Objective: To compare glycemic index and load (GI and GL) in the usual diet of PCOS and control women and to investigate whether dietary GI and GL are associated with body composition and anthropometric and metabolic variables across PCOS phenotypes. Design: Cross-sectional study. Setting: University hospital outpatient clinic. Patients: 61 women with PCOS and 44 non-hirsute women with ovulatory cycles. Interventions: Metabolic work-up, biochemical and hormonal assays, assessment of body composition and rest metabolic rate, physical activity (pedometer), and food consumption (food frequency questionnaire). Main outcome measure(s): GI and GL. Results: Mean age was 23.7±6.3 years. The prevalence of obesity was 44.3% in PCOS women and 31.8% in controls. Median GI for the group was 58. PCOS patients with GI>58 had higher BMI, worse metabolic profile, and lower intake of fibers. GI was correlated with BMI in controls and with lipid accumulation product (LAP) in the PCOS group, and was higher in classic PCOS vs. other groups. Conclusions: Dietary GI is increased in PCOS patients, especially in the classic PCOS phenotype. Increased dietary GI is associated with a less favorable anthropometric and metabolic profile in PCOS.

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) is a noninvasive technique that enables to follow metabolic processes in selected tissues in vivo. Recently the attention has been focused on metabolic mapping in target organs of insulin action to describe the pathophysiology of insulin resistance. The aim of our study was to present the practical application of ³¹P (phosphorus) MRS and ¹H (proton) MRS in metabolic studies of skeletal muscle in insulin resistant subjects and in subjects with impaired fasting glucose. The third study was aimed to evaluate the brain metabolism with ¹H MRS in healthy controls and subjects with type 1 diabetes during hyperinsulinemia. ¹H and ³¹P MRS were performed using a MR Scanner Siemens Vision operating at 1,5 Tesla. To assess the parameters of glucose metabolism and insulin action oral glucose tolerance test and hyperinsulinemic euglycemic clamp were performed. The study 1 was aimed to evaluate the skeletal muscle (m. soleus) energetic metabolism in the offspring of hypertensive parents (OH) with a higher level of insulin resistance. The concentrations of selected high energy phosphates (phosphocreatine, inorganic phosphate, adenosintriphosphate, phosphomonoesters, phosphodiesters) were evaluated with ³¹P MRS. Their amount in OH was comparable to healthy controls. However we...

INTRODUÇÃO: Estudos evidenciam a relação da baixa ingestão de cálcio e osteoporose, câncer colo-retal e hipertensão. Mais recentemente, estudos epidemiológicos vêm apontando que pode haver uma diminuição do risco de obesidade e de suas comorbidades com um maior consumo de cálcio e/ou derivados de leite. Ensaios em humanos apresentam resultados conflitantes com relação à perda de peso e alteração dos parâmetros metabólicos. Pretendemos avaliar a interferência da restrição calórica e do consumo de cálcio sobre a evolução dos parâmetros antropométricos e de composição corporal e parâmetros bioquímicos de 42 meninas (11,1 + 1,4 anos) obesas (2,2 + 0,3 escore Z de IMC) em 5 meses de tratamento no ambulatório de obesidade do HCFMUSP. MÉTODOS: Nesse ensaio clínico não controlado, realizado entre agosto de 2005 a agosto de 2006, orientamos o seguimento de uma dieta hipocalórica balanceada, composta por 3 porções de derivados de leite e complementada com 4 c. sopa de leite em pó desnatado com carbonato de cálcio (adicional de 800mg cálcio). As crianças apresentaram diferentes níveis de adesão, tanto com relação ao consumo energético, quanto com relação ao consumo de cálcio e, a partir desta variação no consumo, investigamos o efeito da dieta sobre a evolução das variáveis. RESULTADOS: Após a intervenção observamos perda de peso, perda de gordura e melhora da maioria dos parâmetros metabólicos (glicose, insulina, HOMA, Colesterol e frações LDL e HDL). Não houve diferença significante na diminuição dos triacilgliceróis e VLDL-C, nem da leptina e da adiponectina. Por meio da regressão linear múltipla identificamos que o consumo de cálcio não explicou a variação do peso nem do perfil lipídico, mas interferiu na melhora da resistência insulínica. Estimamos que com um déficit de 390 kcal e um incremento de mais de 400mg de cálcio por dia seria possível, em 5 meses, diminuir a insulinemia em 9,2 ?U/ml e o HOMA em 2,6%. CONCLUSÃO: O incremento do consumo de cálcio parece não interferir na evolução das variáveis antropométricas e de composição corporal de crianças obesas submetidas à dieta hipocalórica balanceada. Sugerimos que o cálcio interfira na resistência insulínica, pois observamos que, sob a mesma restrição calórica, a diminuição da insulinemia e a melhora do HOMA é mais relevante quanto maior o consumo de cálcio. São necessários estudos clínicos controlados e a elucidação de um possível mecanismo de ação para entender o papel do cálcio no controle do metabolismo glicídico. / INTODUCTION: It has been shown a relationship between a low calcium intake and osteoporosis, colorectal cancer, and hypertension. Recently, epidemiological studies are pointing that there may be a decreased risk of obesity and its co-morbidities with a higher intakes of calcium and/or dairy. Clinical trials have been showing conflicting results related to weight loss and change in metabolic parameters. We intend to evaluate the interference of caloric restriction and calcium intake on anthropometric and body composition, metabolic and hormonal parameters of 42 obese (2,2 + 0,3 score Z of IMC) girls in 5 months of outpatient treatment at HCFMUSP. METHODS: In an uncontrolled clinical trial launched between August 2005 to August 2006, they`re counseled to include 3 portions of dairy and 40g of nonfat powdered milk with calcium carbonate per day (additional 800mg calcium). Children presented different levels of caloric and calcium intake and so we investigate the effect of these components of diet in several levels. RESULTS: Loss of weight, fat mass and lipid profile were improved independently of calcium intake. There was no significant difference in the decrease of triglycerides and VLDL-C, neither to leptin and adiponectin. Through multiple linear regressions, we identified that calcium intake did not explain the variation of weight or lipid profile, but seems to improve insulin resistance. We estimate that a deficit of 390 kcal and an increase of more than 400mg of calcium per day should decrease insulin levels in 9.2 ? U / ml and the HOMA at 2.6%, after 5 months. CONCLUSION: The increase calcium intake does not seem to interfere in the evolution of the anthropometric variables and body composition in obese children under a balanced hypocaloric diet. We suggest that under the same caloric restriction, calcium intake shold be relevant to improve insulin resistance. In order to understand the role of calcium in the control of glycolic metabolism. Controlled clinical trials are necessary and so the elucidation of a possible mechanism of action.

A obesidade induz resistência à insulina que é um dos passos para o diabetes do tipo 2 e as doenças cardiovasculares. Neste panorama, o papel do tecido adiposo visceral é inquestionável, mas o mesmo não é verdade para o tecido adiposo subcutâneo, especialmente da região abdominal. Isto confirma a importância da análise da composição e distribuição do tecido adiposo no corpo para definir risco metabólico. Se o papel do tecido adiposo subcutâneo é objeto de controvérsias, mais ainda é o efeito da retirada do mesmo, através da dermolipectomia na sensibilidade à insulina, aferida pelo clamp. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da dermolipectomia abdominal na sensibilidade à insulina e nas adipocitocinas (adiponectina e leptina). Avaliamos 17 pacientes do sexo feminino, com idades entre 22 e 51 anos, obesas ou com sobrepeso. Todas eram ex-obesas mórbidas que haviam sido submetidas à gastrectomia parcial em Y de Roux, há no mínimo um ano antes da entrada no protocolo, com perda de pelo menos 30% do peso inicial, com peso estável (mas, ainda com grande quantidade de tecido subcutâneo abdominal). Destas, 12 concluíram o estudo, com realização do clamp euglicêmico hiperinsulinêmico, no início e três meses após a cirurgia plástica. O clamp teve duração total de três horas, com coletas seriadas de glicose e insulina a cada 10 minutos. A dose de infusão de insulina regular foi de 1 mU/kg/min, para elevar de forma aguda e mantida a insulinemia. No momento basal de cada teste foram coletadas amostras para dosagens bioquímicas, hormonais e para as adipocitocinas. A captação de glicose (valor M) foi calculada em mg de glicose por kg de peso corpóreo total por minuto, considerando os últimos trinta minutos do teste. O HOMA-IR também foi calculado. Antes de realizar o primeiro clamp, as pacientes realizaram o exame de DEXA (densitometria de corpo inteiro), todas no aparelho Hologic, o que permitiu a correlação da sensibilidade à insulina com a massa magra no antes da dermolipectomia. Considerando para análise estatística, as 12 pacientes, houve variação significativa de peso de 84 kg na fase pré para 81,8 kg na fase pós (p=0,015) e também de IMC (31,1 x 30,3 kg/m2, com p=0,017). Não houve variação de massa magra (46,4 x 44,7 kg, com p=0,119) nem de captação de glicose (p=0,742). Não houve tampouco variação do HOMA-IR (p=0,722) como era de se esperar, já que não houve variação de captação. Notamos que na fase pré a sensibilidade à insulina correlacionou-se diretamente com a massa magra (r=0,80; p=0,002) e inversamente com a idade (r=-0,71; p=0,10). Não houve diferença das adipocitocinas: leptina (p=0,739) e adiponectina (p=0,940) quando comparadas as fases antes e depois da dermolipectomia. Concluímos que a sensibilidade à insulina, aferida pelo clamp não se altera com a dermolipectomia abdominal, em mulheres ex-obesas mórbidas, embora ainda com sobrepeso ou obesidade e metabolicamente normais. A sensibilidade à insulina aumenta com a massa magra e diminui com a idade, após a dermolipectomia, nesta população estudada. / Obesity induces insulin resistance, which is one of the steps to type 2 diabetes and cardiovascular diseases. In this scenario, the role of visceral adipose tissue is undoubted, but the same is not true for subcutaneous adipose tissue, especially in abdominal region. This confirms the importance of analysis of composition and distribution of adipose tissue in the whole body to define metabolic risk. If the role of adipose subcutaneous tissue is debatable, even more is the abdominal dermolipectomy impact on insulin sensitivity, measured by clamp. The aim of the present study was to evaluate the effect of abdominal dermolipectomy on insulin sensitivity and adipocytokines (adiponectin and leptin). We evaluated 17 female patients, age range 22-51 years, obese or overweight. All patients were ex-morbid obese and had performed Roux en Y gastric bypass surgery, at least one year before the baseline, with lost of at least 30% of their initial body weight, with stable weight (but still with huge amount of abdominal subcutaneous adipose tissue). From these, 12 concluded the study, performing the clamp at the beginning of the protocol and three months after the plastic surgery. Clamp lasted three hours, with glucose and insulin samples drawn each ten minutes. Regular insulin infusion dose was 1 mU/kg/min to raise and sustain insulinaemia. At baseline from each test, samples were draw for biochemistry, hormones and adipocytokines. Glucose uptake (M-value) was calculated in mg of glucose, per kg of body weight per minute, considering the last thirty minutes. HOMA-IR was also calculated. Before underwent the first clamp, patients performed DEXA (dual energy X-ray absorptiometry), all in the same equipment (Hologic), what enabled correlation of insulin sensitivity and fat free mass (FFM) in the first phase. Considering for statistical purposes the 12 patients, there was significant weight variation; from 84 kg to 81,8 kg (p=0,015) and also BMI variation from 31,1 x 30,3 kg/m2 (p=0,017). There was no FFM variation: 46,4 x 44,7 kg (p=0,119) neither glucose uptake (p=0,742). Even not of HOMA-IR (p=0,722) as expected, since there was not glucose uptake variation. In the first phase, insulin sensitivity was directly correlated with FFM (r=0,80; p=0,002) and inversely with age (r= - 0,71; p=0,10). There were no differences on adipocytokines: leptin (p=0,739) and adiponectin (p=0,940) before and after dermolipectomy. We conclude insulin sensitivity measured by clamp, was not modified by abdominal dermolipectomy in ex-morbid obese women, but still overwight or obese and metabolically healthy. Insulin sensitivity raises with FFM and lowers with age, after dermolipectomy, in this population.

O indivíduo com diabetes mellitus tipo 2 apresenta um risco de 2 a 4 vezes maior de desenvolver doença cardiovascular (DCV) quando comparado ao não-diabético, sendo que este aumento do risco para o desenvolvimento da DCV também é observado quando na intolerância à glicose (IG) que ocorre em fases mais precoces da história natural do diabetes. Atribui-se ser a presença da síndrome metabólica (SM), que ocorre na maioria dos pacientes com DM2 e IG, um fator importante para o desenvolvimento da DCV nestes indivíduos. Dos componentes da SM, inúmeros estudos destacam a dislipidemia como um dos principais fatores para este risco. A dislipidemia comumente encontrada na IG é caracterizada por hipertrigliceridemia, baixo HDL-C e presença de LDL pequena e densa. Entretanto, como a elevação dos níveis séricos do LDL-C associada ao surgimento de aterosclerose prematura em indivíduos não diabéticos na maioria das vezes não é observada em pacientes com IG, questiona-se se outras alterações do metabolismo lipídico, tais como alterações da cinética do colesterol ou a transferência de lípides das lipoproteínas para a HDL, poderiam estar relacionadas ao maior risco cardiovascular nestes pacientes. Estudo prévio, utilizando uma nanoemulsão lipídica artificial de LDL, verificou uma remoção mais rápida do colesterol na forma livre em pacientes normolipidêmicos com doença arterial coronária (DAC) quando comparada com controles. No presente estudo, utilizou-se a nanoemulsão lipídica artificial para avaliar se esses dois processos envolvidos no metabolismo da LDL e da HDL estão alterados em pacientes com intolerância à glicose que os predispõem à DAC, relacionando estes resultados com fatores de risco cardiovasculares, tais como a resistência à insulina, a obesidade e a dislipidemia. Para tanto, foram estudados 14 pacientes com IG e 15 controles, sem manifestação clínica de DCV, que não utilizam antidiabéticos orais e hipolipemiantes, comparados com controles pareados para idade, sexo, raça, IMC, tabagismo, consumo de álcool, prática de atividade física e doenças associadas. Para o estudo cinético, a nanoemulsão marcada foi injetada endovenosamente e amostras de sangue coletadas ao longo de 24h para a determinação da radioatividade, das curvas de decaimento plasmático e da taxa fracional de remoção (TFR) dos lípides marcados a partir de um modelo de análise compartimental. Foi medida a taxa de esterificação do 3Hcolesterol livre da nanoemulsão no plasma e avaliada a transferência in vitro de lípides da nanoemulsão para a fração HDL. A resistência à insulina foi estimada pelo modelo matemático de homeostase glicêmica (HOMA) e a adiposidade abdominal por tomografia computadorizada de abdômen. A concentração plasmática de colesterol total, LDL-C, HDL-C, triglicérides e de apolipoproteínas não diferiu entre os grupos. O perfil antropométrico relacionado ao peso, IMC e circunferência abdominal foi semelhante entre os grupos. O grupo IG apresentou maior concentração de insulina de jejum (p=0,01), menor sensibilidade à insulina (p<0,01) e maior índice de resistência à insulina (p<0,01). A TFR 14C-EC foi similar nos dois grupos, porém a TFR 3H-CL foi mais rápida no grupo IG comparado com controle (p=0,04). A porcentagem de esterificação do 3H-colesterol da nanoemulsão bem como a transferência de lípides da nanoemulsão para a fração HDL foram semelhantes entre os grupos. A remoção mais rápida do 3H-colesterol livre mostra que ocorreu uma dissociação das partículas de colesterol da nanoemulsão lipídica nos pacientes com intolerância à glicose. Essa dissociação do colesterol pode refletir alterações no metabolismo intravascular da lipoproteína LDL, as quais podem favorecer a aterogênese nesses pacientes / Individuals with diabetes mellitus type 2 are 2 to 4 times more susceptible to cardiovascular disease (CVD) than non-diabetic individuals. This increased risk is also observed for glucose intolerance (GI) which appears in the initial stages of diabetes. The presence of the metabolic syndrome (MS), present in most DM2 and GI patients, is also an important factor contributing to the development of CVD in these individuals. Various MS component studies emphasize dyslipidemia as one of the main contributors for this risk factor. The dyslipidemia commonly associated to GI is characterized by hypertriglyciridemia, low HDL-C and the presence of a small and dense LDL. However, since associated LDL-C levels with the development of premature atherosclerosis in non diabetic individuals is for the most part not observed in GI patients, it is questioned whether other lipid metabolism alterations such as cholesterol kinetics or the lipid transfer to HDL could be related to a greater CVD risk in these individuals. A previous study using an artificial LDL nanoemulsion showed a faster removal rate of the free cholesterol in normolipidemic with coronary artery disease (CAD) patients when compared to control individuals. In this study an artificial lipid nanoemulsion was used to evaluate both these processes involved in the metabolism of LDL and HDL which are both altered in patients with GI that expose them to CAD, and relating the results to CVD factors such as insulin resistance, obesity and dyslipidemia. 14 GI and 15 control individuals participated in this study. All without manifestations of CVD, none using any oral antidiabetic medication or hypolipimeants, paired for age, sex, race, BMI, smoking, alcoholic consumption, physical activity and comorbidities. For the kinetic study, a labeled nanoemulsion was interveneously injected and blood samples collected at determined intervals over a 24 hour period to determine the radiactive plasma decay curves and fractional clearance rate (FCR) of the labeled nanoemulsion lipids through a compartmental analysis model. Plasma esterification rate of the 3H-free cholesterol of the nanoemulsion was measured as was the in vitro transfer from the nanoemulsion to HDL fraction. Insulin resistance was obtained by the glycemic homeostasis mathematical model (HOMA) and abdominal adipose by a computerized tomography of the abdomen. No differences were observed for total cholesterol plasmatic concentrations, LDL-C, HDL-C, triglycerides or apolipoproteins between the two groups. The anthropometric profile related to weight, BMI and abdominal circumference was similar for both groups. The GI group presented higher fasting insulin concentration (p=0.01), less insulin sensitivity (p=0.01) and a greater insulin resistance (p=0.01). The TFR 14C-CE was similar in both groups, although the TFR 3H-CL was faster in the GI group compared to the control group (p=0.04). The esterification percentage of the nanoemulsions 3H-colesterol, as well as the lipid transfer from the nanoemulsion to HDL fraction were similar for both groups. The faster 3H-free cholesterol removal shows that a dissociation of the cholesterol particles of the lipidic nanoemulsion occurred in those patients with GI. This dissociation could possibly reflect alterations in the intravascular LDL lipoprotein metabolism which in turn, may favor atherogenesis in these patients

A Caquexia associada ao câncer (CC) e a Síndrome Metabólica (MetS) apresentam características comuns como inflamação e resistência à insulina. Na MetS, a resistência à insulina é compensada pela hiperinsulinemia, que pode contribuir para a resistência à insulina através do aumento da inflamação, em particular, no fígado, onde a concentração de insulina é mais elevada. Esta hipótese foi testada neste estudo. Células da linhagem humanas U937 foram diferenciadas em macrófagos e expostas à insulina, LPS e PGE2. A insulina induziu a expressão gênica de IL-1&#946; e IL-8 e potencializou a indução provocada por LPS, além de aumentar a indução de IL-1&#946; provocada por PGE2 e atenuar a inibição de TNF-&#945; causada por PGE2. Sobrenadantes de macrófagos tratados com insulina reduziram em hepatócitos a indução da glucoquinase dependente de insulina. Isso foi causado por citocinas contidas nos sobrenadantes, que ativaram ERK 1/2 e STAT3, resultando na fosforilação inibitória do substrato do receptor da insulina e a indução de SOCS3, respectivamente. MicroRNAs são protagonistas em doenças inflamatórias. Pacientes caquéticos exibiram níveis circulantes elevados dos mediadores pró-inflamatórios IL-6 e IL-8 e reduzidos do microRNA-21-5p em relação à pacientes não-caquéticos; a expressão do microRNA-21-5p correlaciona-se negativamente com níveis de IL-6. Isto indica que a hiperinsulinemia e a expressão do microRNA-21-5p diminuída podem contribuir para a inflamação e a resistência à insulina. / Cancer Cachexia (CC) and Metabolic Syndrome (MetS) share common issues as inflammation and insulin resistance. In MetS insulin resistance is compensated by hyperinsulinemia, which might contribute to insulin resistance by enhancing inflammation in particular in liver where insulin concentration is higher. This hypothesis was tested in this study. Cells of the human cell line U937 were differentiated into macrophages and exposed to insulin, LPS and PGE2. Insulin induced the gene expression of pro-inflammatory mediators like IL-1&#946; and IL-8 and enhanced the induction provoked by LPS. Insulin enhanced the induction of IL-1&#946; by PGE2 and attenuated the inhibition of TNF&#945; by PGE2. Supernatants of insulin-treated macrophages reduced insulin-dependent glucokinase induction in hepatocytes. This insulin resistance was caused by cytokines contained in the supernatants, which activated ERK1/2 and STAT3, resulting in inhibitory phosphorylation of insulin receptor substrate and induction of SOCS3, respectively. MicroRNAs are active players in inflammatory disorders. In cachectic cancer patients circulating levels of the pro-inflammatory mediators IL-6 and IL-8 were higher and microRNA-21-5p lower than in non-cachectic patients; microRNA-21-5p negatively correlated with IL-6. This indicates that hyperinsulinemia and diminished microRNA-21-5p expression might contribute to inflammation and insulin resistance.

A angiotensina II (AngII) pode ativar as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). Investigamos o papel da obesidade e das MAPKs na resposta à AngII em ratos obesos por injeção de glutamato monossódico (Ob). Artérias mesentéricas de resistência com endotélio intacto e não as artérias sem endotélio, isoladas de Ob, respondem menos à AngII. As respostas à noradrenalina e ao cloreto de potássio estavam inalteradas. Aumento da expressão do receptor AT2 (AT2R), da óxido nítrico sintase (eNOS) e da ERK1/2 podem estar envolvidos na menor resposta pois a inibição do AT2R, da eNOS e da ERK1/2 corrigiram-na. A maior ativação da ERK1/2 nos Ob levou à maior ativação da eNOS e maior geração de NO, diminuindo a resposta à Ang II. Concluímos que na obesidade, a resposta contrátil à Ang II é menor, como possível mecanismo adaptativo frente ao aumento da ativação do sistema renina-angiotensina. Esse mecanismo envolve a participação do endotélio com maior liberação de NO, aumento do número de AT2R, e da fosforilação da eNOS e da ERK1/2. / Angiotensin II (AngII) can activate mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways. We investigated the role of obesity and MAPKs in AngII response in monosodium glutamate-induced obese rats (Ob). Endothelium-intact but not endothelium-denuded mesenteric resistance arteries isolated from Ob exhibited a lower response to AngII. The response to nordrenaline and potassium chloride were unaltered. Increased expression of AT2 receptor, nitric oxide synthase (eNOS) and ERK1/2 might be involved in the reduced response since inhibition of AT2R, eNOS and ERK1/2 corrected it. Increased activation of ERK 1/2 in Ob might activate eNOS, generating more NO and vasodilation that contributed to reduce the contraction to AngII. We concluded that, in obesity, the lower response to AngII might be an adaptive mechanism against the increased activation of the renin-angiotensin system. This mechanism involves the participation of the endothelium through a greater release of NO, increased AT2R, eNOS and ERK1/2 expressions.

Orientador: Marcos Antonio Tambascia / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-10T07:54:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Murro_AdaLeticiaBarbosa_M.pdf: 2083799 bytes, checksum: 96b1643449081526943a964fd9850136 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: A principal causa de mortalidade entre os portadores de Diabetes tipo 2 é a doença cardiovascular. Estudos têm cada vez mais procurado alterações inerentes ao diabetes tipo 2 que justifiquem a maior incidência de doença cardiovascular nesse grupo. A presença de resistência à insulina, redução de adiponectina, aumento de PCR, disfunção endotelial e aumento de PAI-1 são candidatos possivelmente relacionados a esse aumento. A redução da resistência à insulina com uso de tiazolidinedionas, entre elas a rosiglitazona, tem potencial de reduzir o risco cardiovascular em diabéticos tipo 2, uma vez que altera citocinas relacionadas a risco cardiovascular de forma positiva. O objetivo desse estudo é avaliar o efeito clínico e laboratorial (sensibilidade à insulina, função de célula ß, lípides, PCR, adiponectina, resistina e PAI-1) e o efeito sobre a espessura da íntima-média carotídea da administração, por 12 semanas, de 8mg de rosiglitazona ao dia, em pacientes diabéticos tipo 2 virgens de tratamento anti-diabético, atendidos no Ambulatório de Diabetes Mellitus tipo 2, do Hospital das Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Os pacientes foram submetidos a uma avaliação inicial com dosagem de glicemia, hemoglobina glicada, insulinemia, colesterol total, HDL, LDL, triglicérides, ácidos graxos livres, AST, ALT, adiponectina, resistina, PAI-1, PCR, ácido úrico e fibrinogênio, após jejum de 12 horas. A sensibilidade à insulina e a função de célula ß foram avaliadas pela fórmula matemática do HOMA e a espessura da íntima média carotídea foi avaliada pelo ultrassom doppler. Os pacientes iniciavam o uso de Rosiglitazona na dose de 8 mg/dia dividida em duas tomadas diárias. Após 12 semanas de tratamento todas as avaliações foram novamente realizadas. Para a análise estatística foi realizado o teste de Wilcoxon para estudar as variações pré e pós Rosiglitazona e o coeficiente de correlação de Spearman. O nível de significância adotado foi de 5 % (p<0,05). Dos 15 pacientes inicialmente incluídos, 13 completaram o tratamento. Houve redução estatisticamente significante dos níveis de PCR, ácido úrico e aumento de adiponectina. Houve redução de HOMA IR e resistina, não estatisticamente significante e aumento do HOMA ß A análise das correlações possíveis mostrou relação inversa entre HOMA ß e ácidos graxos livres. Não houve alteração significante da espessura da íntima-média carotídea. O tratamento do Diabetes Mellitus com rosiglitazona tem potencial de reduzir o risco cardiovascular à medida que reduz marcadores de risco, como a PCR, e aumenta a adiponectina. Apesar de não ter sido estatisticamente significante, possivelmente devido ao tamanho da amostra, houve redução de 25% do valor médio da resistina, sugerindo uma relação entre resistina e resistência à insulina, controversa na literatura. Além da melhora da sensibilidade à insulina houve notável aumento do HOMA ß mostrando melhora da função da célula ß. Esse dado sugere que o tratamento com rosiglitazona desacelera a progressão da doença. A relação entre o aumento do HOMA ß e a redução dos ácidos graxos livres fala a favor da melhora da lipotoxicidade como um dos fatores de melhora da função da célula ß. Mais estudos populacionais de longa duração são necessários para comprovar o efeito da rosiglitazona sobre eventos cardiovasculares / Abstract: Cardiovascular disease is the major mortality cause among diabetic patients. Most studies are trying to find disturbances typical of diabetes that could explain the grater incidence of cardiovascular disease in this group. Insulin resistance, adiponectin reduction, CRP elevation, endothelial dysfunction and PAI-1 elevation are candidates possibly related to this prevalence. Reducing insulin resistance with thiazolidinediones, including rosiglitazone, probably reduces cardiovascular risk among type 2 diabetic patients once it alters cytokines related to cardiovascular risk in a positive manner. The aim of this study is to evaluate clinical and laboratorial effects (insulin sensitivity, lipids profile, ß-cell function, CRP, adiponectin, resistin and PAI-1) and the effects on carotid intima media thickness of 12 weeks use of rosiglitazone 4 mg BID for type 2 diabetic drug naïve patients currently assisted at Hospital das Clínicas da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP Type 2 diabetes out-clinics. At the first visit we evaluated glycemia, glicated hemoglobin, insulin, total cholesterol, LDL, HDL, triglycerides, AST, ALT, free fatty acids, uric acid, PAI-1, fibrinogen, CRP, adiponectin and resistin after a twelve hours fasting. Insulin sensitivity and ß cell function were estimated using the HOMA model and intima media thickness was evaluated by a Doppler ultrasound. Patients started using Rosiglitazone 4 mg BID and after 12 weeks the same parameters were evaluated again. The statistical analyses used Wilcoxon test to study variations before and after rosiglitazone treatment and Spearman correlation coefficient. We considered p<0,05 as statistical significant. From the 15 patients included, 13 completed treatment. We observed a statistically significant reduction on CRP and acid uric levels and an adiponectin levels elevation. Non statistical significant HOMA IR and resistin reductions and HOMA ß improvement occurred. Correlations analyses showed negative correlation between HOMA ß and free fatty acids. It was observed no change in intima media thickness. Treating type 2 diabetes mellitus with rosiglitazone has a potencial to reduce cardiovascular risk once it reduces cardiovascular risk markers as CRP and increases adiponectin. Although is was no statistically significant, possibly due to sample size, there was a 25% reduction in medium resistin levels, suggesting relation between resistin and insulin resistance, still unproved in the literature. Besides the improvement in insulin sensitivity there was a notable increase in HOMA ß showing improvement in ßcell function. This data suggests that rosiglitazone treatment slows disease progression. Correlation between HOMA ß improvement and free fatty acid agrees with improvement in lipotoxicity as one factor that leeds to improvement in ß cell function. We need more long term epidemiological studies to attest rosiglitazone effect in cardiovascular events / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

OBJETIVO: A finalidade deste estudo foi avaliar a prevalência de resistência à insulina (RI) e síndrome metabólica (SM) em uma amostra de pacientes com transtorno do humor bipolar (THB) a fim de identificar quais os melhores parâmetros clínicos associados à RI. MÉTODO: Foi realizado um estudo transversal em 65 pacientes com THB diagnosticados pelos critérios do DSM-IV-TR, avaliados de forma consecutiva no Programa de Transtorno Bipolar do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brasil, no período de janeiro a agosto de 2007. RI foi diagnosticada utilizando o homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMA-IR) e a SM foi diagnosticada utilizando três definições diferentes: do National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); do NCEP-ATP III modificado e da International Diabetes Federation (IDF). RESULTADOS: A prevalência de RI foi 43,1%. A prevalência de SM definida pelo NCEP ATP III foi 32,3%, pelo NCEP ATP III foi 40% e pela IDF foi 41,5%. Os critérios do NCEP ATP III modificado demostrou a melhor relação entre sensibilidade (78,6%) e especificidade (89,2%) na detecção de resistência à insulina. A circunferência da cintura foi o parâmetro clínico mais associado à RI no modelo de regressão linear (B=0,014, SE 0,002, t=6,18, p<0,001). As áreas sob as curvas ROC foram semelhantes para a circunferência da cintura e as diferentes definições de SM (chi2=2,98, df=3, p=0,39). CONCLUSÕES: As definições atuais de SM podem identificar, com razoável sensibilidade e especificidade, resistência à insulina em pacientes com transtorno de humor bipolar. A circunferência da cintura pode ser um modo simples e barato de predizer a resistência à insulina nessa população. / OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the prevalence of both insulin resistance (IR) and metabolic syndrome (MS) in a sample of outpatients with bipolar disorder (BD) in order to identify best clinical criteria associated with IR. METHOD: We performed a cross-sectional study in sixty-five DSM-IV-TR BD patients consecutively assessed from January to August 2007 at the Bipolar Disorder Program, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. IR was diagnosed by the homeostatic model assessment – insulin resistance (HOMAIR). and MS was diagnosed using three different definitions: National Cholesterol Educational Program – Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III); NCEP-ATP III modified criteria and International Diabetes Federation. RESULTS: The prevalence of IR was 43.1%. The prevalence of the MS defined by the NCEP ATP III definition was 32.3%, NCEP ATP III modified was 40% and IDF was 41.5%. NCEP-ATP III modified criteria showed the best trade-off between sensitivity (78.6%) and specificity (89.2%) to detect insulin resistance. Waist circumference was the best clinical parameter associated with IR in the linear regression model (B=0.014, SE 0.002, t=6.18, p<0.001). Areas under ROC curves were similar for waist circumference and different MS definitions (chi2=2.98, df=3, p=0.39). CONCLUSIONS: Currently MS criteria may provide reasonable sensitivity and specificity for the detection of insulin resistance in patients with bipolar disorder. Waist circumference may be a simple and inexpensive way to predict insulin resistance in this population.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Melatonin is hormone regulated by the light/dark cycle. It is considered to be a signaling pathway of the circadian clock located in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus. Melatonin also regulates functions involving the energetic and behavioral metabolism of mammals. However, the melatonin synthesis can suffer influence from other hormones, like insulin and other glucocorticoids, in pathological conditions and stress. Studies have shown that glucocorticoids seem to modulate clock genes in peripheral tissues leading to metabolic diseases. The objective of the present study was to evaluate the functionality of the pineal gland and clock genes modulation in rats treated chronically with dexamethasone. Male Wistar rats (200-250g) were divided in to two groups: Control (CON) and Dexamethasone-treated (DEX). Animals from DEX group had 2mg/kg body weigh of dexamethasone administered intraperitoneally for 10 consecutive days and control animals received equal volume of saline solution also intraperitoneally. The circadian profile of blood glucose was evaluated and presented increased points of hyperglycemia during the night (p<0,05). The animals were sacrificed at each time point and had their pineal gland and plasma collected. The obtained data demonstrate a significant hyperinsulinemia in DEX animals (p<0,05). The findings show a reduction in the melationin content (p<0,05) associated with a decrease in the enzymatic activity of AANAT (p<0,05). Also, in these points, DEX animals presented a reduction in the glucose transporter (Glut1) in the pineal gland and insulin receptor (Insr) (p<0,05). The levels of mRNA of the clock genes Bmal1, Per1, Per2, Cry1, Cry2 and Rev-erbα in the isolated pineal glands demonstrated an increase in the gene expression (p<0,05). These results suggest that chronic treatment with dexamethasone is capable of modulating melatonin synthesis, as well as the clock genes. This evidence also suggests the possible presence of a responsive element to the functional glucocorticoid in the promoter region of these genes in the pineal gland. / A melatonina é um hormônio regulado pelo ciclo claro/escuro. Sendo considerado um sinal de saída do relógio circadiano localizado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo. A melatonina regula funções envolvendo o metabolismo energético e comportamental em mamíferos. A síntese de melatonina pode ser influenciada por outros hormônios, a exemplo da insulina e dos glicocorticoides em condições patológicas e estresse. Estudos têm demonstrado que os glicocorticoides parecem modular os genes relógio em tecido periférico ocasionando doenças metabólicas. O presente estudo teve como objetivo avaliar a funcionalidade da glândula pineal e a modulação dos genes relógio em ratos tratados cronicamente com dexametasona. Ratos Wistar (200-250g) foram divididos em 2 grupos: Controle (CON) e Tratados com dexametasona (DEX). Os animais DEX receberam 2mg/kg de peso de dexametasona intraperitonial durante 10 dias consecutivos e os animais CON receberam o volume correspondente de solução salina intraperitonialmente. Os animais de ambos os grupos tiveram o perfil de glicose avaliado e apresentaram pontos de hiperglicemia acentuada durante a noite (p<0,05). Os animais de ambos os grupos foram sacrificados nos ZT17 ao ZT22 e tiveram a glândula pineal e o plasma coletados. Os dados obtidos mostram um quadro de hiperinsulinemia nos animais DEX (p<0,05). Os animais do grupo DEX apresentaram uma redução no conteúdo de melatonina total (p<0,05) associada à diminuição da atividade enzimática da AANAT (p<0,05). Nesses mesmos pontos os animais DEX apresentaram uma redução do transportador de glicose (Glut1) na glândula pineal e receptor de insulina (Insr) (p<0,05). Os níveis de RNAm dos genes do relógio Bmal1, Per1, Per2, Cry1, Cry2 e Rev-erbα em pineais isoladas apresentaram aumento da expressão gênica (p<0,05). Estes resultados sugerem que o tratamento crônico com dexametasona é capaz de modular a síntese de melatonina, bem com também os genes relógio, estas evidências sugerem a possível presença de um elemento responsivo ao glicocorticoide funcional na região promotora desses genes na glândula pineal.