Ce mémoire de thèse porte sur le traitement et l'analyse des signaux issus des unités de soins intensifs néonatales (USIN) pour l'étude de la maturité, de l'infection généralisée et de l'influence de l'immunisation chez le nouveau-né prématuré. Une attention particulière est portée sur l'électroencéphalographie et le signal de respiration. Pour le premier, ce signal est souvent bruité en USIN et des méthodes de décomposition du signal et d'annulation optimale du bruit, adaptées aux particularités des EEG immatures, ont été proposées et évaluées objectivement sur signaux réels et simulés. L'analyse de l'EEG et des bouffées delta, repérées automatiquement par un classificateur proposé, ont permis d'étudier la maturation et les effets de la vaccination. Pour la seconde modalité, la respiration, des méthodes non-linéaires et fractales sont retenues et adaptées pour évaluer la maturité et l'infection généralisée. Une étude de robustesse des méthodes d'estimation est menée et on montre que l'exposant de Hurst, estimé sur des signaux de variabilité respiratoire, est un bon détecteur de l'infection. / This Ph.D. dissertation processes and analyzes signals from the neonatal intensive care units (NICUs) for the study of maturity, systemic infection (sepsis) and the influence of immunization in the premature newborn. A special attention is payed to the electroencephalography and the breathing signal. The former is often contaminated by several sources of noise, thus methods based on the signals decomposition and optimal noise cancellation, adapted to the characteristics of the immature EEG, were proposed and evaluated objectively on real and simulated signals. By means of the EEG and delta burst analysis, detected automatically by a proposed classifier, infant's maturation and the effects of vaccination are studied. Concerning the second signal, breathing, non-linear and fractal methods are adapted to evaluate maturity and sepsis. A robustness study of estimation methods is also conducted, showing that the Hurst exponent, estimated on respiratory variability signals, is a good detector of infection.

Dans un problème de prédiction à multiples pas discrets, la prédiction à chaque instant peut dépendre de l’entrée à n’importe quel moment dans un passé lointain. Modéliser une telle dépendance à long terme est un des problèmes fondamentaux en apprentissage automatique. En théorie, les Réseaux de Neurones Récurrents (RNN) peuvent modéliser toute dépendance à long terme. En pratique, puisque la magnitude des gradients peut croître ou décroître exponentiellement avec la durée de la séquence, les RNNs ne peuvent modéliser que les dépendances à court terme. Cette thèse explore ce problème dans les réseaux de neurones récurrents et propose de nouvelles solutions pour celui-ci. Le chapitre 3 explore l’idée d’utiliser une mémoire externe pour stocker les états cachés d’un réseau à Mémoire Long et Court Terme (LSTM). En rendant l’opération d’écriture et de lecture de la mémoire externe discrète, l’architecture proposée réduit le taux de décroissance des gradients dans un LSTM. Ces opérations discrètes permettent également au réseau de créer des connexions dynamiques sur de longs intervalles de temps. Le chapitre 4 tente de caractériser cette décroissance des gradients dans un réseau de neurones récurrent et propose une nouvelle architecture récurrente qui, grâce à sa conception, réduit ce problème. L’Unité Récurrente Non-saturante (NRUs) proposée n’a pas de fonction d’activation saturante et utilise la mise à jour additive de cellules au lieu de la mise à jour multiplicative. Le chapitre 5 discute des défis de l’utilisation de réseaux de neurones récurrents dans un contexte d’apprentissage continuel, où de nouvelles tâches apparaissent au fur et à mesure. Les dépendances dans l’apprentissage continuel ne sont pas seulement contenues dans une tâche, mais sont aussi présentes entre les tâches. Ce chapitre discute de deux problèmes fondamentaux dans l’apprentissage continuel: (i) l’oubli catastrophique d’anciennes tâches et (ii) la capacité de saturation du réseau. De plus, une solution est proposée pour régler ces deux problèmes lors de l’entraînement d’un réseau de neurones récurrent. / In a multi-step prediction problem, the prediction at each time step can depend on the input at any of the previous time steps far in the past. Modelling such long-term dependencies is one of the fundamental problems in machine learning. In theory, Recurrent Neural Networks (RNNs) can model any long-term dependency. In practice, they can only model short-term dependencies due to the problem of vanishing and exploding gradients. This thesis explores the problem of vanishing gradient in recurrent neural networks and proposes novel solutions for the same. Chapter 3 explores the idea of using external memory to store the hidden states of a Long Short Term Memory (LSTM) network. By making the read and write operations of the external memory discrete, the proposed architecture reduces the rate of gradients vanishing in an LSTM. These discrete operations also enable the network to create dynamic skip connections across time. Chapter 4 attempts to characterize all the sources of vanishing gradients in a recurrent neural network and proposes a new recurrent architecture which has significantly better gradient flow than state-of-the-art recurrent architectures. The proposed Non-saturating Recurrent Units (NRUs) have no saturating activation functions and use additive cell updates instead of multiplicative cell updates. Chapter 5 discusses the challenges of using recurrent neural networks in the context of lifelong learning. In the lifelong learning setting, the network is expected to learn a series of tasks over its lifetime. The dependencies in lifelong learning are not just within a task, but also across the tasks. This chapter discusses the two fundamental problems in lifelong learning: (i) catastrophic forgetting of old tasks, and (ii) network capacity saturation. Further, it proposes a solution to solve both these problems while training a recurrent neural network.

Les deux premiers chapitres de cette étude mettent en exergue les raisons pour lesquelles des biblistes sont de plus en plus convaincus que lire ce corpus, dans sa forme actuelle, comme un tout reste la voie la mieux indiquée pour cerner son message. Le premier chapitre montre que les exégètes partisans de l’approche diachronique tentent de justifier son organisation par la reconstitution hypothétique des ipsissima verba d’Amos. Ils morcellement ce corpus en de petits fragments indépendants, dévalorisent neuf de ses passages, perçus comme secondaires et ré-disposent, à leur guise, ceux supposés mal placés. Le second chapitre relève que ces mêmes passages empêchent les partisans de l’approche synchronique de s’accorder sur sa structuration d’ensemble et incitent des commentateurs à alléguer que ce livre est désordonné. Les trois derniers chapitres étudient les neuf passages souvent perçus comme secondaires et disparates. Ils montrent que ces textes sont accordés à leurs contextes et que leur présence est essentielle à l’équilibre littéraire et théologique du livre. Cette étude dévoile que ce corpus est cohérent et doté d’une stratégie littéraire unifiante. / The two first chapters of this present study examines underlines the reasons for which biblical scholars are more and more convinced that read the corpus as a whole, in its present form, remains the best way to understand it message. The first chapter demonstrates that the commentators who advocate a diachronic approach sought and continue to justify the composition of this book by the hypothetical reconstitution of the “ipsissima verba” of Amos. They often divide the text into numerous small independent fragments; sacrificing nine passages perceived as secondary and out of place and arranges certain of them as they think fit. The second chapter demonstrates that these same passages prevent the followers of the synchronic approach agreeing on a structure capable of proving that this corpus is a very sophisticated work. The three last chapters study the nine passages often considered secondary and disparate. They show that these passages are in harmony with their contexts and their presence is essential to the literary and theological balance of the book. This study reveals de facto that, this corpus is a well-organized book with a unifying literary strategy.

No description available.

L’obstruction de la chambre de chasse du ventricule droit (OCCVD) chez les adultes subissant une chirurgie cardiaque est un diagnostic rarement décrit dans la littérature. Dans le cadre de cette maîtrise, plusieurs études ont été réalisées afin de répondre aux questions suivantes qui sont importantes cliniquement : Quelle est la prévalence de l’OCCVD en chirurgie cardiaque adulte? Et quelle est sa prévalence dans une population adulte de chirurgie cardiaque sous surveillance hémodynamique constante avec un cathéter pulmonaire capable de mesure le gradient de pression de la chambre de chasse du ventricule droit? D’abord, une revue de littérature sur l’OCCVD a été réalisée en faisant une recherche systématique avec des mots-clés dans la base de données MEDLINE dans PubMed. À partir de toutes les études décrivant l’OCCVD en chirurgie cardiaque adulte, une prévalence de 4 % a été calculée. L’étiologie la plus courante de ce phénomène était mécanique et associée à une compression extrinsèque. Par la suite, une étude rétrospective sur une base de données du centre hospitalier affilié au programme a démontré une corrélation positive entre la survenue d’une OCCVD et une détérioration clinique postopératoire. Un total de 295 patients de 67.2 ± 9.26 ans (79% male) avec des mesures d’OCCVD pré et post-circulation extracorporelle (CEC) ont été analysés. Une OCCVD avec un gradient ≥ 6 mmHg a été observée avant la CEC chez 89 patients [30,2 % (25,1 % - 35,6 %)] et après la CEC chez 129 patients [43,7 % (38,2 % - 49,4 %)]. Nous avons déterminé que l’OCCVD est une complication rare mais importante à étudier et à suspecter puisqu’elle peut être ciblée par des traitements selon son étiologie. / Right ventricular outflow tract obstruction (RVOTO) is a diagnosis rarely described in adult patients undergoing cardiac surgery. In order to write this Master’s thesis, studies were conducted to determine the prevalence of RVOTO in adult cardiac surgery patients, as well as the prevalence in a similar population with continuous monitoring of pressure gradient data across the right ventricular outflow tract using a pulmonary artery catheter. First, we reviewed the literature on RVOTO by performing a systematic keyword search in the MEDLINE database via PubMed. A prevalence of 4% was calculated by extrapolating the results of all the studies describing RVOTO in adult cardiac surgery. The most common etiology for this phenomenon was mechanical and subsequent to an extrinsic compression. Second, a retrospective study on a database from the university-affiliated hospital center showed a positive correlation between the development of RVOTO and a postoperative clinical decline. A total of 295 patients aged 67.2 ± 9.26 years old (79% male) with RVOTO data from before and after cardiopulmonary bypass (CPB) were analysed. A RVOTO with a gradient ≥ 6 mmHg was observed before CPB in 89 patients [30.2% (25.1% - 35.6%)] et after CPB in 129 patients [43.7 % (38.2 % - 49.4 %)]. We determined that RVOTO is a rare but important complication because it can be targeted with therapies according to its etiology.

Des modifications dans le gène codant pour la sous-unité II du cytochrome c oxydase du génome mâle (Mcox2) ont été recensées chez des espèces de bivalves présentant un mode unique de transmission mitochondriale nommé double transmission uniparentale (DUI). Dans la DUI, les mitochondries paternelles (et leur ADNmt mâle) ainsi que les mitochondries maternelles (et leur ADNmt femelle) sont transmises aux descendants mâles. Scrobicularia plana, une espèce de bivalves présentant ce modèle d'hérédité, possède une insertion importante d'environ 4,8 kb dans son gène Mcox2 qui ne change pas le cadre de lecture et qui est traduite en un polypeptide de 1 892 acides aminés, ce qui en fait la plus grande protéine COX2 connue à ce jour chez les métazoaires. L’objectif de cette étude était de caractériser l'évolution et la fonction potentielle de l'insertion dans Mcox2 chez S. plana par RT-PCR, tests immunologiques et analyses bio-informatiques. L'insertion est présente parmi les individus de différentes populations, contient des variations dans la longueur de sa séquence, est riche en zones de désordre intrinsèque et évolue sous sélection purificatrice. La longue insertion pourrait modifier la structure 3D du complexe IV de la chaîne de transport d'électrons (CTE), affectant sa fonction dans la phosphorylation oxydative (OXPHOS) ce qui pourrait expliquer les faibles taux d'OXPHOS observés dans les mitochondries mâles des bivalves à DUI. L'insertion pourrait également modifier le métabolisme mitochondrial mâle en interagissant avec d'autres complexes de la CTE et avec l'ATP synthase. Comme pour les autres modifications de Mcox2 chez les bivalves à DUI, un rôle potentiel dans la détermination du sexe peut être prédit pour MCOX2 chez S. plana. / Modifications in the cytochrome c oxidase subunit II gene of male-transmitted genome (Mcox2) have been found in some bivalve species that exhibit a unique mode of mitochondrial transmission named doubly uniparental inheritance (DUI). In DUI, paternal mitochondria (and their male mtDNA) as well as maternal mitochondria (and their female mtDNA) are transmitted to male offspring. Scrobicularia plana, a bivalve specie exhibiting this inheritance model possesses an important in-frame insertion of approximately 4,8 kb in its Mcox2 gene that is translated into a polypeptide of 1 892 amino acids making it the largest metazoan COX2 protein known to date. The aim of this study was to characterize the evolution and possible function of the Mcox2 insertion in S. plana through RT-PCRs, immunoassays, and bioinformatic analysis. The insertion is present amongst individuals from different populations, contains some variations in its sequence length, is rich in intrinsically disordered regions and evolves under purifying selection. The long insertion could modify the 3D structure of complex IV in the electron transport chain (ETC), impacting its function in oxidative phosphorylation (OXPHOS) which could explain low OXPHOS rates that were found in male mitochondria of DUI bivalves. The insertion could also alter male mitochondrial metabolism by interacting with other complexes of the ETC and with ATP synthase. As for other modifications of Mcox2 in DUI bivalves, a role in sex determination can also be predicted for MCOX2 in S.plana.

Les nouveau-nés prématurés sont soumis à de nombreuses procédures douloureuses lors de leur hospitalisation à l’unité néonatale, où la plus fréquente est le prélèvement sanguin au talon. La douleur répétée et non traitée entraîne des conséquences à long terme pour les nouveau-nés prématurés. L’utilisation des interventions de soulagement de la douleur, tant pharmacologiques que non pharmacologiques, est limitée chez cette population. Nous avons donc vérifié la faisabilité et l’effet d’une nouvelle intervention pour le soulagement de la douleur, soit l’odeur du lait maternel. Cette étude pilote visait à évaluer la faisabilité et l’acceptabilité d’une intervention de stimulation olfactive avec du lait maternel pour diminuer la réponse à la douleur des nouveau-nés prématurés, nés entre 28 et 34 semaines de gestation, lors d’un prélèvement sanguin au talon. L’étude pilote a été menée auprès d’un groupe de 12 nouveau-nés prématurés (présence de jumeaux), 11 mères et 20 infirmières dans une unité néonatale de niveau III, soit de soins intensifs. L’odeur du lait maternel a été combinée aux soins standards au moment du prélèvement sanguin au talon et la douleur a été mesurée à l’aide du Premature Infant Pain Profile Revised. Ensuite, les mères et les infirmières ont complété des questionnaires concernant la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention de stimulation olfactive. Des questionnaires auto-administrés remis aux mères (n=11) et aux infirmières (n=20) après l’intervention ont permis de confirmer la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention qui étaient de plus de 80% pour les mères et les infirmières. Les effets observés ont indiqué que plus la compresse imbibée de lait maternel était proche du nez du nouveau-né prématuré plus il semblait y avoir un effet sur la diminution de la réponse à la douleur lors d’un prélèvement sanguin au talon ainsi qu’un retour au calme après le prélèvement plus rapide. L’odeur du lait maternel est une intervention non pharmacologique de soulagement de la douleur qui est peu coûteuse et facilement réalisable par les mères et les infirmières. Les résultats de l’étude pilote confirment la faisabilité et l’acceptabilité de l’intervention et soutiennent la méthodologie d’un essai clinique randomisé à plus large échelle. / Preterm neonates experience many painful procedures during their hospitalisation in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) where heel prick is the most frequent painful intervention. Repeated and untreated pain has long term consequences for preterm neonates. The use of pharmacological and non-pharmacological pain management interventions is limited for preterm neonates. Therefore, it is essential to investigate new pain management interventions such as breast milk odor. This pilot study aimed to evaluate the feasibility and acceptability of an olfactive stimulation intervention to manage procedural pain of preterm neonates, born between 28 and 34 weeks of gestation, during heel prick. A pilot study was conducted with 12 preterm neonates, 11 mothers and 20 nurses in a level III NICU. The study group was familiarised with breast milk odor for nine hours preceding blood sampling. Breast milk odor was combined with standard care during heel prick and pain was measured by the Premature Infant Pain Profile-Revised. Self-reported questionnaires administered to mothers (n = 11) and nurses (n = 20) confirmed the feasibility and acceptability of the intervention, with a proportion of over 80% for both of these items. Observed effect indicated that the closer the compress with the breast milk odor was to the preterm neonates’ nose (n=12), the shorter time to return to baseline after the painful procedure was and the lower the pain score was on the PIPP-R. Breast milk odor is a non-pharmacological pain management intervention which is non-expensive and feasible for mothers and nurses. Findings of this pilot study guide the methodology of a randomized controlled trial.

L’opposition au coup d’État de 1973 au sein des forces armées chiliennes a été significative. En effet, un nombre symptomatique d’officiers, tout comme un nombre considérable des membres de la troupe, ont répondu « Non » à l’ordre de renverser le gouvernement légitime. Ces militaires légitimistes ont été particulièrement actifs dans la Marine, institution qui vit un conflit entre sa structure archaïque et le statut social de technicien acquis par les marins. Ce derniers perçoivent, avant d’autres secteurs de la société, le danger d’un coup d’État et vont tenter de s’organiser, tout d’abord pour informer les autorités et ensuite pour tenter de le faire avorter. Notre objectif est de retracer l’histoire du mouvement des marins légitimistes et notre hypothèse de travail est que le coup d’État de 1973 n’est pas l’œuvre de l’armée mais d’une fraction de celle-ci. Nous avons consulté quatre catégories de sources : 1) La presse : 6 quotidiens et 2 hebdomadaires opposés au gouvernement d’Allende; 4 quotidiens, 2 hebdomadaires et un bimensuel proches du gouvernement ou de gauche. 2) Les essais, documents politiques, témoignages et mémoires, particulièrement les mémoires des quatre amiraux organisateurs du coup d’État. 3) Les procès entamés contre les marins dès la fin du gouvernement d’Allende, dont les 6.000 pages du célèbre procès 3926 contre les marins de la flotte. 4) Nous avons interviewé 30 marins, ce qui correspond à environ un tiers des marins condamnés par les tribunaux navals sous la dictature. En outre, nous avons interviewé, des militants, des avocats, un procureur, un général de l’aviation opposé au coup d’État, un officier de la Marine opposé au coup d’État et un officier de la Marine favorable au coup d’État. Au total 52 interviews qui totalisent un bon millier de pages. L’introduction présente le sujet et explique sa pertinence : les réunions entre les marins et les dirigeants politiques restent un événement souvent cité dans l’historiographie qui justifie le coup d’État. Le ch. I est un travail de compilation sur l’histoire des révoltes de marins au XXe siècle, pour identifier les éléments communs entre elles. Le ch. II tente de situer la Marine chilienne dans son contexte historique et social, rappelant les conflits qui ont secoué la force navale et sa réorganisation lors du début de la Guerre froide et décrivant le contenu de l’enseignement donné à l’École navale des officiers. Le ch. III décrit la vie sociale dans la Marine de 1970 –l’année de l’élection présidentielle– surtout les relations difficiles entre la troupe et les officiers. Celles-ci se manifestent à travers des réactions contradictoires au résultat de l’élection. Pendant les premiers mois du gouvernement d’Allende, un nombre croissant d’officiers manifeste son opposition, alors que des « hommes de mer » (la troupe) s’organisent pour le défendre. Les ch. IV et V couvrent la période qui va de 1971 jusqu’à la première tentative de coup d’État le 29 juin 1973 (el Tanquetazo). Elle est marquée d’une part par l’adhésion de la plupart des officiers aux thèses putschistes, et d’autre part, par un notable développement des groupes de marins antiputschistes. Nous décrivons les relations structurelles entre les officiers et civils conjurés et l’établissement des relations entre des groupes de marins et certains partis politiques de gauche. Ce travail décrit la réunion secrète où plusieurs groupes de marins, tentent d’établir une coordination et discutent s’il faut agir avant que le coup d’État ne soit déclenché ou seulement en réaction à celui-ci. Le chapitre VI couvre les cinq « semaines décisives » qui s’écoulent entre la tentative de putsch du 29 juin et l’arrestation des marins de la flotte, le 5 août 1973. Dans la Marine, la préparation du coup d’État arrive à sa phase finale, avec un affairement perceptible. Beaucoup de marins craignent d’être forcés à y participer. Dans ce contexte, le groupe de marins de la flotte formule une ébauche de plan d’occupation des navires et organise des réunions avec des dirigeants de gauche pour tenter une action qui ferait avorter le coup d’État imminent. Nous avons pu retracer ce plan ainsi que les célèbres réunions avec les dirigeants du PS, du MAPU et du MIR, grâce à plusieurs témoignages de marins et de « civils » présents dans ces réunions. Le chapitre VII décrit la période entre l’arrestation des marins et les semaines qui suivent le coup d’État, décrivant les premières tortures, la difficile situation du gouvernement d’Allende, qui attaque en justice les marins « infiltrés », et le débat politique et juridique suscité par les arrestations et tortures, un des derniers débats démocratiques. Le chapitre VIII expose la poursuite des procès sous la dictature. Parmi les avocats pro deo qui se contentent d’une timide défense pour la forme, nous avons trouvé une défense exceptionnelle des marins sur le plan politique : « le devoir de tout militaire est de défendre le gouvernement légitime », affirme l’avocate Lidia Hogtert, une dame de 75 ans, qui, en 1975, ose défier la justice militaire. En 1988, à la fin de la dictature, lorsque l’ancien secrétaire du MAPU Oscar Garretón se présente devant la justice navale, le cas connaît un nouveau retentissement : après plusieurs condamnations par des tribunaux militaires, Garreton obtient une victoire complète à la Cour Suprême. Il est acquitté de toute accusation pour « sédition et mutinerie ».

L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine qui joue un rôle essentiel dans l’inflammation. Son récepteur (IL-6R) est composé de la chaîne non signalétique IL-6Rα et de la chaîne transductrice du signal gp130, commune aux cytokines de la famille IL-6. La liaison de l’IL-6 à son récepteur permet l’activation de plusieurs voies de signalisation, notamment des voies Jak/STAT1 et préférentiellement Jak/STAT3. De façon complémentaire, nous avons démontré que l’IL-6 est capable d’activer la voie Jak/STAT5 dans les lymphocytes T CD4. L’activation de cette voie de signalisation pourrait être impliquée dans le rétrocontrôle des effets pro-inflammatoires de l’IL-6 sur les cellules T CD4. Le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et la « cardiotrophin-like cytokine/cytokine-like factor 1 » (CLC/CLF) sont deux cytokines de la famille de l’IL-6 qui signalent à travers un récepteur commun, le récepteur au CNTF (CNTFR), composé du CNTFRα, « leukaemia inhibitory factor receptor β » (LIFRβ) et gp130. Toutes deux exercent des actions au niveau du système immunitaire, or la chaîne CNTFRα de leur récepteur n’y est pas exprimée. Il a été montré que le CNTFR humain peut également activer un récepteur formé des sous-unités IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Nous avons comparé les effets du CNTF et du CLC/CLF de souris sur des transfectants exprimant LIFRβ et gp130 et les chaines α connues de la famille IL-6 (IL-6Rα, IL-11Rβ et CNTFRα). Nos résultats indiquent que le CNTF de souris, comme le CNTF humain est capable d’activer un récepteur formé de l’IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Toutefois cette propriété n’est pas partagée par CLC/CLF et le récepteur impliqué dans les effets de cette cytokine sur le système immunitaire reste donc à identifier. L’IL-27 appartient à la famille de l’IL-6 composée d’une sous-unité cytokinique, p28, associée à un récepteur soluble « l’Epstein-Barr virus-induced gene 3» (EBI3). La sous-unité p28 peut s’associer avec le récepteur soluble CLF pour former une cytokine capable d’activer les lymphocytes T. Dans le but de caractériser cette cytokine, nous avons montré que p28/CLF agit aussi sur les lymphocytes B et permet leur différenciation en plasmocytes. Le partage de l’IL-6R par l’IL-6 et p28/CLF semble être à l’origine de la similarité des effets de ces deux cytokines. De plus, nous avons observé des effets semblables à ceux de l’IL-6 suite à l’association de la sous-unité p28 seule avec la chaîne IL-6Rα. En effet, afin de mieux caractériser la cytokine p28/CLF, nous avons étudié les effets dus au recrutement de la chaîne IL-6Rα par la sous-unité p28. Les cytokines de la famille de l’IL-6 sont composées de quatre hélices α disposées de façon anti-parallèle deux à deux. La sous-unité p28 possède, au niveau d’une boucle reliant deux hélices α, un motif de plusieurs acides glutamiques consécutifs (motif polyE) qui n’est retrouvé dans aucune autre cytokine de cette famille. Nous avons démontré que ce motif est impliqué dans la liaison de cette sous-unité avec l’hydroxyapatite et l’os. Cette caractéristique de p28 pourrait permettre un ciblage de l’IL-27 (p28/EBI3) et de p28/CLF préférentiellement vers la niche endostéale des cellules souches et des cellules immunitaires. / Interleukin 6 (IL-6) is a well known cytokine, characterized for its essential function in inflammation. IL-6 receptor (IL-6R) is composed of IL-6Rα, an unsignalling chain, associated with the signaling transducing chain gp130. This glycoprotein is shared by all IL-6 family cytokines. After binding with its receptor, IL-6 preferentially induces the activation of the Jak/STAT3 pathway but can also activate the Jak/STAT1 pathway. Unexpectedly we demonstrated that IL-6 can activate the Jak/STAT5 pathway in CD4 T cells. This STAT5 could act as negative feedback mechanism in response to the pro-inflammatory effects induced by an excess of IL-6. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) and cardiotrophin-like cytokine (CLC/CLF) both belong to the IL-6 cytokine family and share the same receptor, the CNTF receptor (CNTFR). CNTFR is composed of CNTFRα, leukaemia inhibitory factor receptor β (LIFRβ) and the glycoprotein gp130. Interestingly, the CNTFRα chain is not expressed by immune cells even though CNTF and CLC/CLF are active on these cells. These effects can be due to the formation of a complex between cytokine and CNTFRα, which can be shedded. This complex can then activate cells expressing only gp130 and LIFRβ. In human, it has been demonstrated that the CNTFRα chain can be substitute with IL-6Rα. Here, we compare mouse CNTF- and CLC/CLF-induced effects in transfected cells expressing LIFRβ, gp130 and different α chains belonging to the IL-6 family (IL-6Rα, IL-11Rα or CNTFRα). Our data demonstrate that like human CNTF, mouse CNTF is able to activate a receptor comprising of IL-6Rα, gp130 and LIFRβ. However, this property is not shared with CLC/CLF. Therefore, second receptor for this cytokine within the immune system still remains to be identify. Interleukin 27 (IL-27) belongs to the IL-6 cytokine family and is composed of the cytokine subunit p28 associated with a soluble receptor chain Epstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3). We demonstrate that the p28 subunit can bind the soluble receptor CLF to form a new dimeric cytokine named p28/CLF. This cytokine is active on T cells and our study demonstrates its activity on B cells. Our results show that p28/CLF sustains plasma cell differentiation. Those IL-6-like properties can be explained by the use of a common receptor, IL-6R. Moreover, our findings demonstrate that p28 has IL-6-like properties when associated with IL-6Rα. In order to better characterize p28/CLF, we next studied effects of to the recruitment of the IL-6Rα chain by p28 subunit. Cytokines belonging to the IL-6 family share a structural particularity by forming a four helix bundle cytokines family. The p28 subunit uniquely expresses a motif composed of a dozen of glutamic acids (polyE motif). We demonstrate that this motif permits p28 binding to hydroxyapatite and bone matrix. This observation could allow a preferential targeting to bone of IL-27 (p28/EBI3) and p28/CLF, and specifically a targeting of stem or immune cells to endosteal niches.

L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine qui joue un rôle essentiel dans l’inflammation. Son récepteur (IL-6R) est composé de la chaîne non signalétique IL-6Rα et de la chaîne transductrice du signal gp130, commune aux cytokines de la famille IL-6. La liaison de l’IL-6 à son récepteur permet l’activation de plusieurs voies de signalisation, notamment des voies Jak/STAT1 et préférentiellement Jak/STAT3. De façon complémentaire, nous avons démontré que l’IL-6 est capable d’activer la voie Jak/STAT5 dans les lymphocytes T CD4. L’activation de cette voie de signalisation pourrait être impliquée dans le rétrocontrôle des effets pro-inflammatoires de l’IL-6 sur les cellules T CD4. Le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et la « cardiotrophin-like cytokine/cytokine-like factor 1 » (CLC/CLF) sont deux cytokines de la famille de l’IL-6 qui signalent à travers un récepteur commun, le récepteur au CNTF (CNTFR), composé du CNTFRα, « leukaemia inhibitory factor receptor β » (LIFRβ) et gp130. Toutes deux exercent des actions au niveau du système immunitaire, or la chaîne CNTFRα de leur récepteur n’y est pas exprimée. Il a été montré que le CNTFR humain peut également activer un récepteur formé des sous-unités IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Nous avons comparé les effets du CNTF et du CLC/CLF de souris sur des transfectants exprimant LIFRβ et gp130 et les chaines α connues de la famille IL-6 (IL-6Rα, IL-11Rβ et CNTFRα). Nos résultats indiquent que le CNTF de souris, comme le CNTF humain est capable d’activer un récepteur formé de l’IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Toutefois cette propriété n’est pas partagée par CLC/CLF et le récepteur impliqué dans les effets de cette cytokine sur le système immunitaire reste donc à identifier. L’IL-27 appartient à la famille de l’IL-6 composée d’une sous-unité cytokinique, p28, associée à un récepteur soluble « l’Epstein-Barr virus-induced gene 3» (EBI3). La sous-unité p28 peut s’associer avec le récepteur soluble CLF pour former une cytokine capable d’activer les lymphocytes T. Dans le but de caractériser cette cytokine, nous avons montré que p28/CLF agit aussi sur les lymphocytes B et permet leur différenciation en plasmocytes. Le partage de l’IL-6R par l’IL-6 et p28/CLF semble être à l’origine de la similarité des effets de ces deux cytokines. De plus, nous avons observé des effets semblables à ceux de l’IL-6 suite à l’association de la sous-unité p28 seule avec la chaîne IL-6Rα. En effet, afin de mieux caractériser la cytokine p28/CLF, nous avons étudié les effets dus au recrutement de la chaîne IL-6Rα par la sous-unité p28. Les cytokines de la famille de l’IL-6 sont composées de quatre hélices α disposées de façon anti-parallèle deux à deux. La sous-unité p28 possède, au niveau d’une boucle reliant deux hélices α, un motif de plusieurs acides glutamiques consécutifs (motif polyE) qui n’est retrouvé dans aucune autre cytokine de cette famille. Nous avons démontré que ce motif est impliqué dans la liaison de cette sous-unité avec l’hydroxyapatite et l’os. Cette caractéristique de p28 pourrait permettre un ciblage de l’IL-27 (p28/EBI3) et de p28/CLF préférentiellement vers la niche endostéale des cellules souches et des cellules immunitaires. / Interleukin 6 (IL-6) is a well known cytokine, characterized for its essential function in inflammation. IL-6 receptor (IL-6R) is composed of IL-6Rα, an unsignalling chain, associated with the signaling transducing chain gp130. This glycoprotein is shared by all IL-6 family cytokines. After binding with its receptor, IL-6 preferentially induces the activation of the Jak/STAT3 pathway but can also activate the Jak/STAT1 pathway. Unexpectedly we demonstrated that IL-6 can activate the Jak/STAT5 pathway in CD4 T cells. This STAT5 could act as negative feedback mechanism in response to the pro-inflammatory effects induced by an excess of IL-6. Ciliary neurotrophic factor (CNTF) and cardiotrophin-like cytokine (CLC/CLF) both belong to the IL-6 cytokine family and share the same receptor, the CNTF receptor (CNTFR). CNTFR is composed of CNTFRα, leukaemia inhibitory factor receptor β (LIFRβ) and the glycoprotein gp130. Interestingly, the CNTFRα chain is not expressed by immune cells even though CNTF and CLC/CLF are active on these cells. These effects can be due to the formation of a complex between cytokine and CNTFRα, which can be shedded. This complex can then activate cells expressing only gp130 and LIFRβ. In human, it has been demonstrated that the CNTFRα chain can be substitute with IL-6Rα. Here, we compare mouse CNTF- and CLC/CLF-induced effects in transfected cells expressing LIFRβ, gp130 and different α chains belonging to the IL-6 family (IL-6Rα, IL-11Rα or CNTFRα). Our data demonstrate that like human CNTF, mouse CNTF is able to activate a receptor comprising of IL-6Rα, gp130 and LIFRβ. However, this property is not shared with CLC/CLF. Therefore, second receptor for this cytokine within the immune system still remains to be identify. Interleukin 27 (IL-27) belongs to the IL-6 cytokine family and is composed of the cytokine subunit p28 associated with a soluble receptor chain Epstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3). We demonstrate that the p28 subunit can bind the soluble receptor CLF to form a new dimeric cytokine named p28/CLF. This cytokine is active on T cells and our study demonstrates its activity on B cells. Our results show that p28/CLF sustains plasma cell differentiation. Those IL-6-like properties can be explained by the use of a common receptor, IL-6R. Moreover, our findings demonstrate that p28 has IL-6-like properties when associated with IL-6Rα. In order to better characterize p28/CLF, we next studied effects of to the recruitment of the IL-6Rα chain by p28 subunit. Cytokines belonging to the IL-6 family share a structural particularity by forming a four helix bundle cytokines family. The p28 subunit uniquely expresses a motif composed of a dozen of glutamic acids (polyE motif). We demonstrate that this motif permits p28 binding to hydroxyapatite and bone matrix. This observation could allow a preferential targeting to bone of IL-27 (p28/EBI3) and p28/CLF, and specifically a targeting of stem or immune cells to endosteal niches.