Submitted by Gilvan Almeida (gilvan.almeida@icict.fiocruz.br) on 2016-08-10T18:30:55Z No. of bitstreams: 2 544.pdf: 4216930 bytes, checksum: 13bb0030edd6747b6cab4d7446bccad8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Arruda (maria.arruda@icict.fiocruz.br) on 2016-10-10T13:28:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 544.pdf: 4216930 bytes, checksum: 13bb0030edd6747b6cab4d7446bccad8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-10T13:28:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 544.pdf: 4216930 bytes, checksum: 13bb0030edd6747b6cab4d7446bccad8 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2007 / Fundação Oswaldo Cruz. Casa de Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O presente trabalho é um estudo das atividades médicas na Província do Ceará na primeira metade do século XIX. Privilegiou-se a analise das ações e as consequências dessas atividades do final do século XVIII até meados do século XIX a partir da abordagem proporcionada pela bibliografia relacionada à história das ciências.No final dos Setecentos e início dos Oitocentos a Província do Ceará dispunha de atividades médicas pontuais não obedecendo nem mesmo à ordem portuguesa de contratação de médicos para atender à população durante as epidemias de varíola sob a alegação de falta de recursos ocasionada pela seca.No final dos anos 1830 essa situação ganharia outros contornos com a criação do cargo de médico da pobreza, contratado e pago pela Província para atender os desprovidos.Este médico tinha ainda como atribuição informar o presidente da Província sobre o estado sanitário da mesma e indicar medidas preventivas e paliativas contra eventuais epidemias.A criação, financiamento e manutenção do cargo de médico da pobreza pela Província possibilitaram que fossem questionadas nesta dissertação as explicações fatalistas que priorizam a seca, o cangaço e o messianismo como únicos aspectos válidos para as explicações construídas para o entendimento da história social, econômica, política e cultural do Ceará.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-10-19T12:54:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 339590.pdf: 1649131 bytes, checksum: 27596a2033b256d14befbe49cccf002e (MD5) Previous issue date: 2015 / As formas farmacêuticas sólidas orais (FFSO) são líderes no mercado industrial farmacêutico devido a sua facilidade de produção, além da adesão por parte do paciente ao tratamento. Essas FF precisam ser bem controladas para garantir ao paciente segurança e eficácia do tratamento. Para diversos fármacos, o desenvolvimento de FFSO com liberação modificada torna-se uma vantagem frente ao tratamento, pois a formulação pode ser modulada para que seja liberada lentamente ou em um sítio específico do trato gastrointestinal (TGI) e consequentemente diminuindo assim o número de administrações e/ou os efeitos adversos do fármaco. Nesse contexto, o ensaio de dissolução é uma ferramenta fundamental que auxilia na verificação da conformidade do produto final, bem como nas estapas de desenvolvimento. O objetivo deste trabalho foi estudar os perfis de dissolução obtidos para comprimidos de liberação modificada, contendo fármacos classe II e III de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutico (BCS), utilizando como ferramenta os aparatos de dissolução 1, 2 e 3, empregado-se como meio de dissolução tampão fosfato 50 mM com diferentes valores de pH ou meio biorrelevante, no caso dos fármacos BCS II. Para tal, selecionou-se 3 medicamentos comerciais (Glifage XR® 500 mg, Profenid retard® 200 mg e Azukon XR® 30 mg) contendo os fármacos cloridrato de metformina, cetoprofeno e gliclazida, respectivamente. As metodologias farmacopeicas foram seguidas e utilizadas como base para os demais estudos no caso dos medicamentos cloridrato de metformina e cetoprofeno. No entanto, a literatura não indica uma metodologia oficial para o medicamento gliclazida, requerendo assim uma abordagem mais completa. Os perfis de dissolução obtidos para o cloridrato de metformina mostrou que a liberação do fármaco não depende do pH e que a metodologia proposta em compêndios oficiais pode ser aprimorada, através do uso do aparato 3. O cetoprofeno demonstrou que a sua liberação é dependente de pH e que a metodologia proposta na Farmacopeia Americana (USP, 2011), não foi ideal, apresentando uma dissolução inferior ao preconizado, indicando a necessidade de futuros ensaios com alterações na velocidade e meios de dissolução. A gliclazida por sua vez, também se apresentou como um fármaco depente de pH, uma vez que a sua solubilidade aumentou em valores de pH maiores. Ainda, a velocidade de agitação influenciou diretamente no perfil de dissolução, sendo que em 100 rpm a liberação foi maior quando comparado a 50 rpm, mantendo as demais condições experimenais. A partir dos resultados obtidos para esse fármaco, sugeriu-se então uma metodologia de dissolução em aparato 2, empregando-se tampão fosfato pH 6,8 50 mM como meio de dissolução e velocidade de agitação de 100 rpm, que foi devidamente validado, mostrando-se específico, linear, preciso e exato para sua utilização em ensaios de rotina no controle de qualidade.<br> / Abstract : The solid oral dosage forms (FFSO) are the most sold by pharmaceutical industry for ease of production besides adherence by the patient to the treatment. These FF must be well controlled to ensure patient safety and treatment efficacy. For many drugs, the development of FFSO in a modified release system become an advantage over the treatment due the formulation can be adjusted to be released slowly or at a specific site in the gastrointestinal tract (GIT) and consequently decrease the number of administrations and / or effects adverse of the drug. In this context, the dissolution test is an essential tool that assists in monitoring compliance of the final product, as well as in steps of the development. The objective of this work was to study the dissolution profiles obtained for modified release tablets, containing drugs class II and III according with Biopharmaceutics Classification System (BCS), using the dissolution apparatus 1, 2 and 3, with dissolution medium 50 mM phosphate buffer in different pH values or biorrelevante medium, in the case of drugs BCS II. For this purpose, we selected three commercial drugs (Glifage XR® 500 mg, 200 mg and Profenid retard® Azukon XR® 30 mg) containing the drug metformin hydrochloride, ketoprofen and gliclazide. The pharmacopoeial methodologies were used for the studies involving the drugs metformin hydrochloride and ketoprofen. However, the literature does not indicate an official method for gliclazide, thus requiring a complete approach. The dissolution profiles obtained for metformin hydrochloride showed that the drug release isn?t pH dependent and the methodology proposed in official compendia can be enhanced through the use of the apparatus 3. The ketoprofen demonstrated a pH dependent release and USP pharmacopoeia (USP, 2011) method was not appropriate since it showed a dissolution rate lower than recommended, indicating that is necessary more assays with changes in the speed rate and media of the dissolution. The gliclazide also showed as a pH dependent drug, since the solubility increased at higher pH values. Further, the speed rate directly influence in the dissolution profile, and at 100 rpm the release was higher compared to 50 rpm, keeping the other experimental conditions. From the results obtained for this drug, it was suggested a dissolution methodology using apparatus 2, phosphate buffer 50mM pH 6.8 as the dissolution medium and speed rate of 100 rpm, which was validated showing to be specific, linear, precise and accurate for use in routine testing in quality control.

Orientadora : Profª. Drª. Angela Cristina L. B. Trindade / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 26/02/2015 / Inclui referências : fls. 93-98 / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: O Maleato de Enalapril (ME), um inibidor da enzima conversora da angiotensina, e a Hidroclorotiazida (HCTZ), um diurético tiazídico, são comumente usados em associação para redução da pressão arterial, no tratamento e controle da hipertensão arterial sistêmica. A associação de fármacos é importante para a adesão ao tratamento, porém constitui-se em um desafio para o controle de qualidade. Por esse motivo, esse trabalho de dissertação teve por objetivo desenvolver e validar métodos para a quantificação de ME e HCTZ por meio de duas técnicas distintas: CLAE-UV e espectrofotometria no ultravioleta (UV) aliada a calibração multivariada usando PLS. A primeira é sensível e seletiva, ideal para quantificação simultânea dos fármacos e suas impurezas. A segunda é uma técnica rápida e de baixo custo, possível de ser implantada em pequenas indústrias (controle de produção) e farmácias de manipulação. Para o desenvolvimento do método por CLAE-UV utilizou-se o planejamento fatorial para fase de otimização. A cromatografia foi realizada em coluna C8 (250 x 4,6 mm; 5 ?m) à temperatura de 48°C. A fase móvel consistiu em acetonitrila:solução de ácido fosfórico pH 2,5 (50:50) e fluxo de 1,8 mL.min-1 em modo de eluição isocrático. Na validação o método se mostrou seletivo, preciso (DPR<5%), linear (r>0,99) e exato. O método foi aplicado com sucesso na determinação de teor de ME e HCTZ em amostras comerciais. As análises por espectrofotometria no UV aliada a calibração multivariada foram realizadas na região de 200 a 400 nm com uma resolução de 1 nm. Os dados foram tratados no software PLS-Toolbox 6.5 que opera em ambiente Matlab. O melhor modelo foi obtido utilizando todo o espectro (200 a 400 nm), com pré-processamento de primeira derivada e espectros centrados na média, com duas variáveis latentes. O conjunto de calibração constituiu de 29 amostras e o de validação de 10 amostras, sendo que não foi observada nenhuma amostra anômala. Os valores de RMSEC e RMSEP para ME foram de 0,086 e 0,081 ?g.mL-1 e para HCTZ de 0,090 e 0,074 ?g.mL-1. Na validação o método mostrou-se linear, preciso, com inverso da sensibilidade analítica na ordem de 10-3 ?g.mL-1. O modelo apresentou boa capacidade preditiva da concentração dos fármacos nas amostras comerciais de comprimidos, sendo que as amostras analisadas não apresentaram diferença estatisticamente significativa às analisadas por CLAE-UV (p>0,05). Por fim os métodos desenvolvidos podem ser considerados rápidos e eficientes para o controle de qualidade de ME e HCTZ em forma farmacêutica sólida. Palavras-Chave: CLAE, Espectroscopia UV, Calibração multivariada, Maleato de Enalapril, Hidroclorotiazida. / Abstract: The Enalapril Maleate (ME), an inhibitor of angiotensin converting enzyme, and the Hydrochlorothiazide (HCTZ), a thiazide diuretic, are commonly used in combination to reduce blood pressure, treatment and control of hypertension. The drug combination is important for treatment adherence, but constitutes a challenge for the quality control. Therefore, this dissertation aimed to develop and validate methods for the quantification of ME and HCTZ through two different techniques: HPLC-UV and ultraviolet spectrophotometry (UV) allied to multivariate calibration using PLS. The first is sensible and selective, ideal for simultaneous quantification of drugs and their impurities. The second is a rapid and low cost technique, that can be implemented in small industries (production control) and compounding pharmacies. The method by HPLC-UV was developed using experimental design for optimization phase. Chromatography was performed on C8 column (250 x 4.6 mm; 5 ?m) at a temperature of 48°C. The mobile phase consisted of acetonitrile: phosphoric acid solution pH 2.5 (50:50) at flow rate 1.8 mL min-1 in isocratic elution mode. In the validation, method was selective, precise (RSD <5%), linear (r> 0.99) and accurate. The method was successfully applied to the determination of ME and HCTZ content in commercial samples. The analyzes by UV spectrophotometry combined with multivariate calibration was performed in the region of 200 to 400 nm with a resolution of 1 nm. Data were processed in the PLS-Toolbox 6.5 software operating in Matlab. The best model was obtained using the entire spectrum (200 to 400 nm) with first derivative pre-processing plus mean centered spectra, with two latent variables. The calibration set consisted of 29 samples and 10 samples for validation, and observed no abnormal sample. The RMSEP and RMSEC values were 0.086 and 0.081 ?g.mL-1 for ME and 0.090 and 0.074 ?g.mL-1 for HCTZ. The method was linear, precise, with inverse of analytical sensitivity on the order of 10-3 ?g.mL-1. The model showed good predictive ability of the concentration of the drugs in commercial samples of tablets, and the samples analyzed showed no statistically significant difference to the analyzed by HPLC-UV (p> 0.05). Finally the methods developed can be considered fast and efficient for quality control of ME and HCTZ in solid dosage form. Key words: HPLC, UV Spectroscopy, Multivariate calibration, Enalapril maleate, Hydrochlorothiazide.

Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Co-orientador: Prof. Dr. João Cleverson Gasparetto / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 25/02/2014 / Inclui referências / Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos / Resumo: No presente trabalho foi desenvolvido e validado um método para quantificação simultânea de levodopa, carbidopa, entacapona, tolcapona, 3-O-metildopa e dopamina em plasma, através de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas sequencial (CLAE-EM/EM). A fonte de ionização por electrospray (ESI) operada no modo positivo de ionização foi o mecanismo mais eficiente para ionizar os compostos de interesse. Na cromatografia, foi utilizada uma coluna XBridge C8 (150 x 4,6 mm com tamanho de partícula de 5 ?m) mantida a 30 ºC. A fase móvel foi composta de um gradiente entre água e acetonitrila:metanol (90:10, v/v) ambos contendo 0,1% de ácido fórmico. A extração dos analitos foi realizada por meio da precipitação de proteínas com acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. Dados da validação demonstraram que o método é seletivo e não sofre efeito residual e de matriz. O método foi considerado sensível por apresentar baixos limites de detecção (5 ng/mL para levodopa; 7 ng/mL para a carbidopa; 1 ng/mL para entacapona; 1,5 ng/mL para tolcapona; 2,5 ng/mL para 3-O-metildopa; 1,25 ng/mL para dopamina) e baixos limites de quantificação (20 ng/mL para levodopa; 30 ng/mL para a carbidopa; 5 ng/mL para dopamina e 10 ng/mL para entacapona, tolcapona e 3-O-metildopa). As curvas de calibração apresentaram um coeficiente de correlação linear ? 0,9948 ao longo do intervalo de 20-1000 ng/mL para levodopa, 30-600 ng/mL para carbidopa, 10-750 ng/mL para entacapona, 10-500 ng/mL para tolcapona, 10-1000 ng/mL para 3-O-metildopa e 5-500 ng/mL para dopamina. Nos diferentes níveis de concentração das amostras controle, o método apresentou precisão (CV%: ?11,31%) e exatidão (ER%: ?11,88%). O estudo de estabilidade mostrou que, nas condições normais de trabalho do laboratório, a levodopa, carbidopa, 3-O-metildopa, dopamina e metildopa são facilmente degradadas tanto em plasma quanto em solução. A recuperação dos analitos utilizando precipitação de proteínas foi maior que 59,15% com variações de reprodutibilidade menores que 8%. O método validado foi aplicado no plasma de pacientes com doença de Parkinson que estavam em tratamento com o medicamento Stalevo® (100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa e 200 mg de entacapona) e quantificou com sucesso os fármacos levodopa, carbidopa e entacapona e os metabólitos da levodopa (3-O-metildopa e dopamina). Portanto, o método pode ser utilizado como uma ferramenta bioanalítica para acompanhar o tratamento de pacientes com a doença de Parkinson e promover a segurança e eficácia clínica da dose medicamentosa administrada. / Abstract: An HPLC-MS/MS method for simultaneous quantification of levodopa, carbidopa, entacapone, tolcapone, 3-O-methyldopa and dopamine in human plasma was developed and validated in this study. The electrospray ionization source was operated in positive ion mode. The chromatographic separation was achieved using a XBridge C8 column (150 x 4.6 mm; 5 ?m particle size). The mobile phase consisted of a gradient of water and acetonitrile:methanol (90:10, v/v), both containing 0.1% formic acid. The extraction of the analytes was performed by protein precipitation with acetonitrile (0.1% formic acid).The validation procedures showed that the new method is selective and free of residual and matrix effects. The high sensitivity of the developed method was demonstrated by the low limits of detection (signal-to-noise ? 3) estimated at 5.0 ng/mL for levodopa; 7.0 ng/mL for carbidopa; 1.0 ng/mL for entacapone; 1.5 ng/mL for tolcapone; 2.5 ng/mL for 3-O-methyldopa and 1.25 ng/mL for dopamine. The limits of quantification with appropriate precision was estimated at 20.0 ng/mL for levodopa; 30.0 ng/mL for carbidopa; 5.0 ng/mL for dopamine and 10.0 ng/mL for entacapone, tolcapone and 3-O-methyldopa. The calibration curves showed linear correlation coefficient superior to 0.9948 over the range of 20-1000 ng/mL for levodopa, 30-600 ng/mL for carbidopa, 10-750 ng/mL for entacapone, 10-500 ng/mL for tolcapone, 10-1000 ng/mL for 3-O-methyldopa and 5-500 ng/mL for dopamine. Variations from the precision and accuracy were within suitable range (<15%). The stability assay demonstrated that under normal working conditions levodopa, carbidopa, 3-O-methyldopa, dopamine and methyldopa (internal standard) are easily degraded in solution and in plasma. The recovery of the analytes and internal standard (> 59.0%) was achieved after protein precipitation with desirable reproducibility (RSD < 8%). The validated method was applied to evaluate plasmatic levels of levodopa, carbidopa, entacapone, 3-O-methyldopa and dopamine in patients with Parkinson's disease using Stalevo® (100.0 mg of levodopa, 25.0 mg of carbidopa and 200.0 mg of entacapone) and all analytes were successfully determined. Therefore, the method can be used as a bianalytical tool for monitoring treatment of patients with Parkinson's disease and promote the clinical efficacy and safety of the administered drug dose.

Orientadora : Profª. Drª. Fabiane G. de Moraes Rego / Co-orientadora : Profª. Drª. Dayane Alberton;Prof. Dr. Geraldo Picheth / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 26/02/2014 / Inclui referências / Área de concentração: Análises clínicas / Resumo: Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um distúrbio metabólico cada vez mais comum e grave. É caracterizado por defeitos tanto na secreção como na ação da insulina. Fatores ambientais e genéticos contribuem para a doença, mas na vasta maioria dos casos a etiologia ainda não é compreendida. Têm sido apontadas algumas variantes em genes específicos que predisporiam a doença, entre eles FTO, TCF7L2, ABCC8, SLC2A2 e ADRA2A. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nestes genes foram associados com características de síndrome metabólica em várias populações. O presente estudo do tipo caso-controle realizado em uma população brasileira, avaliou a associação dos polimorfismos rs9939609 e rs8050136 no gene FTO; rs7903146 e rs12255372 no gene TCF7L2, rs3758947 no gene ABCC8, rs5393 no gene SLC2A2 e rs10885122 no gene ADRA2A com DM2. Estes SNPs foram genotipados em 120 pacientes com DM2 e 121 indivíduos saudáveis (grupo controle) utilizando a plataforma ® TaqMan para a genotipagem. Não foi observada a diferença de frequência genotípica e alélica para os polimorfismos nos cinco genes testados. As frequências dos alelos raros (95%IC) em indivíduos com DM2 e grupo controle respectivamente para os polimorfismos do gene FTO rs9939609 alelo A 37% (31-43%), 36% (30-42%), rs8050136 alelo A 37% (31-43%), 37% (31-43%), TCF7L2 rs7903146 alelo T 34% (28-40)%, 31% (25-37%), rs12255372 alelo T 33% (27-39%), 28% (23-34%), ABCC8 rs3758947 alelo T 20% (15-26), 22% (16-27%), SLC2A2 rs5393 alelo C 21% (16-26%), 20% (15-25%) e ADRA2A rs10885122 alelo T 20% (15-26%), 19% (14-24%) sendo semelhantes às descritas para outras populações caucasoides, e maiores quando comparados a populações orientais. Polimorfismos nos genes FTO, TCF7L2, ABCC8, SLC2A2 e ADRA2A não parecem estar associados com DM2 na população brasileira. / Abstract: Type 2 diabetes is an increasingly common, serious metabolic disorder. It is characterised by defects in both insulin secretion and action. Both genetic and environmental factors contribute to the disease but in the vast majority of cases the aetiology is still not understood. Some variants have been identified in specific genes that predispose to disease, including FTO, TCF7L2, ABCC8, SLC2A2 e ADRA2A. The single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes have been associated with features of the metabolic syndrome across various populations. The present case-control study undertaken in the Brazilian population, evaluates the association of polymorphisms rs9939609 and rs8050136 in FTO gene; rs7903146 and rs12255372 in TCF7L2 gene, rs3758947 in ABCC8 gene, rs5393 in SLC2A2 gene and rs10885122 in ADRA2A with T2D. These SNPs were genotyped in 120 T2D cases and 121 non-diabetic healthy controls using the TaqMan® Assay. No difference in the distribution of genotype and allele frequencies was observed for all polymorphisms in the five genes tested. The frequencies of the rare allele (95% CI) in subjects with T2DM and control group respectively for gene polymorphisms FTO rs9939609 allele A 37% (31-43%), 36% (30-42%), rs8050136 allele A 37% (31-43%), 37% (31-43%), TCF7L2 rs7903146 allele T 34% (28-40)%, 31% (25-37%), rs12255372 allele T 33% (27-39%), 28% (23-34%), ABCC8 rs3758947 allele T 20% (15-26), 22% (16-27%), SLC2A2 rs5393 allele C 21% (16-26%), 20% (15-25%), e ADRA2A rs10885122 allele T 20% (15-26%), 19% (14-24%) being similar to those described for other Caucasoids populations, and larger when compared to eastern populations. Polymorphisms in FTO, TCF7L2, ABCC8, SLC2A2 and ADRA2A do not seem to be associated with T2D in the brazilian population.

Submitted by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-12-20T13:50:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Pabllo Barbosa.pdf: 1956144 bytes, checksum: 36d500813f960974475f746372d2bc64 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2017-12-20T13:50:29Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertação - Pabllo Barbosa.pdf: 1956144 bytes, checksum: 36d500813f960974475f746372d2bc64 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-20T13:50:29Z (GMT). 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BCS classifies the drug into four categories, where Class I drugs have high solubility and permeability, while Class IV drugs have low solubility and permeability. Furosemide is classified, according to BCS, as a Class IV drug and, therefore, is a substance of difficult solubilization and permeation. In vitro dissolution studies allow the dissolution profile of the drug to be evaluated by simulation of physiological conditions of the gastrointestinal tract (GIT) to determine its release or release rate kinetics, which are fundamental for the evaluation of pharmaceutical equivalence between different manufacturers of the same product. And in order to estimate whether there is truthfulness in the use of standard excipients for drug formulation, as well as whether or not the size of the capsule influences the dissolution of the drug, furosemide capsules number 2 and 4 were manipulated using the excipients recommended by the literature, and later compared to formulations of pharmacies. In this sense, the present study evaluated, by means of in vitro pharmacopoeial tests that determine the drug's drug availability, if the manipulation pharmacies of Manaus used the excipients proposed by the technical and scientific literature that guarantee the dissolution of manipulated furosemide in capsules, as well as the quality parameters for oral solid dosage forms. Not all pharmacies have met the minimum quality requirements recommended by pharmacopoeias. To assess drug release, dissolution profiles of furosemide were plotted in phosphate buffer pH 5.8. The results obtained indicated significant differences in the rate and amount of furosemide released, and only 1 pharmacy was approved in the dissolution test in the second stage, and capsule number 2 is the most indicated. Thus, it was found that for the biopharmaceutical factors of furosemide to be improved, it is necessary to add suitable excipients, and that they exert substantial influence on the rate of drug release. The inappropriate use of its excipients affect the solubility and permeability and, therefore, its bioavailability, impairing the clinical response and treatment of the patient. / Administração e absorção oral de fármacos dependem essencialmente da solubilidade aquosa e da permeabilidade intestinal da molécula, que são parâmetros fundamentais para a biodisponibilidade e eficácia terapêutica. Os excipientes exercem funções bem estabelecidas na composição dos medicamentos, podendo aumentar a estabilidade, solubilidade, absorção e eficácia do fármaco. Consequentemente, o uso inadequado de um excipiente pode impactar na etapa biofarmacêutica, sobretudo na sua solubilização e permeação, o que irá refletir na etapa farmacocinética. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), baseado nas propriedades de solubilidade e permeabilidade, é uma ferramenta que surgiu na década de 1990 para auxiliar na previsão da biodisponibilidade dos fármacos. O BCS classifica o fármaco em quatro categorias, em que os fármacos de Classe I possuem alta solubilidade e permeabilidade, ao passo que os fármacos de Classe IV possuem baixa solubilidade e permeabilidade. A furosemida é classificada, de acordo com o BCS, como fármaco de Classe IV e, desta forma, é uma substância de difícil solubilização e permeação. Os estudos de dissolução in vitro, permitem avaliar o perfil de dissolução do fármaco, mediante simulação de condições fisiológicas do trato gastrintestinal (TGI), para determinar a sua cinética de liberação ou liodisponibilidade, fundamentais para a avaliação da equivalência farmacêutica entre diferentes fabricantes do mesmo medicamento. E com intuito de estimar se há veracidade no uso de excipientes padronizados para formulação do fármaco, bem como se o tamanho da cápsula influencia ou não na dissolução do fármaco, foram manipuladas cápsulas de furosemida número 2 e 4 utilizando os excipientes recomendados pelas literaturas, e posteriormente comparadas com as formulações das farmácias. Neste sentido, o presente trabalho avaliou, por meio de testes farmacopeicos in vitro que determinam a liodisponibilidade do fármaco, se as farmácias de manipulação de Manaus utilizaram os excipientes propostos pelas literaturas técnicas e científicas que garantam a dissolução da furosemida manipulada em cápsulas, bem como os parâmetros de qualidade para as formas farmacêuticas sólidas orais. Nem todas as farmácias cumpriram com os requisitos mínimos de qualidade preconizados pelas farmacopeias. Para avaliar a liberação do fármaco, foram traçados perfis de dissolução da furosemida em tampão fosfato pH 5,8. Os resultados obtidos indicaram diferenças significativas na velocidade e quantidade de furosemida liberada, e apenas 1 farmácia foi aprovada no teste de dissolução, no segundo estágio, e que a cápsula número 2 é a mais indicada. Sendo assim, foi constatado que para os fatores biofarmacêuticos da furosemida sejam melhorados, se faz necessária à adição de excipientes adequados, e que eles exercem influência substancial na velocidade de liberação do fármaco. O uso inapropriado dos seus excipientes afetam a solubilidade e permeabilidade e, por conseguinte, sua biodisponibilidade, prejudicando a resposta clínica e tratamento do paciente.

Saquinavir é um medicamento antirretroviral desenvolvido para inibir a protease do vírus da imunodeficiência humana. Este fármaco apresenta várias limitações em função dos seus efeitos colaterais, baixa biodisponibilidade e sensorial não agradável. A nanoencapsulação de fármacos é uma técnica promissora para superar esses problemas. O objetivo deste trabalho é desenvolver suspensões aquosas de nanocápsulas poliméricas contendo saquinavir utilizando uma mistura de poli-ε-caprolactona (PCL) e poli- ε-caprolactone triol (PCL-T) visando uma formulação líquida adequada para o tratamento de crianças infectadas. As nanocápsulas foram preparadas pela técnica de deposição interfacial de polímeros pré-formados. A análise de diâmetro médio de partícula foi realizada por diferentes técnicas, difração a laser, dispersão de luz dinâmica e análise de rastreamento de nanopartículas. O potencial zeta foi determinado por mobilidade eletroforética, o pH por potenciometria e o teor de fármaco e a taxa de encapsulação por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção no ultravioleta. O ensaio de liberação in vitro foi realizado com membrana de diálise e coleta das amostras nos intervalos de 0-120 horas, a 37°C. A estabilidade foi verificada nos tempos 0, 15, 30, 60 e 90 dias, ao abrigo da luz, em temperatura ambiente e com o monitoramento do pH, potencial zeta, diâmetro, teor de fármaco e através da análise de retroespalhamento de luz. A morfologia foi observada por microscopia eletrônica de transmissão. A citotoxicidade em linfócitos T humano foi determinada pelo teste de exclusão de azul de tripan e o mascaramento do sabor de saquinavir pela língua eletrônica. Todas as formulações apresentaram tamanho nanométrico entre 172 ± 18 e 225 ± 4 nm e uma boa distribuição de tamanho. A taxa de encapsulação de saquinavir foi maior que 99%. As nanocápsulas apresentaram potencial zeta negativo, valores de pH levemente ácido e morfologia esférica. Os parâmetros avaliados na estabilidade mantiveram-se constantes ao longo do tempo analisado. O ensaio in vitro mostrou uma liberação controlada de saquinavir. As formulações não apresentaram toxicidade in vitro e foram capazes de mascarar o sabor do saquinavir. Portanto, a associação de polímeros é eficaz para a encapsulação de saquinavir, apresentando características nanotecnológicas adequadas para a sua administração. / Saquinavir is an antiretroviral drug designed to inhibit the human immunodeficiency virus protease. This drug presents several limitations regarding side effects, very low bioavailability and sensory not pleasant. The drug nanoencapsulation is a promising technique to overcome these issues. The aim of this work is to develop aqueous suspensions of polymeric nanocapsules containing saquinavir using poly-ε-caprolactone (PCL) and poly-ε-triol caprolactone (PCL-T) towards a liquid formulation suitable for the treatment of infected children. The nanocapsules were prepared using the technique of interfacial deposition of preformed polymers. The characterization study was conducted by examining the average particle diameter by three techniques, the laser diffraction, the dynamic light scattering and the nanoparticle tracking analysis. The zeta potential was evaluated by electrophoretic mobility, the pH by potentiometry and drug content and encapsulation rate by high performance liquid chromatography with UV detection. The in vitro release assay was carried out in a dialysis membrane with analysis at 0-120 hours, at 37 °C. The stability was checked at 0, 15, 30, 60 and 90 days, protected from light, at room temperature and by monitoring the pH, zeta potential, diameter, drug content and by multiple light scattering analysis. The morphology was observed by transmission electron microscopy. The cytotoxicity in human T lymphocytes was determined by exclusion of trypan blue test and the taste masking by the electronic tongue. All formulations presented nanometric size between 172 ± 18 and 225 ± 4 nm and a good size distribution. The drug encapsulation rate was higher than 99%. The nanocapsules presented negative zeta potential, pH values slightly acidic and spherical morphologies. The parameters evaluated in stability remained constant over time analyzed. The in vitro assay showed a controlled drug release from nanocapsules formulations. The developed formulations showed no toxicity and were able to mask the taste of saquinavir. The association of polymers is effective for saquinavir nanoencapsulation presenting suitable nanotechnological features for drug administration.

Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 21/08/2015 / Inclui referências : f. 98-103 / Área de concentração: Isumos, medicamentos e correlatos / Resumo: A sinvastatina comprimidos é um medicamento amplamente utilizado no mundo para o tratamento de dislipidemias. Até o presente momento, não foi possível estabelecer uma correlação in vitro - in vivo com sucesso para este medicamento. O objetivo do presente trabalho foi avaliar esta correlação e comparar os resultados com um estudo de caraterização do estado sólido deste insumo farmacêutico ativo oriundo de cinco fornecedores diferentes, e investigar possíveis interações fármaco - excipientes que possam resultar na redução da solubilidade da sinvastatina. Cinco lotes de sinvastatina, oriundos de fornecedores distintos, foram caracterizados por meio de avaliação da solubilidade em equilíbrio, pureza cromatográfica, perfil granulométrico, microscopia óptica de luz polarizada, microscopia eletrônica, perfil calorimétrico, espectroscopia no infravermelho médio e difração de raios X. Apesar de todos os lotes pertencerem a mesma forma polimórfica, diferenças significativas no grau de cristalinidade, na solubilidade em equilíbrio e no perfil granulométrico foram verificadas entre os lotes. Aparentemente, os lotes que sofreram micronização apresentam menor grau de cristalinidade, e consequentemente, maior solubilidade. O estudo de compatibilidade química demonstrou interação entre a sinvastatina e o butilhidroxianisol, com formação de mistura eutética. Sabe-se também que os excipientes impactam na solubilidade do ativo, porém neste estudo somente o estearato de magnésio causou impacto nas quantidades normalmente empregadas na formulação. A quantidade ideal deste excipiente, para que se obtenha a melhor relação entre a solubilidade da sinvastatina e o tempo de desintegração do comprimido, foi de 1,0%. O perfil de dissolução não se demonstrou uma ferramenta válida na previsão da performance in vivo, porém verificou-se relação entre solubilidade em equilíbrio da sinvastatina na formulação e extensão da absorção in vitro. Palavras-chave: sinvastatina, solubilidade em equilíbrio, caracterização do estado sólido. / Abstract: Simvastatin tablets are employed to treat dyslipidemia widely around the world. Currently, a valid in vitro - in vivo correlation has not been established successfully. The aim of the present work was to assess this correlation, and compare the results with a solid-state characterization study, as well as to investigate possible drug - excipients interactions that may lead to a decrease in simvastatin solubility. Five batches of simvastatin, arising from different suppliers, were characterized by means of intrinsic solubility evaluation, chromatographic purity, particle size profile, polarized light optical microscopy, electronic microscopy, calorimetric profile, infrared measurement and X-ray powder diffraction. Although all lots referred to the same polymorph, significant differences in crystallinity degree, intrinsic solubility and particle size profile of each batch could be seen. Apparently, batches that have undergone micronization have a lower degree of crystallinity and, consequently, increased solubility. Chemical compatibility study demonstrated interaction between simvastatin and butylhydroxyanisole with eutectic mixture formation. Also, excipients influence simvastatin' solubility, but only magnesium stearate causes impact in amounts normally used in formulation. The ideal amount of this excipient to obtain the better relationship between simvastatin solubility and tablet disintegration was 1.0%. The dissolution profile was not a valid tool in forecasting in vivo performance, however, a relationship between simvastatin solubility in water when in formulation and in vitro absorption extension were observed. Keywords: simvastatin, intrinsic solubility, solid-state characterization.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2009 / Made available in DSpace on 2012-10-24T12:39:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 269447.pdf: 1011841 bytes, checksum: 083f4b25bbb361ca9c1d3c1b300e3548 (MD5) / Este estudo demonstrou as propriedades antioxidantes e secundariamente a citotoxicidade de cinco complexos nitrosilados de rutênio: trans-[Ru(NH3)4(L)(NO)]Cl3 (A - D; sendo que (A) L = Cafeína, (B) L = Teofileno, (C) L = Metil-1-imidazol, (D) L = Benzoimidazol), e (E) cis-[Ru(NH3)4(NO)2]Cl3. Somente o complexo (A) apresentou significante reatividade identificada pelo método de reatividade antioxidante total (TAR) e também atividade sequestradora de radical ânion superóxido através da redução do nitro blue tetrazólio (NBT). Os complexos (A), (B), (C), (D) e (E) exibiram capacidade sequestradora de radicais hidroxilas ("OH). O potencial decresceu na respectiva ordem: D>A>B>C>E (a maioria dos valores foi menor que 15 µM). O sistema gerador de radicais hidroxilas foi o complexo Fe-ácido nitriloacético (NTA) e a oxidação da deoxirribose. A inibição da mioglobina induzida por radical monóxido de nitrogênio ("NO) foi observada para os complexos seguindo a ordem: C>B>D>E>A. A proteção da peroxidação lipídica em microssomas (MC) induzida por sistema ascorbato/H2O2 Fe3+ foi potente para os complexos (D) e (E), demonstrando valores de IC50 inferiores a 100 µM (de modo dependente da concentração). Adicionalmente, a lipoperoxidação induzida por radical ascorbila em lipossomas de fosfatidilcolina de soja foi inibida por todos os complexos, demonstrando valores de IC50 inferiores a 180 µM, no qual apresentou potencial decrescente, seguindo a ordem: D>A>C>B>E. Quando avaliado em microssomas, alguns valores foram similares. Além disto, o complexo (A) protegeu a lipoperoxidação induzida por radiação UV em MC, e somente o complexo (D) protegeu a lipoperoxidação induzida por peroxinitrito. Nenhum dos complexos demonstrou citotoxicidade em hepatócitos, mas os complexos (A) e (C) causaram a morte de células tumorais linfoblásticas de murinos (L1210). / This study shows the antioxidant and secondary the cytotoxic activity of five different ruthenium nitrosyl complexes: trans-[Ru(NH3)4(L)(NO)]Cl3 (A - D; being (A) L = Caffeine, (B) L = Theophylline, (C) L = Methyl-1-imidazole, (D) L = Benzoimidazole), and (E) cis-[Ru(NH3)4(NO)2]Cl3. Only the complex (A) (L = Caffeine) presented significant reactivity identified by the total antioxidant reactivity (TAR) assay and also potential scavenger activity of superoxide anion (O2"?) through the nitro blue tetrazolium (NBT) reduction test. The complexes (A), (B), (C), (D) and (E) showed capability to scavenge hydroxyl radicals ("OH). The respective potential decreased following the order D>A>B>C>E (most of the values of IC50 were smaller than 15 µM). The system to generate the free radical used was Fe-acetonitrile acid (NTA) and deoxyribose oxidation protection. The inhibition of myoglobin oxidation potential induced by nitrogen monoxide ("NO) was observed for the complexes following the order C>B>D>E>A. The protection of lipid peroxidation in microsomes (MC) induced by H2O2 Fe3+ ascorbate system was effective for complexes (D) and (E), with values of IC50 below 100 µM (concentration-dependent manner). In addition, lipoperoxidation promoted by ascorbyl radical in soybean phosphatidylcholine liposomes was inhibited in all samples presenting values of IC50 lower than 180 µM, in which presented potential decrease following the order D>A>C>B>E. When evaluated in microsomes, some values of IC50 were similar. Furthermore, complex (A) protected also the lipoperoxidation induced by UV radiation in MC and only complex (D) protected lipoperoxidation induced by peroxynitrite. None of the complexes showed cytotoxicity tested in hepatocytes, but the complexes (A) and (C) caused significant death to a leukemic lymphoblastic cell line (L1210).

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T03:40:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 280145.pdf: 1169418 bytes, checksum: 017f34565736c2dcb78673c0a53f6bee (MD5) / O cloridrato de buclizina (BCZ) está entre os fármacos mais utilizados como estimulantes do apetite e apresenta-se geralmente em associação com vitaminas e aminoácidos, para atender às necessidades nutricionais do paciente. Apesar do seu amplo consumo, não existe método oficial para determinar a BCZ em associação com vitaminas e aminoácidos, e há poucos métodos descritos na literatura para quantificação deste fármaco. Também não há relatos de métodos para avaliar a dissolução in vitro da BCZ nas formas farmacêuticas disponíveis. No presente trabalho foram desenvolvidos e validados métodos por cromatografia líquida para quantificação e avaliação da dissolução do fármaco em comprimidos e suspensão oral. A determinação simultânea de BCZ, piridoxina, triptofano e cianocobalamina foi realizada em coluna C18, utilizando sistema de eluição gradiente, com fase móvel composta de metanol, tampão fosfato 15 mM e solução de ácido fosfórico 30 mM, e detecção no ultravioleta. O método mostrou boa linearidade (r>0,99), precisão (DPR<2%) e exatidão (>99%). Foram estabelecidas, também, as condições para o teste de dissolução in vitro da BCZ em comprimidos e suspensão oral. As condições que forneceram resultados satisfatórios para as formulações testadas foram 900 mL de solução aquosa contendo 1,5% de lauril sulfato de sódio, mantida a 37,0 ± 0,5 ºC, utilizando, para comprimidos, o aparato cesta com rotação de 100 rpm e, para a suspensão oral, aparato pá com rotação de 25 rpm. Nestas condições, a liberação da BCZ foi superior a 80%, e as diferentes formulações analisadas demonstraram boa eficiência de dissolução (>85%). O método desenvolvido para avaliar a % dissolvida utilizou coluna C18, com fase móvel composta por metanol:solução de ácido fosfórico 30mM (80:20, v/v; pH 2,6) e detecção em 230 nm. Este método também permitiu a quantificação apenas da buclizina nas formas avaliadas. O método foi validado e mostrou ser específico, não havendo interferência de excipientes na quantificação de BCZ; linear (0,5 - 24 ?g/mL; r>0,99); preciso (DPR<5%) e exato (% de recuperação>99%). O fármaco mostrou estabilidade satisfatória no meio de dissolução selecionado.