Abstract Pulmonary adenocarcinoma is the most common and most heterogeneous form of lung cancer, and its histological and biological diversity is well recognized. On its publication in 2011, the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification drew attention to the prognostic value of adenocarcinoma subtypes, and it has been anticipated to provide a novel architecture based grading system. The prognostic role of other tumor-associated features in lung adenocarcinoma is less established. MUC1 overexpression has been demonstrated in many carcinomas, and in lung adenocarcinoma, depolarized MUC1 expression has been associated with poor outcome. The role of MUC4 in lung cancer, however, is somewhat conflicting. Moreover, there is no published data on either MUC1 or MUC4 expression with regard to the different subtypes of lung adenocarcinoma. This study aimed to investigate the correlation between the IASLC/ATS/ERS classification, prognosis, and clinical characteristics in a series of 112 surgically resected lung adenocarcinoma patients. The analysis of tumor architecture aimed also at the discovery of new morphological biomarkers for lung cancer. Additionally, the study focused on the expression of MUC1, MUC4, and EGFR in lung adenocarcinoma, evaluating their relationship with tumor architecture, patient outcome, and smoking. The study applied the methods of light microscopy, immunohistochemistry, and cell culture with experimental cigarette smoke exposure combined with real-time quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-qPCR) and immunoelectron microscopy. The study demonstrated that the prognostic value of the current adenocarcinoma classification is not limited to predominant growth patterns as a more favorable clinical outcome was associated with minor lepidic pattern. Significant associations were observed between adenocarcinoma subtypes and smoking history. Classic histological features of malignancy correlated with tumor architecture and survival, further confirming the prognostic value of semiquantitative growth pattern analysis and identifying potential prognostic biomarkers such as mitotic activity and tumor necrosis. Depolarized MUC1 expression correlated with histology and patient outcome, and moreover, with smoking both in vivo and in vitro, suggesting a pathogenetic relationship between cigarette smoke exposure and MUC1 in lung adenocarcinoma. / Tiivistelmä Keuhkon adenokarsinooma on maailmanlaajuisesti yleisin ja monella tapaa monimuotoisin keuhkosyöpätyyppi. Vuonna 2011 uusi kansainvälinen keuhkosyöpäluokitus nosti esille adenokarsinooman histologisten alatyyppien ennustemerkityksen, ja luokituksen on odotettu muodostavan pohjan uudelle kasvutapoihin perustuvalle gradeerausmenetelmälle. Kasvaimen muiden histopatologisten piirteiden ennusteellinen merkitys keuhkon adenokarsinoomassa on vähemmän tunnettu. MUC1-proteiinin yli-ilmentymistä on kuvattu monissa karsinoomatyypeissä, ja keuhkon adenokarsinoomassa MUC1:n poikkeava eli depolarisoitunut ilmentyminen on liitetty huonoon ennusteeseen. MUC4:n merkitys keuhkosyövässä on puolestaan ristiriitainen. Toisaalta MUC1- tai MUC4-ilmentymistä ei ole tutkittu tarkemmin keuhkon adenokarsinooman eri alatyypeissä. Väitöskirjatutkimuksessa pyrittiin selvittämään uuden adenokarsinoomaluokituksen yhteyttä ennusteeseen ja muihin kliinisiin muuttujiin aineistossa, joka käsitti 112 Oulun yliopistosairaalassa leikkaushoidettua keuhkon adenokarsinoomapotilasta. Kasvainten histopatologisten ominaispiirteiden kartoittamisen toivottiin tuovan ilmi myös uusia morfologisia ennustetekijöitä. Lisäksi tutkimus keskittyi MUC1-, MUC4- ja EGFR-proteiinien ilmentymiseen keuhkon adenokarsinoomassa, arvioiden niiden suhdetta kasvaimen histologiaan, potilaiden ennusteeseen ja tupakointihistoriaan. Tutkimusmenetelminä käytettiin valomikroskopiaa, immunohistokemiaa sekä kokeellista tupakka-altistusta soluviljelymallissa yhdistettynä kvantitatiiviseen reaaliaikaiseen käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktio-tekniikkaan (RT-qPCR) ja immunoelektronimikroskopiaan. Tutkimus osoitti, ettei nykyisen adenokarsinoomaluokituksen ennustearvo rajoitu hallitseviin kasvutapoihin, vaan myös väistyvä lepidinen kasvutapa vaikutti ennusteeseen suotuisasti. Keuhkon adenokarsinooman alatyyppien ja tupakoinnin välillä todettiin merkittävä yhteys. Pahanlaatuisten kasvainten klassiset histologiset piirteet liittyivät adenokarsinooman kasvutapoihin ja ennusteeseen korostaen semikvantitatiivisen kasvutapa-analyysin ennustemerkitystä ja tarjoten myös mahdollisia uusia ennustetekijöitä. Depolarisoituneen MUC1:n ilmentyminen liittyi histologiaan, ennusteeseen ja erityisesti tupakka-altistukseen sekä in vivo että in vitro. Tämä löydös viittaa mahdolliseen patogeneettiseen yhteyteen tupakoinnin ja MUC1:n välillä.

Abstract Psychotic disorders usually become evident during adolescence and early adulthood and are commonly preceded by psychosis risk states. Young people at risk for developing psychosis may already have cognitive deficits. This research examined factors associated with psychosis risk and adverse cognitive performance, particularly in those at risk for developing psychosis. We aimed to characterise genetic risk factors for psychosis risk and adverse cognitive performance. Additionally, early and later biological risk markers for adverse cognitive performance and psychosis risk were explored. Two longitudinal birth cohorts, the Northern Finland Birth Cohort 1986 (NFBC 1986, n=6,985 at 16 years) and Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 at 17 years), two NFBC 1986 sub-studies, the Oulu Brain and Mind 1 (n=182 for these analyses) and Oulu Brain and Mind 2 (n=471 for these analyses) studies, and two Irish case control studies, the Adolescent Brain Development (n=212) and Challenging Times (n=211) studies, were utilised. Predictors of interest were selected Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs at COMT, BDNF and DRD2), prenatal exposure to maternal cigarette smoking (PEMCS) and adolescent metabolic measures. Though not directly associated with psychotic experiences, the COMT-Val158Met Val-Val genotype interacted with experience of childhood trauma to predict more psychotic experiences. Two DRD2 SNPs were associated with poorer cognitive performance, though only in those with risk for psychotic disorders. PEMCS was associated with adult vocabulary and matrix reasoning performance in males, though not in males with adolescent psychotic experiences. Adolescent academic performance, but not psychotic experiences, were associated with metabolic measures, especially with ratios of omega-3 to total fatty acids. These findings impact on prevention strategies for long-term adverse outcomes. Some risk factors differ for those with psychotic experiences compared to the general population, while others do not. SNPs at COMT and DRD2 may be more relevant in those with psychotic experiences. Interventions targeting these groups may be particularly beneficial. Smoking in pregnancy, however, is harmful to male cognitive performance across the population, suggesting elimination of this risk is more broadly relevant. Fatty acid-related metabolic measures may mark risk for cognitive deficits or may represent a developmental feature that is potentially open to intervention. / Tiivistelmä Psykoottiset häiriöt puhkeavat tavallisesti nuoruusiässä tai varhaisessa aikuisiässä. Varsinaista psykoosijaksoa edeltää usein psykoosialttiusvaihe. Nuoruusiän psykoosialttiusvaiheeseen liittyy kognitiivisia puutoksia. Tässä tutkimuksessa selvitettiin tekijöitä, jotka liittyvät psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen, etenkin nuorilla, jotka olivat psykoosiriskissä. Tutkimuksessa tarkasteltiin psykoosialttiuteen ja heikkoon kognitiiviseen suoriutumiseen liittyviä geneettisiä tekijöitä. Lisäksi tutkittiin biologisia varhaisia ja myöhempiä psykoosialttiutta ja heikkoa kognitiivista suoriutumista ennustavia tekijöitä. Tutkimusaineisto käsitti kaksi pitkittäistä syntymäkohorttia: Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986 (n=6,985 16-vuotiaana) ja englantilainen Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, n=5,217 17-vuotiaana) -tutkimukset. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:sta analysoitiin kahta ala-otosta eli Aivot ja Mieli I (n=182) ja Aivot ja Mieli II (n=471) tutkimusta. Lisäksi tutkimusaineistoon kuului kaksi irlantilaista tapaus-verrokki tutkimusta: Adolescent Brain Development (n=212) ja Challenging Times (n=211) tutkimukset. Ennustavina tekijöinä tarkasteltiin yhden nukleotidin polymorfismia (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP; COMT, BDNF ja DRD2 -geeneissä), äidin raskaudenaikaista tupakointia, lapsuuden traumaattisia kokemuksia ja nuoruusiän metabolisia arvoja. COMT-Val158Met geenin Val-Val genotyyppi ei ollut suoraan yhteydessä psykoottisiin kokemuksiin, mutta yhdessä lapsuuden traumaattisten kokemusten kanssa ennusti suurempaa psykoosioireiden määrää. Kaksi DRD2 SNP-varianttia assosioituivat heikompaan kognitiiviseen suoriutumiseen, vaikkakin vain tutkittavilla jotka olivat psykoosialttiita. Äidin raskaudenaikainen tupakointi ennusti huonompaa kognitiivista suoriutumista pojilla, tosin ei pojilla joilla oli nuoruusiässä psykoosioireita. Metaboliset tekijät, erityisesti omega-3 rasvahapon suhde kokonaisrasvahapon määrään oli yhteydessä koulumenestykseen. Tutkimuksen tulosten perusteella voidaan mahdollisesti suunnitella ennaltaehkäiseviä toimia myöhempien haittojen ehkäisemiseksi. Jotkut tutkituista riskitekijöistä assosioituivat eri tavalla kognitioon psykoosialttiilla kuin yleisväestössä. COMT ja DRD2 geenien variantit psykoosialttiilla saattavat olla keskeisiä. Interventiot nuorille, joilla on nämä variantit ja psykoosioireita, voisivat olla erityisesti hyödyllisiä. Äidin raskauden aikaisen tupakointi ennusti poikien kognitiivista suoriutumista. Äidin raskaudenaikaisen tupakoinnin vähentämisellä olisi suotuinen vaikutus tässäkin suhteessa. Rasvahappoihin liittyvät metaboliset suureet voivat olla riski kognitiivisille puutoksille tai ne voivat merkitä kehityksellistä piirrettä, joka voisi mahdollistaa varhaisen ennaltaehkäisyn.

Abstract Abdominal obesity in adults is associated with insulin resistance. The purpose of the present study was to examine insulin resistance-associated abnormalities during military service as well as the effect of smoking on these abnormalities. In 1995 we invited all the 1268 servicemen attending military service in the Ostrobothnian Brigade and in 1997 all the 106 servicemen in the First Signal Company for measurements at the beginning of their service. Metabolic syndrome was defined: hyperinsulinemia (fasting insulin ≥ 13.0  mU/l) and dyslipidemia (triglycerides ≥ 1.7 mmol/l and/or total cholesterol/HDL cholesterol > 5) at the same time. Metabolic syndrome was present in 10% of the servicemen who had a body mass index > 27 kg/m2. Metabolic syndrome was present in 1% of all servicemen. None of the servicemen of normal weight had metabolic syndrome. Smoking increased the prevalence of metabolic syndrome sixfold. The mean weight of servicemen in the Ostrobothnian Brigade increased by 4,6 kg during the service. In the First Signal Company, weight did not change during the service. Total cholesterol, HDL and LDL cholesterol increased in both groups. Two out of three servicemen had increased their exercise activity and their consumption of doughnuts/confectionary during the service. Consumption frequence of doughnuts increased by 166%. Apparently, the changes in the diet had a major effect on lipids, and the beneficial effect of increased exercise could not compensate for it. Smokers had lower levels of adiponectin than non-smokers at the beginning of the service. During the service, the levels of adiponectin decreased. The decrease of adiponectin was related to a decrease in QUICKI but not to smoking. Thus, the decreased adioponectin level was due to a decrease of insulin sensitivity caused by diet. Overweighted servicemen should decrease their weight. I suggest that preventive health education should be pointed to overweighted servicemen. The aim should be to decrease obesity and to abandon smoking. By these means we could reduce or prevent arteriosclerosis and diabetes in the future. This is a common challenge for primary health care in Finland and the Finnish military forces. / Tiivistelmä Aikuisten keskivartalolihavuuteen liittyy insuliiniresistenssiä ja metabolista oireyhtymää, jotka ennakoivat tulevaa diabetestä ja valtimonkovetustautia. Nuorten ylipainoisuus on huomattavasti yleistymässä. Useat nuoret tupakoivat. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin insuliiniresistenssiin liittyviä kardiovaskulaarisia riskitekijöitä varusmiespalvelun aikana ja tupakoinnin yhteyttä näihin riskitekijöihin. Tutkimusaineiston muodostivat kaikki 1 268 Pohjan Prikaatissa vuonna 1995 ja kaikki 106 1. Viestikomppaniassa tammikuussa 1997 palvelunsa aloittanutta varusmiestä. Metabolinen oireyhtymä (MBO) määriteltiin siten, että varusmiehellä oli yhtä aikaa hyperinsulinemia (paastoinsuliini ≥ 13,0 mU/l) ja dyslipidemia (triglyseridipitoisuus ≥ 1,7 mmol/l ja/tai kokonaiskolesteroli/HDL-kolesteroli > 5). Näin määritelty MBO löytyi 10 %:lta niistä varusmiehistä, joiden painoindeksi oli yli 27 kg/m2. MBO esiintyi 1 %:lla kaikista varusmiehistä. Kenelläkään normaalipainoisella ei havaittu metabolista oireyhtymää. Painoindeksi yli 27 kg/m2 esiintyi 11 %:lla varusmiehistä. Tupakointi lisäsi MBO:n esiintymisriskiä kuusinkertaisesti. Pohjan Prikaatin varusmiesten paino lisääntyi 4,6 kg, mutta 1. Viestikomppanian varusmiesten paino ei muuttunut varusmiespalvelun aikana. Kuitenkin kokonaiskolesterolin, HDL- ja LDL-kolesterolin pitoisuudet lisääntyivät molemmilla. Ravinto- ja liikuntakyselytutkimus osoitti, että kahdella kolmesta varusmiehestä liikunnan määrä ja munkkien/kahvileipien käyttö lisääntyi varusmiespalvelun aikana. Munkkien käyttökerrat lisääntyivät 166 %. Ilmeisesti ruokavalion muutoksen aiheuttama "rasvarasitus" ja sen haitallinen vaikutus lipideihin oli niin merkittävä, että se mitätöi lisääntyneen liikunnan tuoman hyödyn. Tupakoivien adiponektiinipitoisuudet olivat varusmiespalvelun alussa matalampia kuin tupakoimattomien. Adiponektiinipitoisuudet vähenivät varusmiespalvelun aikana tupakoivilla ja tupakoimattomilla. QUICKI-indeksin pieneneminen oli itsenäinen selittäjä adiponektiinipitoisuuden muutokselle. Siten adiponektiinipitoisuuden vähenemisen syy oli ruokavalion aiheuttama insuliiniherkkyyden heikkeneminen varusmiespalvelun aikana ja se ei riippunut tupakoinnista. Ylipainoiset kutsuntaikäiset nuoret miehet ja varusmiehet tulisi saada laihtumaan. Suosittelen juuri heille suunnattua täsmäehkäisyä, joka tähtää painonpudotukseen ja tupakoimattomuuteen, sillä ylipainolla ja tupakoinnilla on selvä haitallinen vaikutus insuliiniresistenssiin liittyviin kardiovaskulaarisiin riskitekijöihin jo nuoruusvuosien aikana. Puuttumalla ajoissa vaaratekijöihin valtimonkovetustaudin ja diabeteksen kehittymistä voidaan hidastaa tai estää. Tämä on yhteinen haaste suomalaiselle perusterveydenhuollolle ja puolustusvoimille.

Abstract The aim of this study was to investigate risk factors, developmental pathways and the rate of attempted or accomplished suicide in a longitudinal population-based prospective birth cohort. The Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966) consists of 12,068 pregnant women with expected dates of delivery in 1966, and their 12,058 live-born children. The data used here was collected prospectively for 10,934 individuals who were alive and resident in Finland at the age of 16. This study utilized an extensive data set collected in antenatal clinics at mid-pregnancy, by postal questionnaire at the age of 14 years and through national registers. A total of 121 suicide attempts (57 males) and 69 suicides (56 males) had occurred by the end of 2005. A single-parent family was a risk factor for attempted suicides and grand multiparity for suicides in male offspring. Adolescent regular smoking was associated with an increased risk of suicide attempts in both genders and for suicide among males. Good school performance at age 16 years was associated with an increased risk of suicide in psychosis cases, whereas in persons who did not develop psychosis it was associated with a lower suicide risk. The suicide rate in new-onset schizophrenia followed until the age of 39 was 7%. Over two thirds of the suicides took place during the first 3 years of the illness. This was the first study of suicide rates in a prospectively followed population-based birth cohort of individuals with schizophrenia. This study replicated association between some early family-related risk factors for attempted and accomplished suicide, and also presented data for previously unstudied early factors, namely maternal antenatal depression, smoking and unwanted pregnancy This study has clarified the association between adolescent smoking and later suicide risk. It also revealed the association between good school performance and elevated risk of suicide in psychotic people, in contrast to its protective effect in the non-psychotic population. However, even though there were significant antenatal and developmental risk factors, a later psychiatric disorder seems to be the major risk factor for both attempted and accomplished suicide. Nevertheless, suicide usually seems to be a long multifactorial process that begins in early life and has complex trajectories in adolescence or early midlife. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tutkia itsemurhien esiintyvyyttä, riskitekijöitä, siihen johtavia kehityspolkuja yleisväestöön perustuvassa prospektiivisessa pitkittäistutkimuksessa. Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohorttiin kuului alun perin 12,068 raskaana olevaa naista joiden laskettu aika oli vuonna 1966, ja heidän 12,058 elävänä syntynyttä lastaan, kohortin jäsenet. Tässä tutkimuksessa käytetty aineisto on kerätty 11,017 kohortin jäsenestä, jotka olivat elossa ja asuivat Suomessa 16-vuotiaana. Käytetty aineisto on kerätty äitiysneuvoloissa, 14-vuotiaana tehdyssä postikyselyssä ja kansallisista rekistereistä. Kaikkiaan 121 itsemurhayritystä (joista 57 miehillä) ja 69 itsemurhaa (56 miehillä) tapahtui vuoden 2005 loppuun mennessä. Yhden vanhemman perhe syntymän aikaan oli riski myöhemmälle itsemurhayritykselle ja syntyminen monilapsiseen perheeseen (yli viisi lasta) oli riski itsemurhalle. Tupakointi 14-vuotiaana ennusti itsemurhayrityksiä kummallakin sukupuolella sekä itsemurhia miehillä. Hyvä koulumenestys 16-vuotiaana liittyi kohonneeseen itsemurhavaaraan niillä jotka myöhemmin sairastuivat psykoosiin, kun muilla se liittyi alentuneeseen vaaraan. Skitsofreniaan sairastuneista 7 % teki itsemurhan ja yli kaksi kolmannesta skitsofreniaan sairastuneiden itsemurhista tapahtui kolmen vuoden kuluessa sairastumisesta. Tämä tutkimus vahvisti aikaisempia havaintoja varhaisista riskitekijöistä itsemurhayrityksiin ja itsemurhiin. Tässä tutkimuksessa tutkittiin myös kokonaan uusia varhaisia riskitekijöitä, joita ei ole ennen tutkittu suhteessa itsemurhaan tai itsemurhayrityksiin, kuten äidin raskaudenaikainen masennus ja tupakointi sekä ei-toivottu raskaus. Tämän tutkimuksen avulla saatiin myös uutta tietoa teini-iässä aloitetun tupakoinnin suhteesta itsemurhiin ja -yrityksiin. Tutkimus paljasti hyvän koulumenestyksen lisäävän riskiä itsemurhaan henkilöillä jotka sairastuvat myöhemmin psykoosiin. Tämä oli ensimmäinen tutkimus, jossa skitsofreniaa sairastavien henkilöiden itsemurhakuolleisuutta selvitettiin yleisväestöön pohjautuvassa syntymäkohortissa. Vaikka tutkimuksessa tuli ilmi sekä syntymän, että nuoruuden aikaisia varhaisia riskitekijöitä, myöhempi psykiatrinen sairaus on merkittävin itsemurhan ja -yritysten riskitekijä. Siitä huolimatta itsemurha on aina monitekijäinen prosessi, joka voi alkaa jo ennen syntymää ja johon myöhemmät elämänvaiheet vaikuttavat.

Abstract Cardiovascular disease is currently the leading cause of mortality worldwide. Several factors contribute to its development, including increased body mass index, high blood pressure and smoking. Many genetic and behavioural determinants of these risk factors have been identified, but the interplay between them along the life course is still poorly understood. Life course epidemiology and statistical methods developed for life course studies are required to enhance understanding of the aetiologies of these risk factors for more effective prevention and treatment of cardiovascular disease. In this thesis, structural equation modelling was applied 1) to estimate the effect of variation in the fat mass and obesity-associated gene, FTO, on body mass index over the life course, 2) to identify sensitive periods of growth in influencing adult blood pressure and 3) to identify developmental changes in the effects of two confirmed genetic loci, TTC12-ANKK1-DRD2 and CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4, affecting smoking behaviour. Additionally, pleiotropic effects of the variation in CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 on smoking, body mass index and blood pressure were studied. The study population was based on the Northern Finland Birth Cohort 1966 with data available from early gestation until the age of 31 years (N≈6000). The first study indicated that the effect of the FTO variant on body mass index changes over time, with strengthening of the effect by age. The results from the second study demonstrated the important role of both prenatal and postnatal growth in determining adult blood pressure. In the third study, TTC12-ANKK1-DRD2 was shown to influence the initiation of smoking, while CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 was associated with smoking persistence. Finally, some evidence was found for pleiotropic effects of the CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 gene cluster on the three traits of interest. Results from all the studies emphasised the importance of environmental and behavioural factors in determining adult metabolic profile, in addition to genetic predisposition. This study demonstrated the usefulness of life course studies in detecting age-varying genetic effects, and provided new insights into the already identified factors associated with cardiovascular disease risk. The findings also emphasise the importance of early interventions and life style guidance for long-term benefits in health. / Tiivistelmä Sydän- ja verisuonitaudit ovat maailman yleisin kuolemansyy. Useat tekijät vaikuttavat näiden tautien kehittymiseen, mukaan lukien ylipaino ja lihavuus, kohonnut verenpaine sekä tupakointi. Useita geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä on yhdistetty näihin riskitekijöihin, mutta niiden yhteisvaikutukset elämänkaaren varrella ovat vielä huonosti tunnettuja. Elämänkaariepidemiologiaa ja sitä varten kehitettyjä tilastollisia menetelmiä tarvitaan, jotta saataisiin uutta tietoa riskitekijöiden etiologioista ja voitaisiin tehokkaammin ennaltaehkäistä ja hoitaa sydän- ja verisuonitauteja. Tässä väitöskirjatyössä käytettiin rakenneyhtälömallitusta 1) estimoimaan FTO-geenin yhteyttä painoindeksiin (BMI) elämänkaaren varrella, 2) tunnistamaan kehityksellisesti tärkeitä ajanjaksoja suhteessa aikuisiän verenpaineeseen ja 3) tutkimaan kahden jo ennestään tunnistetun geneettisen lokuksen, TTC12-ANKK1-DRD2:n ja CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n, vaikutusta tupakointiin eri elämänvaiheissa. Lisäksi tutkittiin CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4:n mahdollisia pleiotrooppisia vaikutuksia tupakointiin, painoindeksiin ja verenpaineeseen. Tutkimusväestönä käytettiin Pohjois-Suomen syntymäkohorttia vuodelta 1966, joka sisältää tutkimusaineistoa varhaisraskaudesta aikuisuuteen 31 vuoden ikään saakka (N≈6000). Ensimmäinen osatyö osoitti, että FTO-geenin vaikutus painoindeksiin voimistuu iän kasvaessa. Toisen osatyön tulokset antoivat näyttöä siitä, että raskaudenaikainen ja syntymän jälkeinen kasvu ovat yhteydessä aikuisiän verenpaineeseen. Kolmannessa osatyössä osoitettiin, kuinka TTC12-ANKK1-DRD2 on yhteydessä tupakoinnin aloittamiseen, kun taas CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 vaikuttaa tupakointikäyttäytymisen pysyvyyteen. Viimeinen osatyö antoi näyttöä CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4-geeniklusterin pleiotrooppisista vaikutuksista kolmeen tutkittuun fenotyyppiin. Kaikkien osatöiden tuloksissa korostui, geneettisten tekijöiden lisäksi, ei-geneettisten tekijöiden tärkeys aikuisiän metabolisen profiilin kehityksessä. Tämä työ on osoittanut elämänkaarimallituksen hyödyllisyyden, kun pyritään havaitsemaan iän mukaan vaihtelevia geneettisiä efektejä. Se on myös tuonut uutta tietoa liittyen jo aiemmin todettuihin sydän- ja verisuonitautien riskitekijöihin. Lisäksi tulokset korostavat riittävän varhaisten ehkäisytoimien ja elämäntapaohjauksen tärkeyttä pyrittäessä saavuttamaan pitkäaikaisia terveyshyötyjä.

Abstract Although smoking in adolescents and young adults has been declining in the 21st century in Finland, about 17% of 18-year-olds still smoke on a daily basis. Young adults are in fact one of the age groups that are most likely to smoke in several countries. Nevertheless, a large proportion of them are known to want to quit smoking. Relatively little is known about the smoking habits of young adults. There are no evidence-based guidelines for smoking cessation in this age group. In many cases, they have been included within studies of adolescents or older adults without any separate analysis. Consequently, smoking cessation interventions demonstrated to be effective in middle-aged smokers are often adapted for young adults even though their culture, somatic features and smoking habits in many ways are different from those of middle-aged people. This study focused on 18–26-year-olds in northern parts of Finland. Specific aims were 1) to describe their smoking habits, 2) to compare health and lifestyle in tobacco users and non-tobacco users, 3) to study their nicotine dependence and motivation to quit smoking, and 4) to examine the use and effectiveness of smoking cessation pharmacotherapy in this age group. A total of 1163 male military recruits from northern parts of Finland filled in the study questionnaire. The survey study revealed that young adult males in northern parts of the country used tobacco products relatively often. Their smoking was associated with lower education, higher body mass index, inactivity in sports and impaired physical fitness. In addition, a great part of young smokers displayed symptoms of chronic bronchitis. Although most daily smokers were clearly dependent on nicotine and had previously tried to quit smoking, only 47% of the quitters had utilized any pharmacological aids in their attempts. Snus use seemed to be related to more severe nicotine dependence in smokers. The prospective study consisted of 314 voluntary young adult daily smokers who were motivated to quit smoking. The study was a randomised, placebo-controlled clinical trial, and the results indicated that varenicline might be more effective than nicotine patches in smoking cessation of young adult heavy smokers, at least in short term. Abstinence rates during the follow-up were similar when the nicotine patch and placebo patch were compared in young adult light smokers. / Tiivistelmä Suomessa nuorten keskuudessa tupakointi on ollut 2000-luvun aikana laskusuuntainen. Kuitenkin arviolta n. 17 % 18-vuotiaista tupakoi edelleen päivittäin. Nuoret aikuiset ovatkin useissa maissa yksi eniten tupakoivia ikäryhmiä. Silti suuren osan tupakoivista nuorista aikuisista on todettu olevan halukkaita llopettamaan tupakoinnin. Nuorten aikuisten tupakointia on tutkittu verrattain vähän. Heille suunnattuja tieteelliseen näyttöön perustuvia hoitomuotoja tupakoinnin lopettamiseen ei ole. He ovat usein osana teini-ikäisten tai vaihtoehtoisesti vanhempien aikuisten ryhmää tupakointiin liittyvissä tutkimuksissa, eikä heitä yleensä ole analysoitu erikseen. Usein heitä hoidetaankin keski-ikäisiltä aikuisilta saadun tutkimusnäytön pohjalta. Kuitenkin nuorten kulttuuri, biologinen pohja ja tupakointitavat eroavat merkittävästi vanhemmista tupakoitsijoista. Tämä työ on keskittynyt tutkimaan 18–26-vuotiaita nuoria aikuisia Pohjois-Suomessa. Sen tavoitteina on ollut 1) kuvata heidän tupakointitottumuksiaan, 2) selvittää tupakoinnin yhteyttä terveyteen ja elämäntapaan, 3) tutkia heidän nikotiiniriippuvuuttaan sekä motivaatiota lopettaa tupakointi, sekä 4) selvittää tupakkavieroituslääkkeiden käyttöä ja niiden tehoa tässä ikäryhmässä. Terveystottumuskyselyymme vastasi 1163 Pohjois-Suomen varusmiestä. Selvisi, että varusmiehet käyttivät tupakkatuotteita Pohjois-Suomessa valtakunnallisia arvioita enemmän. Tupakoinnin todettiin liittyvän varusmiehillä alempaan koulutustasoon, suurentuneeseen painoindeksiin, vähäisempään fyysiseen aktiivisuuteen ja huonompaan aerobiseen suorituskykyyn. Lisäksi tupakoivilla varusmiehillä kroonisen bronkiitin oireet olivat yleisiä. Vaikka valtaosa heistä oli selvästi nikotiiniriippuvaisia ja oli yrittänyt lopettaa tupakointinsa, vain 47% lopetusta yrittäneistä oli kokeillut tupakkavieroituslääkettä. Nuuskan käyttö vaikutti liittyvän vahvempaan nikotiiniriippuvuuteen tupakoitsijoilla. Prospektiiviseen, satunnaistettuun ja lumekontrolloituun kliiniseen kokeeseen osallistui 314 vapaaehtoista päivittäin tupakoivaa nuorta aikuista, jotka olivat halukkaita tupakoinnin lopetukseen. Tulokset viittasivat siihen, että varenikliini saattaa olla nikotiinilaastaria tehokkaampi tupakoinnista vieroituksessa vahvasti nikotiiniriippuvaisilla nuorilla aikuisilla ainakin lyhyellä aikavälillä. Kevyemmin tupakasta riippuvaisilla nikotiinilaastari ei ollut lumelaastaria tehokkaampi.

Abstract The prevalence of overweight and obesity among adolescents has increased worldwide at the population-level, reflecting inactive lifestyle and excessive energy intake. The comorbidities of obesity, e.g. impaired glucose tolerance and high blood pressure increase the risk for cardiovascular diseases. The first manifestation of cardiovascular diseases can be detected in young adulthood, and prevention should be focused to those at highest risk. This study was aimed to evaluate the changes in body weight and body composition, physical fitness and cardiometabolic risk factors, associated with physical exercise during military service. Furthermore, this study investigated the association of antenatal and lifestyle factors with the body composition and physical fitness among young men. The material of this study consisted of 1046 men (mean age 19.2 years) who began their compulsory military service in the Sodankylä Jaeger Brigade in 2005. The conscripts’ cardiometabolic risk factors, body weight, body composition, fitness, and lifestyle habits were evaluated at baseline and after 6–12 months military service. The data on the participants’ mothers’ antenatal and participants’ childhood period was available for 508 offsprings, who belonged to the 1986 Northern Finland Birth Cohort. During the military service the prevalence of metabolic syndrome decreased in the overall cohort from 6.1% to 3.6%, and the reduction was present among overweight and obese conscripts. The reduction in metabolic syndrome was associated with the reduction in waist circumference, weight loss and improvement in muscle fitness. Some lifestyle factors e.g. maternal smoking during pregnancy and conscripts’ smoking, alcohol consumption and binge drinking were associated with the conscripts’ body composition and fitness test results. Military service was especially beneficial for those reporting weekly binge drinking, who showed the greatest reduction in body weight and fat, and improvements in physical fitness and lifestyle habits. This study shows that unbeneficial lifestyle habits can be seen as detrimental to the body composition and fitness levels of young men. Furthermore, the physical exercise is in important role for reducing the metabolic syndrome, already present in young men. Maternal smoking during pregnancy was associated with reduced aerobic fitness in the subjects, underlining its long-standing consequences on offspring’s health. / Tiivistelmä Väestötutkimusten perusteella nuorten ylipaino ja lihavuus ovat yleistyneet, liittyen inaktiiviseen elämäntapaan ja liialliseen energiansaantiin. Lihavuuden liitännäissairaudet, kuten heikentynyt sokerinsieto ja kohonnut verenpaine lisäävät riskiä sydän- ja verisuonisairauksille. Sydän- ja verisuonisairauksien ensimmäiset ilmentymät voidaan havaita nuorella aikuisiällä ja sairauden ehkäisystrategiat tulisi kohdentaa riskiryhmiin. Tässä tutkimuksessa arvioitiin varusmiespalvelukseen liittyvän liikunnan aikaansaamia muutoksia kehonpainossa, kehonkoostumuksessa, fyysisessä kunnossa sekä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöissä. Lisäksi tutkimus arvioi äidin raskausaikaan liittyvien tekijöiden ja elintapojen yhteyttä nuorten miesten kehonkoostumukseen ja fyysiseen kuntoon. Tutkimusaineisto koostui 1046 miehestä (keski-ikä 19.2 vuotta), jotka astuivat varusmiespalvelukseen Sodankylän Jääkäriprikaatissa vuonna 2005. Varusmiesten sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, kehonpaino, kehonkoostumus, kunto ja elintavat arvioitiin palveluksen alussa ja lopussa (seuranta-aika 6–12 kk). Varusmiesten äitien raskaudenaikaiset ja varusmiesten varhaislapsuuden tiedot olivat käytettävissä 508:lta tutkittavalta, jotka kuuluivat Pohjois-Suomen syntymäkohorttiin 1986. Varusmiespalveluksen aikana metabolisen oireyhtymän vallitsevuus väheni koko aineistossa 6.1 %:sta 3.6 %:iin, ja väheneminen oli havaittavissa ylipainoisten ja lihavien joukossa. Metabolisen oireyhtymän väheneminen oli yhteydessä vyötärönympäryksen ja painon laskuun sekä lihaskunnon paranemiseen. Elintavat, kuten äidin raskaudenaikainen tupakointi ja varusmiehen ruokavalio, tupakointi, alkoholin kulutus ja humalahakuinen juominen olivat yhteydessä varusmiehen kehonkoostumukseen ja fyysiseen kuntoon. Varusmiespalveluksesta hyötyivät erityisesti ne, jotka raportoivat viikoittaista humalahakuista juomista; heillä havaittiin myönteisiä muutoksia kehonkoostumuksessa, fyysisessä kunnossa ja elintavoissa. Tämän tutkimuksen perusteella voidaan myös todeta, että äidin raskaudenaikainen tupakointi vaikuttaa jälkeläisen heikompaan aerobiseen kuntoon. Tutkimus osoittaa epäterveellisten elämäntapojen vaikutukset epäedulliseen kehonkoostumukseen ja heikompaan fyysiseen kuntoon nuorilla miehillä. Lisäksi liikunnan merkitys nuorten miesten sydän- ja verisuonisairauksien riskitekjöiden hoidossa on oleellista.

Abstract The research focus for smoking and public health has typically been on serious smoking diseases such as cancer and coronary thrombosis, which typically require treatment in a hospital setting at an older age. In this thesis, primary health care utilisation and cardiovascular risk factors according to smoking status were studied in a younger cohort: at age 46 in the Northern Finland Birth Cohort of 1966. Primary health care costs of smokers vs. never-smokers were 28% higher for men and 21% higher for women. Signs of elevated risk of metabolic syndrome and cardiovascular disease were visible: smokers had 20% higher triglycerides, slightly larger waist-to-hip ratio, and type 2 diabetes prevalence was twice as high among smokers than never-smokers after adjustment for covariates. The calculated ten-year risk of a cardiovascular event was twice as high for smokers vs. either never-smokers, former smokers or recent quitters. These results should be seen as early warning signals in primary health care, and cost-effective actions should be taken to prevent later multimorbidity – smoking cessation aid by a physician is very cost effective. Only a minority of smokers receive cessation support from a physician, even though the majority of them wish to quit. In order to understand this discrepancy, a survey was conducted on physicians and smoking cessation. Physicians thought it was their responsibility to try to get the patient to quit, but practical measures to treat smoking dependence were rare. The most commonly reported restrictions for smoking cessation work – lack of time and functional treatment paths – could be addressed by administration and management. The attitudes and experiences of Finnish physicians were in line with the WHO recommendation to improve smoking cessation services and integrate them into health care: 80% were in favour of more resources being directed to smoking cessation services, and less than one third thought that smoking cessation was even somewhat well organised in the Finnish health care system. / Tiivistelmä Tupakoinnin terveys- ja talousvaikutusten tarkastelu keskittyy usein myöhemmällä iällä sairaalahoitoa vaativiin tupakkasairauksiin kuten syöpään ja sepelvaltimotautiin. Tässä väitöskirjassa tarkastellaan tupakoinnin ja perusterveydenhuollon käytön sekä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden yhteyttä nuoremmassa otoksessa: 46 vuoden iässä Pohjois-Suomen vuoden 1966 syntymäkohortissa. Perusterveydenhuollon vuosittaiset kustannukset olivat tupakoivilla korkeammat kuin tupakoimattomilla: miehillä 28% ja naisilla 21%. Merkkejä kohonneesta metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonitautien riskistä oli havaittavissa: tupakoivien triglyseridit olivat 20% korkeammat, heidän lantio-vyötärösuhteensa oli hieman suurempi kuin tupakoimattomilla, ja tyypin 2 diabetes oli heillä kaksi kertaa yleisempää taustamuuttujien vakioinnin jälkeen. Arvioitu riski saada vakava sydän- tai verisuonitapahtuma seuraavan kymmenen vuoden kuluessa oli tupakoivilla kaksi kertaa suurempi kuin heillä, jotka joko eivät olleet ikinä tupakoineet, olivat aiemmin tupakoineet, tai jotka olivat hiljattain lopettaneet. Perusterveydenhuollon tulisi nähdä nämä ilmiöt varhaisina varoitussignaaleina ja ryhtyä kustannusvaikuttaviin toimenpiteisiin myöhemmän multimorbiditeetin ehkäisemiseksi – lääkärin antama tuki tupakoinnin lopettamisessa on erittäin kustannusvaikuttavaa. Vaikka suurin osa tupakoitsijoista haluaa lopettaa, vain vähemmistö saa siihen tukea lääkäriltä. Tämän epäsuhdan ymmärtämiseksi tehtiin kyselytutkimus lääkäreille tupakastavieroituksesta. Lääkärit näkivät velvollisuudekseen yrittää saada tupakoiva potilas lopettamaan, mutta käytännön toimet tupakkariippuvuuden hoitamiseksi olivat harvinaisia. Yleisimmin raportoidut esteet vieroitustyölle – aikapula ja puutteelliset hoitopolut – olivat hallinnon ja johdon ratkaistavissa. WHO:n mukaan Suomella on parantamisen varaa lopettamisen tukipalveluissa ja tupakkariippuvuuden hoidon integroimisessa terveydenhuoltojärjestelmään. Tästä väitöskirjasta käy ilmi, että suomalaisten lääkäreiden asenteet ja kokemukset ovat linjassa WHO:n ohjeistuksen kanssa: 80% kannatti lisäresurssien ohjaamista lopettamispalveluihin ja alle kolmanneksen mielestä tupakastavieroitus toteutui edes jokseenkin hyvin suomalaisessa terveydenhuoltojärjestelmässä.

Abstract Earlier studies on lumbar degenerative imaging findings in magnetic resonance imaging (MRI) have been done mainly in adult populations and the associations of degenerative findings with low back pain (LBP) are controversial. Only a few studies have involved adolescents and young adults. Heritability has been acknowledged as the only explicit risk factor of disc degeneration (DD). This study investigated the prevalence and environmental determinant of lumbar degenerative findings in MRI and their association with low back symptoms among young adults. The data were based on two physical assessments, three questionnaires and one lumbar MRI that were executed on members of the Oulu Back Study (n=558), a subsample of Northern Finland Birth Cohort 1986, between 16 and 21 years of age. Prevalences of lumbar DD (54%), bulging (25%), protrusion (18%) and Schmorl’s node (17%) were high, whereas other degenerative findings were rare among young adults. Males had higher prevalence of DD and Schmorl’s nodes than females. DD and herniations were associated with low back symptoms. On the other hand, symptoms were present among subjects without DD or other abnormal findings on MRI. Of the environmental determinants, high body mass index and MRI-based obesity measurements of visceral adiposity were associated with lumbar DD among males. Waist circumference and smoking showed a comparable association with DD among males, but the level of physical activity was not associated with DD in either gender. Low back symptoms are more common among young adults with a higher degree of DD or presence of disc herniation. Smoking and overweight are associated with lumbar DD among young male adults. / Tiivistelmä Aikaisempia tutkimuksia magneettikuvantamisella (MK) todetuista lannerangan rappeumamuutoksista ja niiden yhteyksistä alaselkäkipuun on tehty lähinnä aikuisväestöllä ja tulokset ovat ristiriitaisia. Vain muutamia tutkimuksia on tehty alle 25-vuotiailla. Välilevyrappeuman mahdollisista riskitekijöistä vain perimästä on vahvaa näyttöä. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MK:lla todettujen lannerangan rappeumamuutosten esiintyvyyttä, niihin vaikuttavia ympäristötekijöitä ja yhteyttä alaselkäoireisiin nuorilla aikuisilla. Tutkimuksen aineisto perustui kahteen kliiniseen tutkimukseen, kolmeen kyselyyn ja yhteen MK:een, jotka toteutettiin Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:een kuuluville Oulun selkätutkimuksen koehenkilöille (n=558) 16-21 vuoden iässä. Lannerangan välilevyrappeumalla (54 %), välilevyn pullotuksilla (bulge; 25 %), sellaisilla välilevyn pullistumilla jotka eivät läpäisseet selkärangan takimmaista pitkittäissidettä (protruusio; 18 %) sekä päätelevyn läpi suuntautuvilla välilevyn pullistumilla (Schmorlin keräset; 17 %) oli korkea esiintyvyys nuorilla aikuisilla, kun taas muut kuvantamislöydökset olivat harvinaisia. Välilevyrappeuma ja Schmorlin keräset olivat yleisempiä miehillä. Sekä välilevyrappeuma että pullistumat olivat yhteydessä alaselkäoireisiin molemmilla sukupuolilla, mutta kaikilla oireisilla ei todettu poikkeavia löydöksiä MK:ssa. Ympäristötekijöistä korkea kehon painoindeksi ja MK:sta mitatut rasvan määrää mittaavat muuttujat olivat miehillä yhteydessä välilevyrappeumaan. Miehillä vyötärönympärys ja tupakointi olivat heikommin yhteydessä välilevyrappeumaan, kun taas liikunta-aktiivisuus ei ollut kummallakaan sukupuolella yhteydessä rappeumaan. Alaselkäoireet ovat yleisempiä nuorilla aikuisilla, joilla on vaikea-asteisempi välilevyrappeuma tai välilevyn pullistuma. Tupakointi ja ylipaino ovat yhteydessä lannerangan välilevyrappeumaan nuorilla aikuisilla miehillä.

Abstract Low back pain (LBP) is a common condition already in adolescence and seems to predict future symptoms. Most of the previous longitudinal studies on LBP have been conducted in adult populations. Among adolescents, LBP has been linked most convincingly to psychosocial factors and smoking. We are not aware of any previous studies on clustering of potential risk factors in adolescent LBP. The main objective of this study was to analyze the potential associations of mainly modifiable psychosocial and lifestyle factors with LBP in adolescence. The factors evaluated were overweight, smoking, physical workload, family’s socioeconomic status, and the co-occurrence of psychosocial and lifestyle factors. The present study used the database of the 16- to 18-year-old adolescent subcohort, Oulu Back Study (n=1,987), of the Northern Finland Birth Cohort 1986. Moreover, we evaluated whether the associations differ depending on the presence of LBP symptoms at baseline of the two-year follow-up period. LBP was common among cohort adolescents as, on average, every second adolescent reported LBP, girls reporting more symptoms. As a whole, more associations were found among girls than boys. Overweight was associated with new LBP in the follow-up, but the association was not strong. Prolonged habitual smoking was associated with LBP, particularly with symptoms at baseline and follow-up. High exposure to awkward trunk postures and an overall physically demanding job were especially associated with new LBP in the follow-up. Family’s socioeconomic status was not consistently associated with LBP. At 16 years, four latent class clusters of psychosocial and lifestyle factors were found in both genders. Clusters characterized by behavioural problems were associated with LBP among both genders. Especially girls with the combination of emotional and behavioural problems were at the greatest risk of seeking care for new LBP. The results of this study indicate that LBP in adolescence is associated with both psychosocial and lifestyle factors. The information obtained may be utilized for improving preventive measures and individual care for adolescent LBP. / Tiivistelmä Alaselkäkipu on yleistä jo nuorilla, ja varhain koetut oireet ennustavat myöhempiä selkäkipuoireita. Suurin osa alaselkäkivun seurantatutkimuksista on tehty aikuisväestöllä. Nuorten alaselkäkivun on esitetty vakuuttavimmin liittyvän psykososiaalisiin ongelmiin ja tupakointiin. Alaselkäkipuun liittyvien tekijöiden mahdollista kasautumista ei ole nuorilla tutkittu aiemmin. Tämän väitöstutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, ovatko pääasiassa muunneltavissa olevat psykososiaaliset ja elämäntapatekijät yhteydessä nuoruudessa esiintyvään alaselkäkipuun. Arvioitavina tekijöinä olivat ylipaino, tupakointi, fyysinen työkuormitus, sosioekonomiset tekijät, sekä psykososiaalisten ja elämäntapatekijöiden kasautuminen. Tutkimusaineisto koostui Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986:n osaotoksesta (Oulun selkätutkimus), johon kuului 1987 16–18-vuotiasta nuorta. Mahdollisia yhteyksiä arvioitiin erikseen sen mukaan, raportoivatko nuoret seurannan alussa alaselkäkipuoireita vai ei. Alaselkäkipu oli nuorilla yleistä, ja tytöillä yleisempää kuin pojilla. Keskimäärin joka toinen nuori raportoi oireita. Tutkittujen tekijöiden ja alaselkäkivun välisiä yhteyksiä todettiin selvemmin tytöillä. Ylipaino ennusti seurannassa ilmaantuvaa alaselkäkipua, mutta yhteys ei ollut vahva. Säännöllinen tupakointi oli yhteydessä alaselkäkipuun ja etenkin toistuviin oireisiin. Tutkituista työkuormitustekijöistä etenkin hankalat työasennot ja fyysisesti monella tapaa raskaaksi luokiteltava työ altistivat seurannassa uudelle alaselkäkivulle. Sosioekonomiset tekijät eivät olleet selkeästi yhteydessä alaselkäkipuun. Latenttien luokkien analyysi tunnisti seurannan alkuvaiheessa neljä erilaista ryhmää (klusteria) psykososiaalisten ja elämäntapatekijöiden perusteella molemmilla sukupuolilla. Sekä tytöillä että pojilla alaselkäkipua esiintyi erityisesti niissä ryhmissä, joissa esiintyi runsaasti käyttäytymishäiriöitä. Tunne-elämän ja käyttäytymisen ongelmat ennustivat alaselkäkivun vuoksi hoitoon hakeutumista tytöillä. Tulosten perusteella nuorten alaselkäkipuun liittyy sekä psykososiaalisia että elämäntapatekijöitä. Tuloksia voidaan hyödyntää alaselkäkivun ennaltaehkäisyn ja nuorten yksilöllisen hoidon suunnittelussa.