anàlisi de Monte Carlo.

L'Ebre, al seu pas pels diversos assentaments localitzats en els 928 km de longitud, va rebent abocaments tant d'origen urbà com industrial i agrícola. Tots ells són transportats pel riu, alguns fins al Delta de l'Ebre. L'objectiu general del present projecte va ser la diagnosi de la situació actual del tram català del riu Ebre i de la comarca del Priorat, mitjançant l'avaluació del risc ambiental per a la població i l'ecosistema. Es van realitzar diverses anàlisis físico-químiques i es va determinar la concentració de varis metalls (Al, As, Ba, Be, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Hg, Mn, Mo, Ni, Pb, Sb, Se, Sn, Tl, V i Zn) en 20 punts del tram català del riu Ebre i en 10 de punts a la comarca del Priorat (rius Siurana, Montsant i Cortiella). L'estudi es va realitzar en diferents matrius del sistema fluvial: aigua superficial, aigua filtrada, sediments superficials de ribera, biota fluvial i sòls superficials de la zona de ribera. Totes les dades es van integrar per tal d'avaluar els efectes potencials de les diferents fonts de contaminació sobre l'ecosistema. Per a l'avaluació del risc ambiental per a la població, es van prendre mostres d'aigua de consum i sòls superficials de les poblacions de ribera potencialment contaminades amb metalls. Es va calcular el risc potencial associat a la ingesta i l'absorció dèrmica de metalls de l'aigua, així com la ingesta, inhalació i absorció dèrmica dels metalls de les partícules de sòls. Les quantitats absolutes de metalls dipositades al Pantà de Flix, a causa de les activitats de la planta de fosfat bicàlcic, van ser elevades i representaven un perill potencial de contaminació de tot el tram de l'Ebre situat aigües avall. En general, tot i que no es va observar una contaminació puntual per metalls en l'aigua fluvial, els sediments i la biota fluvial de l'Ebre, especialment entre el Pantà de Flix i la desembocadura, mostraren una contaminació important per Hg, Cd, Cu, i Pb. No obstant això, els nivells de contaminació van ser, per a alguns metalls, superiors als de Flix. Els nivells en sediments i en biota indicaren que existia un cert escapament de Hg procedent de Flix. Al Priorat, les altes concentracions de Fe, Mn i Pb en sediments i biota del sistema fluvial, eren de tipus puntual i natural, i provenien principalment de l'erosió i arrossegament dels sòls de ribera. Amb els resultats obtinguts en aquest estudi, les concentracions detectades suposarien un cert risc toxicològic per l'ecosistema fluvial del riu Ebre. En general, es va observar que el risc ambiental potencial per a la població, associat als metalls amb efectes no cancerígens, va ser similar en els diferents trams del riu Ebre, tant per a nens com per a adults. Així mateix, l'excés d'As, Fe i Pb podria augmentar els efectes potencials de tipus no cancerigen en la població resident a la conca. La contaminació natural o antropogènica d'As i Cr de les poblacions del tram fluvial del riu Ebre, i de Cd en el cas del Priorat, podria augmentar el nombre de càncers en la població resident. Aquest risc no pot considerar-se com a assumible per part de la població segons els estàndards internacionals. En el present estudi, s'ha treballat sota una hipòtesi de pitjor escenari, que acostuma a portar a una sobrevaloració dels riscos. Per exemple, s'ha partit de la suposició de que tot l'As detectat en sòls i aigua de consum era As inorgànic, i que la relació entre el Cr total analitzat i el Cr (VI) era d'1 a 6. En conseqüència, caldria determinar l'especiació de l'As (orgànic i inorgànic: As(III) i As(V) i del Cr). Amb els resultats de l'especiació, s'hauria de tornar a avaluar el risc i la variabilitat associada a aquest risc que, molt possiblement, serien menors a les presentades aquí.Paraules clau: metalls, avaluació del risc per a la salut, avaluació del risc per a l'ecosistema, riu Ebre. / The Ebro River has traditionally concentrated an important number of industries and an intensive agricultural activity through its course of 928 km. The objective of the present study was the diagnosis of the current situation of the Catalan basin of the Ebro River and the Priorat County, by assessing the health risk for the population and the ecological risk. Diverse physico-chemical analyses were carried out and the concentration of several metals (Al, As, Ba, Be, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Hg, Mn, Mo, Ni, Pb, Sb, Se, Sn, Tl, V and Zn) was determined in 20 sampling points in the Ebro River and 10 points in the Priorat County (Siurana, Montsant and Cortiella Rivers, all of them tributaries of the Ebro River). The study was done considering different matrices of the fluvial system: surface water, filtered water, riparian surface sediments, fluvial algae and riparian surface soils. All the data were integrated in order to evaluate the potential effects of the different sources of pollution on the ecosystem. For the environmental risk assessment for the population, samples of water and superficial soils in towns located in the riparian zone of the Ebro River potentially polluted with metals. The potential human health risk associated to the ingestion and dermal absorption of metals through water, as well as the ingestion, inhalation and dermal absorption of metals through soil particles was also calculated. Because of the activities of the chemical plant which manufactures solvents and chlorinated pesticides, the absolute amounts of metals deposited in the Flix Reservoir were very high, meaning a potential pollution of the Ebro River. In general terms, although a point pollution of metals was not observed in river water, the sediments and fluvial biota of the Ebro, especially between the Flix Reservoir and the the Ebro mouth, showed an important pollution for Hg, Cd, Cu, and Pb. Nevertheless, the pollution levels were, for some metals, even higher to those found in Flix. The concentrations of Hg in sediments and biota indicated that there was a certain leaching of Hg, coming from the Flix Reservoir. In the Priorat County, high levels of Fe, Mn and Pb were found in specific locations. They had a natural origin, coming mainly from the erosion and the dragging of the grounds in the riparian zone. The results obtained in this study showed that the detected concentrations would mean a certain toxicological risk for the fluvial ecosystem. In general terms, it was observed that the potential environmental risk for the population, associated with different metals with non-carcinogenic effects, was similar in the different stretches of the Catalan basin of the Ebro River, for both children and adults. Likewise, the excess of As, Fe and Pb could increase the potential non-carcinogenic effects in the population resident in the basin. The natural or anthropogenic pollution of As and Cr in water and soils collected in towns of the riparian zone of the Ebro River, as well of Cd in samples of the Priorat County, might increase the number of cancers in the resident population. This risk cannot be considered as assumable by the population, according to some international standards. In the present study, an hypothesis of worst-case scenario was considered. This assumption usually leads to an overestimation of risks. For instance, it was supposed that all the As present in soils and water was inorganic As, while the relation between total Cr and Cr (VI) was 1:6. Consequently, it would be necessary to carry out some speciation studies of As and Cr. Once these studies were done, the risk and the associated variability should be evaluated again, and the resulting values would probably be lower than those presented here.Key Words: metals, human health risk assessment, ecological risk assessment, Ebro River

Con la creación en Andorra del Centre de Recerca en Ciencies de la Terra (CRECIT), a principios del año 2001, se inician estudios de riesgo sísmico en Andorra, país caracterizado por una geología de valles glaciares cuaternarios, geotecnia y topografía muy particulares. Andorra al ser un país de montaña está expuesto a numerosos riesgos naturales que intervienen tanto en la vida de las personas como sobre las infraestructuras de las poblaciones. El riesgo ante los fenómenos naturales se ha aumentado en los últimos 40 años debido a la fuerte expansión urbanística y de ocupación del suelo en todo el territorio de Andorra. En el momento en que se ocupen las zonas de montaña se ha de ser conciente de que se puede estar expuesto a los peligros naturales como: aludes, deslizamientos, inundaciones, terremotos, incendios, etc. Se ha realizado una descripción de los diferentes factores que intervienen en el movimiento del suelo. En particular se ha descrito el fenómeno relacionado con los efectos locales. Para ello se ha realizado una síntesis bibliográfica de los estudios que han puesto de manifiesto estos efectos tanto los relacionados con los rellenos sedimentarios como los debidos a efectos topográficos aportando en este trabajo una síntesis en especial difícil de encontrar en relación con los efectos topográficos y su toma en consideración en normativas actuales como es el caso de la Norma Sismorresistente Francesa.Se presenta igualmente una síntesis, ilustrada por las referencias bibliográficas correspondientes relativas a los métodos más usados para estimar los efectos locales en función de los datos disponibles.Se ha realizado un inventario de los datos existentes así como una descripción del subsuelo del valle en su parte más urbanizada. Se ha considerado la nueva base de datos recopilada recientemente por el CRECIT a partir de los estudios de geotecnia realizados para la obra civil pública y privada. La base de datos ha sido elaborada e informatizada en parte importante para la realización de la microzonificación sísmica de Andorra.Se ha llevado a cabo una campaña de medidas de ruido sísmico tanto en la parte más urbanizada correspondiente a la zona de la cubeta como en las laderas adyacentes. Se ha aplicado el método de Nakamura a estos registros y se ha obtenido las frecuencias predominantes en distintas zonas del relleno sedimentario y en la laderas. Se han identificado 5 perfiles estratigráficos en la cubeta y se ha aplicado el método lineal equivalente para caracterizar el movimiento del suelo en los distintos emplazamientos. Como señales de entrada en roca se ha trabajado con pulsos de Ricker con diferentes frecuencias y acelerogramas adoptados a un movimiento asociado a un período de retorno de 475 años (a=0.1g), resultando que las frecuencias predominantes tiene dependencia con la pendiente.Se realizó una revisión histórica de los deslizamientos activados por terremotos tomando los estudios de Keefer (1984), para regiones con mayor actividad sísmica, siendo las condiciones geológicas locales y los parámetros sísmicos determinantes en su clasificación.Se hace una breve descripción de los métodos con los que se puede evaluar la aceleración crítica para determinar desplazamientos inducidos por terremotos. Se describe el modelo de los desplazamientos de Newmark y posteriormente se aplica a acelerogramas de España y Grecia con los que se obtiene ábacos de Intensidad de Arias, desplazamientos y aceleración crítica, los cuales se aplican finalmente a la zona en estudio.Se realiza una revisión del estado del arte referente a la peligrosidad de deslizamientos activados por terremotos, historia y ejemplos. A partir de la geología superficial e información geotécnica disponible se aplica el modelo de los desplazamientos de Newmark a la zona en estudio. Finalmente se describe una metodología para la obtención de mapas digitales probabilísticos de peligrosidad sísmica para ser aplicado a Andorra. / Seismic risk studies in Andorra started at the beginning of 2001 with the creation of the Centre de Recerca en Ciencies de la Terra (CRECIT). Andorra is a country characterized by a geology of quaternary glaciers valleys with a very particular topography and geotechnique. Andorra, being mountain country, is exposed to numerous natural risks like: avalanches, landslides, floods, earthquakes, fires, etc. that affect as much the life of the people as the infrastructures of the populations. A description of the different factors involved in the ground motion has been performed foccussing mainly on the phenomenon related to the local effects. For the accomplishment of the seismic microzonation a geotechnical data base has been elaborated and different soil profiles had been characterised. Seismic noise measurements had been carried out in the urbanized part more corresponding to the zone of the glacial basin as well in adjacent slopes. Nakamura's method had been applied to obtain the predominant frequencies. Also the linear equivalent (Proshake) method has been applied to compute the ground motion in different soil sites of the glacial basin. A brief description of the methods with which the critical acceleration can be evaluated was made to determine landlides induced by earthquakes. The Newmark analysis was described and later applied considering accelerograms from Spain and Greece to obtain abacuses of Arias intensity, displacements and critical acceleration, which then are applied to the zone in study. Finally, a methodology for obtaining digital probabilistic seismic landslide hazard maps is described and proposed to be applied to Andorra.

Though the number of studies on pool fires is relevant, the characteristics of boilover are not yet totally understood. Boilover is one of the most dangerous phenomena that can occur when the fuel is burning above a water layer; in this situation, due to heat transfer from the flame, water can reach ebullition and the consequent eruptive expulsion of vapour bubbles, drags fuel into the flame, increasing the thermal effect and the dimension of the fire. The phenomenon can present itself in two forms, depending on the fuel layer thickness, the hot zone boilover and the thin layer boilover, which boundaries are not yet well defined.Thus, this work can prove to be very important, since it aims to step forward in the knowledge of boilover, by defining in a clearer form its mechanisms and its effects, at a scale representative of a real fire scenario. The experiments realized concerned thin layer boilover, due to economical and security limitations; nevertheless, when it was possible, data have been extrapolated to situations of hot zone boilover.In order to carry on the study, an experimental facility was remodelled and enhanced; the facility has 5 circular pools of diameter ranging from 1.5 to 6 m. A series of thermocouples was used to determine the fuel and water temperatures. Other thermocouples were employed to analyze flame temperature distribution. Moreover, from the experiences much information was obtained, such as burning rate values, video-recordings (in the visible and IR field), intensity of radiation emitted to the exterior, atmospheric condition evolution, etc. Data proceeding from three experimental series, performed by CERTEC (Centre d'Estudis del Risc Tecnològic) since 1999, were analyzed.In great detail, the fundamental parameters of thin layer boilover (on-set time, pre-boilover burned mass ratio, boilover intensity, radiation intensity, etc.) as a function of the characteristics of the experiments (pool diameter, fuel type, fuel thickness, etc.) were studied.New correlations to estimate average and maximum flame length during the stationary period and the thin layer boilover, were obtained. Effects of the phenomenon on flame tilt and pulsation were also considered.Moreover, in order to calculate the increase to apply to safety distances in case of occurrence of the phenomenon, a semi-empirical model to estimate thermal effects during thin layer boilover was determined.The analysis of the distribution of the temperatures inside the water layer showed that, working with small fuel layers, there is no formation of a proper hot zone. It was only possible to determine a much reduced high temperature zone, which did not increase in thickness or temperature and has been named pseudo hot zone.Finally, a mathematical model to predict temperature distribution inside the liquid layer (fuel and water) during the process that leads to thin layer boilover was developed. The model, which showed the great importance of the convection inside the fuel for the heat transfer, was later modified and extended, in order to simulate the boilover phenomenon in a general form. The predictions of the model fit very well experimental data from this thesis and from previous publications. Furthermore, the results obtained allowed to observe that a combination of Prandtl and Fourier number can help in deciding the possibility and the type of boilover

Els malalts infectats pel Virus de la Immunodeficiència Humana (VIH) presenten major supervivència, degut a les teràpies altament efectives. De forma simultània però, també ha augmentat la incidència de malalties cardiovasculars , relacionada amb l’edat, els efectes secundaris de les medicacions i el mateix VIH. L’objectiu d’aquest treball és l’estudi de l’arteriosclerosi en malalts infectats pel VIH, de forma no invasiva (estudiant el intima-media thickness (IMT), mitjançant ecografia), i tenint en compte la dotació genètica (polimorfismes genètics), per identificar precoçment aquells individus més vulnerables a tenir events cardiovasculars. Contribucions i coneixements nous que aporta la tesi: l’estudi de l’arteriosclerosi en malalts amb una infecció crònica, s’hauria de complementar amb la utilització de la IMT i dels marcadors inflamatoris no convencionals (polimorfismes relacionats amb gens de les quimioquines). Metodologia emprada i conclusions més rellevants: disposem d’un “banc” d’imatges a partir de l’ecografia arterial per la mesura de la IMT així com una col•lecció de mostres biològiques (plasma, sèrum, ADN, limfòcits i ARN) per l’anàlisi dels polimorfismes (realitzats amb PCR) i per la determinació de les concentracions circulants d’algunes quimioquines (ELISA). D’acord amb els resultats obtinguts, podem concloure que determinats polimorfismes genètics tenen un impacte significatiu amb la promoció (MCP-1-2518G) o la preservació (SDF1-3’A) de l’arteriosclerosi dels malalts VIH, així com són determinants en la progressió de l’arteriosclerosi (CX3CR-1 249I). Així mateix, alguns d’aquests polimorfismes (MCP-1 i CCR-2) presenten una influència rellevant en l’evolució de la malaltia infecciosa (curs de limfòcits CD4 i càrrega viral del VIH). Resultats tangibles de la investigació: el desenvolupament d’aquesta tesi ha resultat en la publicació de quatre articles en revistes mèdiques especialitzades internacionals, i que representen referents en el camp cardiovascular (Circulation i Stroke) i en l’àrea de malalties infeccioses-VIH (AIDS i HIV Medicine). Així mateix s’han realitzat treballs complementaris (annexats a la tesi) publicats en revistes internacionals (Cytokine, Clinica Chimica Acta, European Journal of Pharmacology). Ens ha permès col•laborar amb d’altres grups de recerca (Rotterdam i Amsterdam) i presentar alguns dels resultats en el Congrés Nacional (La Corunya, 2005) i l’Internacional d’Arteriosclerosi (Roma, 2006).

In this thesis we propose to realize the performance benefits of applicationspecific hardware optimizations in a general-purpose, multi-user system environment using a dynamically extensible microprocessor architecture. We have called our dynamically extensible microprocessor design the Extensible Microprocessor without Interlocked Pipeline Stages, or eMIPS. The eMIPS architecture uses the interaction of fixed and configurable logic available in modern Field Programmable Gate Array (FPGA). This interaction is used to address the limitations of current microprocessor architectures based solely on Application Specific Integrated Circuits (ASIC). These limitations include inflexibility, size, and application specific performance optimization. The eMIPS system allows multiple secure extensions to load dynamically and to plug into the stages of a pipelined central processing unit (CPU) data path, thereby extending the core instruction set of the microprocessor. Extensions can also be used to realize on-chip peripherals, and if area permits, even multiple cores. Extension instructions reduce dramatically the execution time of frequently executed instruction patterns. These new functionalities we have developed can be exploited by patching the binaries of existing applications, without any changes to the compilers. A FPGA based workstation prototype and a flexible simulation system implementating this design demonstrates speedups of 2x-3x on a set of applications that include video games, real-time programs and the SPEC2000 integer benchmarks. eMIPS is the first realized workstation based entirely on a dynamically extensible microprocessor that is safe for general purpose, multi-user applications. By exposing the individual stages of the data path, eMIPS allows optimizations not previously possible. This includes permitting safe and coherent accesses to memory from within an extension, optimizing multi-branched blocks, and throwing precise and restart able exceptions from within an extension. This work describes a simplified implementation of an extensible microprocessor architecture based on the Microprocessor without Interlocked Pipeline Stages (MIPS) Reduced Instruction Set Computer (RISC) architecture. The concepts and methods contained within this thesis may be applied to other similar architectures. Given this simplified prototype we look forward to propose how this architecture will be expanded as it matures.

Die Genexpression ist die Voraussetzung für die Proteinbiosynthese in allen Zellen. Eine schnelle und feingesteuerte Kontrolle der Genexpression, die Genregulation, ist dabei als Reaktion auf Umweltveränderungen von großer Bedeutung. Unter Zuhilfenahme von kleinen RNAs spielen die RNA-Interferenz (RNAi) und verwandte Geninaktivierungsprozesse (gene silencing pathways) eine wichtige Rolle bei der Genregulation in Eukaryoten. Die gezielte Abschaltung von Genen durch RNAi wird durch die Erzeugung von kleinen doppelsträngigen RNAs (dsRNAs) in sogenannten RNA-induced-silencing complexes (RISCs) initiiert. Es konnte gezeigt werden, dass ein minimaler H. sapiens Komplex, der RISC -loading -Komplex (RLC), bestehend aus Dicer , Ago2 und TRBP2, in der Lage ist, Vorläufer-RNAs in etwa 21-23 Nukleotid lange dsRNAs zu zerkleinern, diese in ihre Einzelstränge zu trennen, den entsprechenden Führungsstrang auf Ago2 zu laden und eine komplementäre Ziel-mRNA endonukleolytisch zu schneiden. Somit kann dieser minimale Komplex die Verarbeitung der Vorläufer-RNA in kleine dsRNAs durch Dicer mit der Beladung dieser kleinen RNA-Produkte auf Ago2 verbinden/koppeln. Innerhalb des RLC wirken Dicer und Ago2 als Endoribonukleasen, während das dsRNA-Bindungsprotein TRBP2 die Dicer-RNA Komplexe zu Ago2 rekrutiert und für die Beladung der entsprechenden kleinen RNAs in den Komplex und auf Ago2 wichtig ist. Strukturinformationen des RLCs, der Subkomplexe sowie die einzelnen RLC-Proteine sind kaum vorhanden, und über die RNA-Transfermechanismen innerhalb des RLCs ist wenig bekannt. Innerhalb dieser Arbeit wurde ein Expressions- und Reinigungssystem für die einzelnen rekombinanten Proteine etabliert. Die menschlichen Proteine Dicer und Ago2 wurden als N-terminal Hexahistidin markierte Proteine in Sf9- bzw. High Five-Insektenzellen hergestellt, und menschliches TRBP2 wurde als N-terminal GST-markiertes Protein in E. coli BL21(DE3)Star-Zellen exprimiert. Die einzelnen Proteine wurden gereinigt und der RLC präpariert. Der RLC und dessen Komponenten wurden strukturell durch makromolekulare Röntgenkristallographie und Einzelpartikel Elektronenmikroskopie untersucht. Da die Kristallisation von diesem großen und hochflexiblen Komplex während dieser Arbeit nicht möglich war, wurden die Hauptstrukturarbeiten am RLC mit Hilfe von Einzelpartikel Elektronenmikroskopie-Studien durchgeführt. So konnte eine dreidimensionale Struktur des H. sapiens RLCs mit einer Auflösung von 22,8 Å rekonstruiert werden. Diese Rekonstruktion zeigt, dass der RLC eine C- förmige Gestalt mit verschiedenen flexiblen Regionen aufweist. Ein Vergleich mit einer früheren Rekonstruktion des RLC zeigt, dass die in dieser Arbeit bestimmte Struktur des RLC (RNA-gebundener Komplex) eine offenere Konformation einnimmt. Zusätzlich lässt die erreichte höhere Auflösung die Bestimmung neuer struktureller Details, des RLC zu, so dass einzelne Domänen erkennbar sind. Um die RLC-Komponenten innerhalb der hier bestimmten RLC-Rekonstruktion zu lokalisieren, sollten Referenzdichten der Subkomplexe und von Dicer berechnet werden. Aufgrund der hohen Heterogenität der Subkomplexe und von rekombinantem Dicer, waren zuverlässige Rekonstruktionen bisher nicht möglich. Die in dieser Arbeit bestimmte Struktur des humanen RLC und weitere in der Zwischenzeit erlangte biochemische und strukturelle Ergebnisse anderer Gruppen, bedingen ein neues mögliches Modell für die RNA-Transfer–Mechanismen innerhalb des RLCs, welches diskutiert wird.  Das große human Dicer Protein enthält eine N-terminale DExD/H-Helikase Domäne, dessen Funktion noch immer unklar ist. Interessanterweise interagiert diese Domäne mit TRBP2. Mit Hilfe dieser Interaktion wird die Endonuklease-Aktivität von Dicer aktiviert. Um die Wechselwirkung zwischen Dicer und TRBP2 im Detail zu verstehen, wurden in dieser Arbeit zusätzlich zu dem vollständigen Dicer-TRBP2 Komplex, minimale Dicer-TRBP2 Komplexes für strukturelle Analysen präpariert. Ein Atommodell der Interaktionsfläche mit verschiedenen minimalen Dicer-TRBP2 Komplexen konnte im Rahmen dieser Arbeit nicht erhalten werden. Es kann aber gezeigt werden, dass dieses Dicer-Fragment die Bindung von TRBP2 zu einzelsträniger RNA vermindert, was auf eine Rolle von TRBP2 bei der Substratwahl von Dicer schließen lässt.  H. sapiens TRBP2 besitzt drei dsRBDs, die für RNA- und Proteinbinding sowie die eigene Homodimerisierung verantwortlich sind. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Kristallstruktur der zweiten dsRNA-Bindungsdomäne (dsRBD2) von TRBP2 gelöst und bis zu einer Auflösung von 2.28 Å verfeinert werden. Die Domäne hat eine typische α-β-β-β-α dsRBD Faltung, wobei die α-Helices gegen eine Seite des dreisträngigen antiparallelen β-Faltblattes packen. Die asymmetrische Einheit enthält vier Moleküle der dsRBD2, die untereinander zwei verschiedene Dimerisierungstellen bilden. Durchgeführte SAXS- und MALS-Messungen zeigen allerdings, dass die dsRBD2 in Lösung als Monomer vorliegt. Die identifizierten Dimerisierungsstellen scheinen daher nur Kristallisationsartefakte zu sein. Die Ergebnisse in dieser Arbeit deuten darauf hin, dass nicht die dsRBD2 allein sondern auch die Loop-Regionen zwischen den dsRBDs von hTRBP2 für die Dimerisierung wichtig sind. Ein Vergleich dieser Struktur mit der zuvor gelösten Struktur der dsRBD2 von TRBP2 im Komplex mit einem kurzen CG-Duplex zeigt, dass RNA-induzierte strukturelle Umlagerungen im Bereich der RNA-Bindungsstellen innerhalb der Domäne möglich sind. Zusätzlich zeigt die ermittelte SAXS Struktur der dsRBD2, dass genau diese Regionen, welche für RNA-Bindungen wichtig sind, sehr flexibel sind und so die Bindung von verschiedenen RNA-Substraten erlauben.

BACKGROUNDFetal growth restriction (FGR), with a prevalence of 5-10% in newborns, is associated with increased cardiovascular mortality in adulthood, but the pathophysiological links of this relationship are only partially understood. The main hypothesis of this thesis was that FGR induces primary cardiac dysfunction and remodelling in utero that persists postnatally and leads to increased cardiovascular risk in adulthood. METHODSCardiovascular function was assessed in a cohort of FGR fetuses and correlated to the severity stages of FGR, presence of preeclampsia and also perinatal data in order to evaluate its potential utility in the clinical management of these fetuses. Finally, cardiac and vascular function was also assessed in childhood.RESULTSIn utero, FGR fetuses showed signs of subclinical cardiac dysfunction measured by echocardiography (increased E/A ratios and isovolumic times with normal cardiac output) from early stages. Cardiac dysfunction deteriorated further with the progression of fetal compromise, together with the appearance of biochemical signs of cell damage (increased heart-fatty acid binding protein concentrations in cord blood). Preeclampsia per se was not associated to cardiac function in FGR fetuses. Cardiac function parameters, such as ductus venosus and myocardial performance index, were independently associated with perinatal death in preterm FGR. Therefore, a combination cardiac parameters may be useful in the clinical management of preterm FGR by stratifying the estimated probability of death. Children with FGR showed changes in cardiac shape (more globular morphology), subclinical cardiac dysfunction (increased heart rate and reduced stroke volume and myocardial peak velocities) and vascular remodelling (increased blood pressure and carotid intima-media thickness). CONCLUSIONSFGR present cardiovascular dysfunction in utero that persists postnatlly. These findings suggest that fetal growth restriction induces primary cardiac changes which could explain the increased predisposition to cardiovascular disease in adult life. Given its high prevalence in the general population, this might have to be taken into account in assessing cardiovascular risk factors and treatment. / INTRODUCCIÓNEl retaso de crecimiento intrauterino (CIR), con una prevalencia del 5-10% de los recién nacidos, se asocial a un aumento de la mortalidad cardiovascular en vida adulta, pero la fisiopatología de esta correlación aun es incierta. La principal hipótesis de esta tesis fue que el CIR induce una disfunción y remodelado cardiovascular primario in útero que después persiste en vida postnatal y condiciona un aumento del riesgo cardiovascular en vida adulta.MÉTODOSEn una cohorte de fetos CIR se evaluó la función cardiovascular y se correlacionó con el grado de severidad del CIR, la presencia de preeclampsia y también los resultados perinatales, para poder evaluar su potencial utilidad en el manejo clínico de estos fetos. Finalmente, la función cardiovascular también fue evaluada postnatalmente.RESULTADOSEn útero, los fetos CIR mostraron signos de disfunción cardiaca subclínica medida mediante eco cardiografía (aumento de los ratios E/A i tiempos isovolumétricos, con gasto cardíaco normal) des de estadios iniciales de severidad. La función cardiaca mostró un deterioro progresivo con el aumento de severidad del CIR, a la vez que aparecieron signos bioquímicos de daño miocárdico en estadios finales de deterioro (aumento de los niveles de heart-fatty acid binding proteins en sangre de cordón). La preeclampsia per se no mostró asociación con el grado de disfunción cardiaca. Algunos parámetros de función cardiaca fetal, como el ductus venoso y el índice de rendimiento miocárdico, mostraron una asociación independiente con la mortalidad perinatal en los casos de CIR pretérmino. A nivel postnatal, los niños con antecedente de CIR mostraron cambios en la morfología cardiaca (más globular), disfunción cardiaca subclínica (aumento de la frecuencia cardiaca, y reducción del volumen de eyección y velocidades miocárdicas) y remodelación vascular (aumento de la presión arterial y grosor de las carótidas).CONCLUSIONESLos casos de CIR presentan una disfunción cardiovascular in útero que persiste postnatalmente. Los resultados sugieren que el CIR induce cambios cardiacos primarios que podría explicar la mayor predisposición a patología cardiovascular en vida adulta.

[pt] Esta dissertação descreve a concepção de uma arquitetura de computador com conjunto reduzido de instruções, otimizada para uso com linguagens de programação calcadas no paradigma da orientação a objetos. Buscou-se aliar as mais modernas tecnologias utilizadas nas arquiteturas dos processadores de última geração a um conjunto de características que, empregadas corretamente e em união com ferrramentas de programação adequadas, visam reduzir o impacto no desempenho à que normalmente são submetidos os sistemas baseados em objetos. Aparte da linha seguida pela Comunidade Científica nesta área, não se buscou uma nova estrutura de armazenamento ou de processamentos dos dados. Ao contrário, desde o início foi objetivo utilizar ao máximo a experiência acumulada com pouco mais de duas décadas de microprocessadores para se projetar um arquitetura genérica, porém com algumas caracterísitcas especiais. / [en] This dissertation describes the conception of a reduced instruction set computer architecture, optimized for the use with programming languages based on the object orientation paradigm. The aim was to bond the most recent technologies used in the last generation processors to a set of characteristics that, when used correctly and in conjunction with adequate programming tools, tend to reduce the performance impact that are usually submitted the systems based upon objects. Apart from the line followed by the Scientific Community in this area, a new storage or data processing structure was not aimed. On the contrary, from the beginning it has been the target to use the experience accumulated in a little more than two decades of microprocessors at most, to design a generic architecture, but with a few special characteristics.