<p>Supersaturating drug delivery systems are an attractive solubility enabling formulation strategy for poorly soluble drugs due to their potential to significantly enhance solubility and hence, bioavailability. Compendial dissolution testing is commonly used a surrogate for assessing the bioavailability of enabling formulations. However, it increasingly fails to accurately predict <i>in vivo</i> performance due its closed-compartment characteristics and the lack of absorptive sink conditions. <i>In vivo</i>, drug is continually removed due to absorption across the gastrointestinal membrane, which impacts the luminal concentration profile, which in turn affects the dissolution kinetics of any undissolved material, as well as crystallization kinetics from supersaturated solutions. Thus, it is critical to develop an improved methodology that better mimics <i>in vivo</i> conditions. An enhanced approach integrates dissolution and absorption measurements. However, currently-used two-compartment absorptive apparatuses, employing a flat-sheet membrane are limited, in particular by the small membrane surface area that restricts the mass transfer, resulting in unrealistic experimental timeframes. This greatly impacts the suitability of such systems as a formulation development tool. The goal of this research is two-fold. First, to develop and test a high surface area, flow-through, absorptive dissolution testing apparatus, designed to provide <i>in vivo</i> relevant information about formulation performance in biologically relevant time frames. Second, to use this apparatus to obtain mechanistic insight into physical phenomenon occurring during formulation dissolution. Herein, the design and construction of a coupled dissolution-absorption apparatus using a hollow fiber membrane module to simulate the absorption process is described. The hollow fiber membrane offers a large membrane surface area, improving the mass transfer rates significantly. Following the development of a robust apparatus, its application as a formulation development tool was evaluated in subsequent studies. The dissolution-absorption studies were carried out for supersaturated solutions generated via anti-solvent addition, pH-shift and by dissolution of amorphous formulations. The research demonstrates the potential of the apparatus to capture subtle differences between formulations, providing insight into the role of physical processes such as supersaturation, crystallization kinetics and liquid-liquid phase separation on the absorption kinetics. The study also explores dissolution-absorption performance of amorphous solid dispersions (ASDs) and the influence of resultant solution phase behavior on the absorption profile. Residual crystalline content in ASDs is a great concern from a physical stability and dissolution performance perspective as it can promote secondary nucleation or seed crystal growth. Therefore, the risk of drug crystallization during dissolution of ASDs containing some residual crystals was assessed using absorptive dissolution measurements and compared to outcomes observed using closed-compartment dissolution testing. Mesoporous silica-based formulations are another type of amorphous formulations that are gaining increased interest due to higher physical stability and rapid release of the amorphous drug. However, their application may be limited by incomplete drug release resulting from the adsorption tendency of the drug onto the silica surface. Thus, the performance of mesoporous silica-based formulations was also evaluated in the absorptive dissolution testing apparatus to determine the impact of physiological conditions such as gastrointestinal pH and simultaneous membrane absorption on the adsorption kinetics during formulation dissolution. Overall, the aim of this research was to demonstrate the potential of the novel <i>in vitro</i> methodology and highlight the significance of a dynamic absorptive dissolution environment to enable better assessment of complex enabling formulations. <i>In vivo</i>, there are multiple physical processes occurring in the gastrointestinal lumen and the kinetics of these processes strongly depend on the absorption kinetics and <i>vice-a-versa</i>. Thus, using this novel tool, the interplay between solution phase behavior and the likely impacts on bioavailability of supersaturating drug delivery systems can be better elucidated. This approach and apparatus is anticipated to be of great utility to the pharmaceutical industry to make informed decisions with respect to formulation optimization.</p>

The master thesis Czech and Slovak media representation of the dissolution of Czechoslovakia is concerned with the way in which media portrayed the dissolution of Czechoslovakia. Through the analysis of articles on the topic in question it examines the media image created by each newspaper respectively, by Czech and Slovak newspapers as two units and the overall image based on all of the collected data. Three Czech (Mladá fronta DNES, Rudé právo and Blesk) and three Slovak (Smena, Pravda and Nový Čas) newspapers served as the source for the analysis. Articles from two periods were collected - from the time the act on the dissolution of Czechoslovakia was passed and from the time the actual dissolution took place. The aim is to establish the overall media image of the dissolution of Czechoslovakia, but also to compare and contrast the image created by Czech and Slovak newspapers and to study their differences concerning the overall positive, negative or neutral image as well as the implemented media frames. In addition, the thesis also focuses on the different portrayal of the dissolution in right-wing and left-wing newspapers and broadsheet and tabloid press. The final confrontation of the results with public opinion surveys is also important as it proves the connection between the media agenda and...

The recent emphasis on magnesium alloys can be appreciated by following the research push from several agencies, universities and editorial efforts. With a density equal to two-thirds of Al and one-thirds of steel, Mg provides the best opportunity for lightweighting of metallic components. However, one key bottleneck restricting its insertion into industrial applications is low strength values. In this respect, Mg-Y-Nd alloys have been promising due to their ability to form strengthening precipitates on the prismatic plane. However, if the strength is compared to Al alloys, these alloys are not attractive. The primary reason for low structural performance in Mg is related to low alloying and microstructural efficiency. In this dissertation, these terminologies are discussed in detail. A simple calculation showed that the microstructural efficiency in Mg-4Y-3Nd alloy is 30% of its maximum potential. Guided by the definitions of alloying and microstructural efficiency, the two prime objectives of this thesis were to: (i) to use thermomechanical processing routes to tailor the microstructure and achieve high strength in an Mg-4Y-3Nd alloy, and (ii) optimize the alloy chemistry of the Mg-rare earth alloy and design a novel rare—earth free Mg alloy by Calphad approach to achieve a strength of 500 MPa. Experimental, theoretical and computational approaches have been used to establish the process-structure-property relationships in an Mg-4Y-3Nd alloy. For example, increase in strength was observed after post aging of the friction stir processed/additive manufactured microstructure. This was attributed to the dissolution of Mg2Y particles which increased the alloying and microstructural efficiency. Further quantification by numerical modeling showed that the effective diffusivity during friction stir processing and friction stir welding is 60 times faster than in the absence of concurrent deformation leading to the dissolution of thermally stable particles. In addition, the investigation on the interaction between dislocations and strengthening precipitate revealed that, specific defects like the I1 fault aid in the accelerated precipitation of the strengthening precipitate in an Mg-4Y-3Nd alloy. Also, the effect of external field (ultrasonic waves) was studied in detail and showed accelerated age hardening response in Mg-4Y-3Nd alloy by a factor of 24. As the bottleneck of low strength is addressed, the answers to the following questions are discussed in this dissertation: What are the fundamental micro-mechanisms governing second phase evolution in an Mg-4Y-3Nd alloy? What is the mechanical response of different microstructural states obtained by hot rolling, friction stir processing and friction stir additive manufacturing? Is defect engineering critical to achieve high strength Mg alloys? Can application of an external field influence the age hardening response in an Mg-4Y-3Nd alloy? Can a combination of innovative processing for tailoring microstructures and computational alloy design lead to new and effective paths for application of magnesium alloys?

Compte tenu de ses aspects multiples, de sa dangerosité potentielle et du taux de<p>survie considérablement bas qui lui est associé dans ses formes les plus graves, l’aspergillose<p>pulmonaire est encore à l’heure actuelle dévastatrice sur le plan clinique. L’approche<p>médicamenteuse conventionnelle consiste en l’administration par voie orale ou<p>intraveineuse (IV) d’agents antifongiques. Ces voies classiques requièrent l’administration de<p>doses très élevées qui sont nécessaires à l’obtention de concentrations systémiques<p>suffisantes pour obtenir un effet thérapeutique au niveau pulmonaire. Cependant, ces<p>concentrations systémiques sont également la cause d’effets secondaires indésirables et<p>d’interactions médicamenteuses importantes. Une alternative thérapeutique à ces voies<p>classiques serait de localiser ces antifongiques dans le poumon, en utilisant la voie inhalée.<p>Cela permettrait d’augmenter le taux de succès thérapeutique en déposant et en<p>concentrant directement la dose au niveau du site d’infection tout en minimisant les<p>concentrations systémiques.<p>Pour ce faire, nous avons choisi de développer des poudres sèches pour inhalation à<p>base d’itraconazole (ITZ), un antifongique actif à l’égard des souches d’aspergillus. Celles-ci<p>sont administrable via un inhalateur à poudre sèche pour les avantages que présente ce<p>mode d’administration comparativement aux nébuliseurs et aux inhalateurs pressurisés. Le<p>développement des formulations implique entre autres l’obtention de caractéristiques<p>aérodynamiques appropriées, c’est-à-dire, ayant, après décharge à partir d’un dispositif<p>d’inhalation, un profil de déposition pulmonaire permettant d’atteindre des doses<p>pulmonaires pharmacologiquement efficaces. Toutefois, l’ITZ présente une solubilité<p>aqueuse extrêmement faible (solubilité aqueuse à pH 7 ~ 4 ng/ml à 25°C). Or, une fois<p>déposée dans le poumon, la dose inhalée doit se solubiliser pour exercer son action<p>pharmacologique. Nous avons donc inclus dans les concepts de formulation, une stratégie<p>permettant l’amélioration du profil de dissolution et l’augmentation de la solubilité de l’ITZ.<p>Cela permettrait en effet d’en potentialiser au maximum l’action pharmacologique au sein<p>des lésions fongiques avant qu'il ne soit éliminé sous sa forme non dissoute par les<p>mécanismes de clairance non absorptifs du poumon. De plus, le poumon étant un organe ne<p>tolérant qu’un nombre limité de substances administrables par inhalation, nous nous<p>sommes focalisés sur l’utilisation d’excipients présentant un faible potentiel toxique ou bien<p>tolérés après inhalation. Enfin, nous avons gardé à l’esprit lors du développement des procédés de fabrication qu’ils pouvaient être sujets à la mise à l’échelle industrielle. Nous<p>avons donc privilégié des procédés de fabrication simples incluant des technologies<p>transposables telles que l’atomisation par la chaleur et l’homogénéisation à haute pression.<p>Une attention particulière lors de la caractérisation des poudres a été portée sur les<p>propriétés d’écoulement des formulations, toujours dans l’optique de faciliter une<p>potentielle future manutention à plus grande échelle.<p>Pour répondre à ces critères, durant la première partie de ce travail, nous avons<p>imaginé deux concepts de formulation qui ont pour but de former des microparticules de<p>mannitol dans lesquelles est dispersé l’ITZ sous forme « modifiée ».<p>Le premier concept de formulation qui a été développé consistait à former une<p>dispersion solide (DS) entre l’ITZ, si possible amorphe pour en augmenter la solubilité, et un<p>agent matriciel en utilisant le procédé d’atomisation par la chaleur d’une solution contenant<p>tous les ingrédients sous forme dissoute. Lors de tests préliminaires, nous avons évalué trois<p>types d’agents matriciels, deux agents hydrophiles (le mannitol et le lactose) et un agent<p>hydrophobe (le cholestérol). Sur base de la faisabilité, des résultats préliminaires de<p>solubilité, de dissolution et de déposition pulmonaire in vitro, le mannitol a été retenu.<p>Après une optimisation des conditions d’atomisation, les formulations ont été produites en<p>vue d’être caractérisées. Il a été observé, par diffraction de rayons X sur poudre (PXRD) et<p>par calorimétrie différentielle à balayage (DSC), qu’après atomisation, l’ITZ était obtenu sous<p>forme amorphe et le mannitol sous forme cristalline. Les tests d’évaluation des propriétés<p>aérodynamiques ont été réalisés à l’aide d’un impacteur liquide multi-étages (MsLI) en<p>suivant les recommandations pratiques de la Pharmacopée européenne. Ce type de<p>compositions, atomisées dans les conditions optimales, permettait d’obtenir des poudres<p>sèches présentant les caractéristiques de taille (diamètre médian < 5 μm, mesuré par<p>diffraction laser) et les propriétés aérodynamiques appropriées à l’administration<p>pulmonaire (fraction de particules fines (FPF) déterminées lors des tests d’impaction<p>comprises entre 40 % et 70 %). La formation d’une DS avec le mannitol était nécessaire afin<p>d’augmenter la solubilité et d’accélérer la cinétique de dissolution de l’ITZ comparativement<p>à son homologue micronisé sous forme cristalline ou encore à sa forme amorphe atomisée<p>sans mannitol. Par exemple, dans sa configuration amorphe atomisée sans excipient ou sous<p>sa forme cristalline initiale, l’ITZ présentait une solubilité à saturation (mesurée dans un tampon phosphate contenant 0,02% de dipalmytoyl phosphatidyl choline) inférieure à 10<p>ng/ml. Après formation d’une DS avec le mannitol suivant notre procédé de formulation,<p>nous sommes parvenus à des valeurs de solubilité atteignant 450 ng/ml. Il s’est avéré que<p>l’ajout à la composition d’un surfactant, le tocopherol polyethylène glycol 1000 succinate<p>(TPGS), permettait d’accélérer la cinétique de dissolution du principe actif. Toutefois,<p>l’utilisation du TPGS induisait une diminution des performances aérodynamiques des<p>formulations. Etant donné que cette augmentation de la cinétique de dissolution pouvait<p>être un avantage après administration pulmonaire, nous avons considéré un autre type de<p>surfactant, les phospholipides (PL). L’utilisation de la lécithine de soja hydrogéné s’est<p>révélée être très efficace. Les performances aérodynamiques des formulations ont été<p>préservées et même améliorées. Leur incorporation à la DS permettait également d’obtenir<p>une accélération du profil de dissolution de l’ITZ. De plus, l’augmentation de la quantité de<p>PL dans nos formulations, dans la gamme des concentrations utilisées, était corrélée avec<p>une amélioration d’autant plus marquée du profil de dissolution de l’ITZ. En outre, les<p>solubilités de l’ITZ en présence de PL furent considérablement améliorées avec, par<p>exemple, des concentrations mesurées de 870 ng/ml et 1342 ng/ml pour les formulations<p>contenant respectivement 10 % (m/mpoudre) et 35 % (m/mpoudre) d’ITZ, ainsi que 10 % de PL<p>exprimés par rapport à la quantité d’ITZ.<p>Le deuxième concept de formulation développé consistait à produire des<p>microparticules de mannitol dans lesquelles étaient dispersées des nanoparticules (NP)<p>cristallines d’ITZ. Le procédé de fabrication était le suivant. Une suspension de nanocristaux<p>d’ITZ produite par homogénéisation à haute pression (HPH) était re-suspendue dans une<p>solution de mannitol qui était par la suite atomisée pour obtenir les microparticules de<p>poudres sèches. Après optimisation des conditions d’homogénéisation, nous sommes<p>parvenus à produire des nanosuspensions d’ITZ dont les particules présentaient un diamètre<p>médian inférieur à 250 nm. Nous avons alors évalué l’influence qu’avait l’ajout du mannitol<p>et du taurocholate sodique sur l’état d’agrégation des NP avant l’étape d’atomisation et sur<p>les performances des formulations sous forme sèche. Il a été observé que l’ajout de<p>mannitol était nécessaire à la production de solutions sursaturées en ITZ avec une solubilité<p>maximale d’ITZ mesurées à 96 ng/ml dans le tampon phosphate précédemment cité. L’ajout<p>de mannitol s’est avéré nécessaire afin de minimiser le phénomène d’agrégation des NP durant l’étape d’atomisation. De plus, l’ajout de taurocholate de sodium permettait<p>également d’inhiber leur agrégation. La cristallinité des NP d’ITZ a été confirmée par PXRD et<p>DSC. Ce type de formulation présentait des tailles et des performances aérodynamiques<p>compatibles à l’administration pulmonaire (tailles des particules < 5 μm et FPF entre 35 % et<p>46 %). Néanmoins, comparativement aux DS précédemment décrites, ces formulations à<p>base de NP s’avèrent sensiblement moins performantes. En effet, au niveau des<p>caractéristiques aérodynamiques, les formulations à base de NP présentent des FPF<p>nettement inférieures à celles obtenues pour les DS (FPF de ~40 % pour les formulations<p>nanoparticulaires contre ~70 % pour les DS d’ITZ amorphe). De plus, à partir des<p>formulations à bases de NP, les taux de sursaturation en ITZ atteints étaient nettement<p>inférieurs à ceux obtenus avec les DS (~100 ng/ml Vs > 1000 ng/ml pour les meilleurs DS). En<p>outre, la production des nanosuspensions nécessitait l’étape supplémentaire d’un minimum<p>de 300 cycles d’homogénéisation, ce qui représente un désavantage considérable en termes<p>de rendement économique en cas de transposition à échelle industrielle comparativement à<p>l’étape unique nécessaire pour la fabrication des DS. Pour ces raisons, seules les DS ont été<p>évaluées in vivo.<p>Après la mise au point des formulations, la seconde partie de ce projet consistait à<p>évaluer les DS développés dans un système biologique complet, la souris. Nous avons en<p>premier lieu réalisé une pharmacocinétique (PK) après administration pulmonaire pour<p>déterminer l’effet de l’augmentation de la solubilité observée in vitro et de l’ajout de PL dans<p>la formulation. Ensuite, nous avons entrepris une étude d’activité sur un modèle murin<p>d’aspergillose pulmonaire invasive (API) permettant de comparer l’efficacité thérapeutique<p>ou prophylactique de nos formulations comparativement à une thérapie standard par voie<p>orale. Pour effectuer ces deux études, nous avons préalablement validé une méthode<p>d’administration des poudres sèches chez la souris à l’aide d’un insufflateur (DP-4M®, Penn<p>Century, Wyndmoor, USA) en utilisant la voie endotrachéale. Le premier point de cette<p>investigation avait pour objet de déterminer si l’intervalle de taille particulaire généré lors de<p>la décharge de nos formulations au sortir de l’insufflateur permettait une répartition<p>homogène dans les poumons ainsi qu’une pénétration profonde des particules jusqu’aux<p>alvéoles pulmonaires. Le deuxième point sur lequel nous nous sommes également attardés était la reproductibilité des doses pulmonaires générées après insufflation, facteur<p>déterminant lors de la réalisation d’une étude PK.<p>Sur base des observations constatées durant la validation du dispositif<p>d’administration, nous avons entrepris une étude PK après administration pulmonaire d’une<p>dose de 0,5 mg/kg d’ITZ, représentant une quantité inhalable par l’homme et pouvant<p>garantir des taux pulmonaires en antifongiques théoriquement adéquats. Cette étude a<p>permis de comparer les concentrations pulmonaires et plasmatiques en ITZ après<p>l’administration de poudres sèches à base d’une DS de mannitol et d’ITZ qui était soit<p>cristallin soit amorphe, avec ou sans PL. Après administration de la DS à base d’ITZ sous sa<p>forme amorphe, une augmentation de la quantité d’ITZ absorbée vers le compartiment<p>systémique a été observée. En effet, il a été observé une augmentation d’un facteur 2,7 de<p>l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en ITZ de 0 à 24 heures (AUC0-24h)<p>comparativement à celle obtenue après administration de la DS à base d’ITZ sous sa forme<p>cristalline. Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était<p>également plus court pour la formulation à base ITZ sous sa forme amorphe (tmax de 10 min<p>vs 30 min pour la formulation cristalline). De plus, dans cette configuration amorphe, les<p>temps de rétention pulmonaire en ITZ étaient considérablement plus élevés (t1/2<p>d’élimination de 6,5 h pour l'ITZ cristallin vs 14 ,7 h pour l’ITZ amorphe) permettant de<p>maintenir une concentration pulmonaire en ITZ supérieure à la CMI de la souche<p>d’aspergillus la plus fréquente (A. fumigatus ;2 μg/gpoumon) pendant plus de 24h. L’ajout de<p>PL dans un rapport ITZ:PL:mannitol (1:3:97) dans la DS influençait le profil PK de l’ITZ<p>amorphe en accentuant et accélérant d’avantage la phase d’absorption initiale de l’ITZ<p>observée (Cmax et tmax plasmatique supérieur et inférieur à ceux obtenus pour l’ITZ amorphe,<p>respectivement). Toutefois, cette formulation a été éliminée plus rapidement des poumons<p>(t1/2 d’élimination pulmonaire de l’ITZ de 4,1h pour les formulations avec PL vs 14,7h sans<p>PL). Pour cette raison, nous avons décidé d’évaluer l’efficacité des formulations à base d’ITZ<p>sous forme amorphe sans phospholipides dans un modèle murin d’aspergillose pulmonaire<p>invasive (API) que nous avons développé.<p>Nous ne sommes pas parvenus à mettre en évidence un effet thérapeutique de<p>l’administration des poudres sèches administrées dans ce modèle murin neutropénique<p>d’API. Nous justifions ce manque d’activité par une agressivité du modèle trop prononcée et par l’impossibilité de pouvoir administrer de manière plus fréquente le traitement par<p>inhalation en raison de l’anesthésie nécessaire pour la procédure d’administration<p>endotrachéale. Toutefois, des essais complémentaires vont être envisagés (modification de<p>la charge fongique, administration des poudres par une tour d’inhalation, optimisation du<p>dosage et de la fréquence d’administration). En revanche, il a été mis en évidence que<p>l’administration prophylactique (début des administrations 2 jours avant l’infection) d’une<p>dose de 5 mg/kg/48h d’une DS d’ITZ amorphe augmentait significativement le taux de survie<p>de 12 jours après l’infection par A. fumigatus comparativement aux animaux non traités<p>(taux de survivants :50 % vs 0 %). A titre de comparaison, le pourcentage de survie obtenu<p>après prophylaxie quotidienne d’une dose de 12,5 mg/kg/12h de solution orale de VCZ (la<p>thérapie recommandée pour l’API) n’était que de 25 %.<p>En conclusion, les DS d’ITZ destinées à être administrées par inhalation constituent<p>une approche thérapeutique prometteuse dans le cadre de la prévention et du traitement<p>de l’aspergillose pulmonaire. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ces dernières décennies, la famille a connu des changements majeurs dans la majorité des pays de l’OCDE. D’une part, le taux de fertilité a baissé ; d’autre part, le nombre de séparation a fortement augmenté. Cette thèse se propose d’étudier les effets de ces changements de la structure familiale sur le capital humain des individus, en l’envisageant comme une nouvelle source d’inégalités. Dans un cadre micro-économique, cette thèse mobilise les outils économétriques pour les appliquer à de larges bases de données. Les trois chapitres de cette thèse présentent des résultats nouveaux sur l’effet de la séparation parentale et de la taille de la famille sur le capital humain de l’individu. Le premier chapitre porte sur l’effet de la séparation parentale en France sur la réussite professionnelle des individus, et montre un effet négatif de la séparation parentale sur le niveau d’étude et la position sociale de l’individu. En s’appuyant sur des données américaines, le second chapitre s’intéresse aux mécanismes expliquant cet effet, et en particulier, sur les changements du temps passé avec les parents. Ainsi, 30% de l’effet de la séparation parentale sur le développement socio-émotionnel des enfants serait expliqué par la baisse du temps passé avec au moins un parent présent. Le troisième chapitre considère un autre aspect de la structure familiale : la taille de la famille. Nous trouvons que l’arrivée d’un troisième enfant dans la famille diminue les compétences socio-émotionnelles des autres enfants, en particulier chez les filles. / Family has known great transformations in the last decades in a large number of OECD countries. On one hand, fertility rates have decreased. On the other hand, the number of separations has increased sharply. This thesis asks whether these major changes of family structure affect child’s human capital, being a new source of inequalities. Using very large datasets and micro-econometric methods, the three chapters present original empirical evidence on whether parental separation and family size impact individual’s human capital. The first chapter studies the effect of parental separation in France on individual’s achievement, and find a negative effect of parental separation on individual’s educational attainment and social position. Using an American dataset, the second chapter asks whether this effect is driven by changes in time spent with parents, and find that 30% of the effect of parental separation on socio-emotional skills is explained by the decrease in time spent with at least one parent present. The third chapter accounts for another aspect of family structure: the number of children. Using a British dataset, we find that having a second sibling in the United Kingdom decreases the child’s socio-emotional skills, especially for girls.

Do all conscious states structurally necessitate self-consciousness? For many, the answer is affirmative: self-consciousness is an inherent property of phenomenal consciousness. I refer to this family of theses under the denomination of Strong Subjectivity Claim (SSC). However, reports of DIED (Drug-Induced Ego Dissolution) and MIED (Meditation-InducedEgo Dissolution) seem to suggest otherwise: there are at least some extraordinary circumstances under which no sense of self contributes to the resulting phenomenology. Similarly, subjectivity is altered in depersonalisation, a condition whereby the subject feels detached from oneself. I argue that different varieties of self-consciousness are altered or missing in concomitance with ego dissolution and depersonalisation. Nonetheless, I speculate that depersonalisation per se does not involve a lack of basic self-consciousness — while some reports of ego dissolution indicate that even the most minimal formulation of phenomenal self-consciousness is not adequately present. I identify two modalities —boundlessness and centrelessness — whose implication seems to be crucial in experiences of total lack of self-consciousness. All things considered, I conclude that, while self-consciousness could be a frequent feature of our ordinary experience, SSC is not plausible. In the absence of phenomenal self-consciousness, what remains is the epistemic observation that experiences are self-bounded: no one can have access to each other’s experiences in a first-personal manner. This ontological fact, however, need not be accompanied by a corresponding “sense of self”. Finally, I propose an account explaining the conceivableness of selfless self-reports resting on the premise of the subject being conscious and on her dispositional ability for self-consciousness. / Kräver alla medvetna tillstånd strukturellt självmedvetenhet? För många är svaret jakande: självmedvetenhet är en inneboende egenskap hos fenomenalt medvetande. Jag hänvisar till denna familj av avhandlingar under benämningen Strong Subjectivity Claim (SSC). Rapporter om DIED (Drug-Induced Ego Dissolution) och MIED (Meditation-Induced Ego Dissolution) verkar dock antyda något annat: det finns åtminstone några extraordinära omständigheter när en brist av känsla av jaget bidrar till den resulterande fenomenologin. På liknande sätt förändrar depersonalisation subjektiviteten, ett tillstånd där subjektet känner sig fristående från sig själv. Jag hävdar att olika varianter av självmedvetande förändras ellersaknas i samband med ego upplösning och depersonalisering. Icke desto mindre spekulerar jag att depersonalisation i sig inte innebär brist på grundläggande självmedvetenhet – medan vissa rapporter om egoupplösning indikerar att även den mest minimala formuleringen av fenomenal självmedvetenhet inte är tillräckligt närvarande. Jag identifierar två modaliteter -gränslöshet och centerlöshet - vars implikation verkar vara avgörande i upplevelser av total avsaknad av självmedvetenhet. Sammantaget drar jag slutsatsen att även om självmedvetenhet kan vara ett vanligt inslag i vår vanliga upplevelse, är SSC inte rimligt. I frånvaro av fenomenal självmedvetenhet, kvarstår den epistemiska observationen att upplevelser är självbundna: ingen kan ha tillgång till varandras upplevelser på ett förstapersonligt sätt. Detta ontologiska faktum behöver dock inte åtföljas av en motsvarande "känsla av jaget". Slutligen föreslår jag en redogörelse som förklarar tänkbarheten av osjälviska självrapporter som vilar på premissen att subjektet är medvetet och på hennes dispositionsförmåga till självmedvetenhet.

No description available.

No / OBJECTIVES: To compare the properties of solid dispersions of felodipine for oral bioavailability enhancement using two different polymers, polyvinylpyrrolidone (PVP) and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), by hot-melt extrusion (HME) and spray drying. METHODS: Felodipine solid dispersions were prepared by HME and spray drying techniques. PVP and HPMCAS were used as polymer matrices at different drug : polymer ratios (1 : 1, 1 : 2 and 1 : 3). Detailed characterization was performed using differential scanning calorimetry, powder X-ray diffractometry, scanning electron microscopy and in-vitro dissolution testing. Dissolution profiles were evaluated in the presence of sodium dodecyl sulphate. Stability of different solid dispersions was studied under accelerated conditions (40 degrees C/75% RH) over 8 weeks. KEY FINDINGS: Spray-dried formulations were found to release felodipine faster than melt extruded formulations for both polymer matrices. Solid dispersions containing HMPCAS exhibited higher drug release rates and better wettability than those produced with a PVP matrix. No significant differences in stability were observed except with HPMCAS at a 1 : 1 ratio, where crystallization was detected in spray-dried formulations. CONCLUSIONS: Solid dispersions of felodipine produced by spray drying exhibited more rapid drug release than corresponding melt extruded formulations, although in some cases improved stability was observed for melt extruded formulations.

Die klassische oekonomische Theorie behauptet, dass Teams und Partnerschaften (Teilhaberschaften) vom Trittbrettfahrerproblem betroffen sind und dass kapitalistische Unternehmen besser in der Lage sind, Spieler zu gewuenschten Handlungen zu motivieren. Dies steht jedoch im Widerspruch zur Popularitaet von Teams und Partnerschaften als Organisationsform. Diese Dissertation zeigt, dass Teams und Partnerschaften keine nachteiligen Organisationsformen sind. Sie traegt verschiedenen Faktoren Rechnung, die großen Einfluss auf die Anreize zur Anstrengung haben, aber in der Literatur weitgehend vernachlaessigt wurden: 1) Turniereffekte in Teams; 2) soziale Praeferenzen; 3) Aufloesung einer Partnerschaft. Ob effiziente Anstrengung (Investition) erreicht werden kann, haengt entscheidend davon ab, welche Mechanismen angewandt werden um den Arbeitserfolg von Teams zu verteilen bzw. um eine Partnerschaft aufzuloesen. Wenn ein verrauschtes Signal der Rangfolge der Anstrengungen beobachtbar und kontrahierbar ist, dann kann effiziente Anstrengung als symmetrisches Gleichgewicht immer erreicht werden - durch Anwendung von Rangfolge-Turnieren zur Verteilung des Arbeitserfolges des Teams. Wenn die Spieler beschraenkt haftbar sind, dann muss die Rangfolge-Technologie hinreichend genau sein um effiziente Anstrengung zu generieren. Wenn die Spieler soziale Praeferenzen haben, kann effiziente Anstrengung erreicht werden durch Vereinbarung von zufaelliger Bestrafung. Wenn eine Partnerschaft von moeglicher Aufloesung bedroht ist, dann kann effiziente Investition und Aufloesung der Partnerschaft mit Hilfe eines Optionsvertrages erreicht werden. Am haeufigsten verwendet und empfohlen ist die "Texas shoot-out"-Aufloesungsregel ("Buy-sell-Regel"). Sie ist jedoch ineffizient, da sie entweder zu ueberinvestition in Verbindung mit effizienter Aufloesung oder zu Unterinvestition kombiniert mit exzessiver Aufloesung fuehrt. / Classic economic theory claims that teams and partnerships are inflicted with free-riding incentives and are inferior to capitalist firms in eliciting proper actions from players. This contradicts the popularity of teams and partnerships as organization forms. By accounting for several factors that may significantly affect effort provision (investment) but have been generally neglected in the literature: 1) tournament effect within teams; 2) other-regarding preferences; 3) possible dissolution of a partnership, this dissertation shows that teams and partnerships are not handicapped organization forms. Whether efficient efforts provision (investment) is achieved or not depends critically on the mechanisms employed in the allocation of team output and dissolution of a partnership. If some noisy ranking of efforts is observable and contractible, efficient provision of efforts can always be achieved in symmetric equilibrium by using rank-order tournaments to allocate the team output. If the players are subjected to limited liability, achievement of efficiency requires sufficient accuracy of the ranking technology. If the players show other-regarding preferences, efficient provision of efforts can be achieved through a randomly punishing contract. If the partnership faces possible dissolution, efficient investment and dissolution can be achieved through an option contract. However, the most widely used and recommended dissolution rule "buy-sell provision" fails to achieve efficiency as it leads to either excessive investment combined with efficient dissolution or underinvestment combined with excessive dissolution.

La réserve générale interdite de partage entre les membres est un avoir obligatoire, impartageable tout au long de l’existence de la coopérative et sujet à la «dévolution désintéressée en cas de liquidation ou de dissolution». Cette réserve fonctionne comme un levier de soutien au développement de la coopérative et du mouvement coopératif dans son ensemble. Le principe de l’impartageabilité de la réserve est l’interdiction faite à toutes les coopératives du Québec de partager la réserve générale entre tous les membres et l’interdiction de la diminuer, notamment par l’attribution d’une ristourne tout au long de l’existence de la coopérative. En effet, l’impartageabilité de la réserve se fonde sur l’idée que la coopérative n’a pas pour but l’accumulation des capitaux afin de les répartir entre les membres, mais il s’agit de la création d’un capital collectif qui bénéficie à tous les adhérents présents et futurs. Si le concept de l’impartageabilité de la réserve interdit donc le partage de la réserve tout au long de l’existence de la coopérative, cette même interdiction prend le nom de la dévolution désintéressée de l’actif net au moment de la disparition de la coopérative. Cette dévolution désintéressée signifie l’interdiction faite à toutes les coopératives non financières de partager le solde de l’actif lors de la disparition (dissolution ou liquidation) de la coopérative à l’exception des coopératives agricoles qui peuvent décider dans ce cas, de distribuer le solde de l’actif aux membres sans qu’on sache les raisons de cette exception. Par ailleurs, l’impartageabilité de la réserve est considérée comme un simple inconvénient juridique pour les membres et a connu quelques réécritures dans les législations sur les coopératives sans qu’on connaisse vraiment les raisons de ces modifications. L’objectif de notre thèse est d’engager une discussion critique autour du questionnement central suivant : au regard du cadre juridique actuel sur les coopératives, le principe de l’impartageabilité de la réserve doit être maintenu comme tel dans la Loi sur les coopératives, ou être tout simplement supprimé, comme dans la société par actions, où il est inexistant sans que cette suppression ne porte atteinte à la notion juridique de la coopérative? Plus précisément, quel est ce cadre juridique et quels sont les motifs qui peuvent plaider en faveur du maintien ou de la suppression du principe de l’impartageabilité de la réserve? Pour répondre à cette question, cette thèse se divise en deux parties. La première partie explore le cadre juridique des coopératives non financières au Québec en comparaison avec certains concepts juridiques issus d’autres législations. Elle étudie les fondements juridiques sous-jacents à l’impartageabilité de la réserve en droit québécois des coopératives non financières. La deuxième partie réalise une discussion critique autour de l’histoire du principe de l’impartageabilité de la réserve (ch. 3), des différents arguments juridiques disponibles (ch. 4) et d’hypothèses articulées autour des effets concrets disponibles (ch. 5). Elle explore ces dimensions au soutien du maintien ou non de l’impartageabilité de la réserve de la législation actuelle sur les coopératives non financières. Bien que la recherche effectuée conduise à une réponse nuancée, l'ensemble des résultats milite plutôt en faveur du maintien du principe de l'impartageabilité de la réserve. Au préalable, l’observation des fondements juridiques des concepts sous-jacents à l’impartageabilité de la réserve en droit québécois des coopératives non financières a permis de comprendre les concepts sous-jacents à ce principe avant de répondre à la question autour de son maintien ou de sa suppression de la législation actuelle sur les coopératives. La discussion réalisée a permis de souligner l’importance d’une réalité de base assez évidente : ce principe permet de préserver la réserve, utile au développement de la coopérative et du mouvement coopératif dans son ensemble. De plus, ce principe de l’impartageabilité de la réserve s’inscrit dans le cadre de la vocation sociale de la coopérative, qui n’a pas pour but la maximisation du profit pécuniaire. L’impartageabilité de la réserve s’inscrit également dans le cadre de la cohérence du droit québécois des coopératives avec la notion de coopérative telle que définie par le mouvement coopératif québécois et l’ACI tout en répondant aux finalités historiques d’équité entre les générations et de solidarité. Enfin, même si la discussion des arguments tirés des illustrations de données comptables et de quelques entretiens réalisés avec certains membres actifs du mouvement coopératif ne permet pas de mener à toute conclusion ferme, il ressort que l’impartageabilité de la réserve ne freinerait pas la tendance à la hausse des investissements et du chiffre d’affaires des coopératives non financières. Cette interdiction constituerait même un mécanisme d’autofinancement de la coopérative et un symbole de solidarité. / Forbidden general reserve sharing among members is mandatory to have, indivisible throughout the existence of the cooperative and subject to the "disinterested distribution upon liquidation or dissolution". The reserve functions as a support lever for the development of the cooperative and the cooperative movement as a whole. The principle of nondivisibility of the reserve is the prohibition to all cooperatives in Quebec to share the general reserve of all members and the prohibition of the decline, including the allocation of any rebate along the existence of the cooperative. Indeed, the nondivisibility of the reserve is based on the idea that the cooperative is not to the accumulation of capital in order to distribute them among members, but it is the creation of a collective capital that benefits all current and future members. If the concept of nondivisibility reserve therefore prohibits the sharing of reserve throughout the existence of the cooperative, the same prohibition takes the name of the disinterested distribution of net assets at the time of the disappearance of the cooperative. This disinterested distribution is in turn the ban on all non-financial cooperatives to share the remaining assets in the disappearance (dissolution or liquidation) of the cooperative except agricultural cooperatives that can decide in this case, distribute the remaining assets to members without knowing the reasons for the exception. Moreover, the nondivisibility of the reserve is considered a mere legal disadvantage for members and has had some rewrites in co-operative legislation without knowing either the reasons for these changes. The aim of our thesis is to engage a critical discussion around the following central question: given the current legal framework on cooperatives, the principle of nondivisibility the reserve must be maintained as such in the Cooperatives Act, or simply be deleted, as in the corporation, where it is nonexistent without this deletion does not affect the legal concept of the cooperative? Specifically, what is the legal framework and what are the motives which may plead in favor of maintaining or deletion of the principle of nondivisibility reserve? To answer this question, this thesis is divided into two parts. The first part explores the legal framework for non-financial cooperatives in Québec compared with certain legal concepts from other legislation. It examines the legal basis underlying the nondivisibility the Quebec law reserves of non-financial cooperatives. The second part makes a critical discussion around the history of the principle of nondivisibility Reserve (ch. 3), different legal arguments available (ch. 4) and assumptions based around concrete effects available (ch. 5). She exploire these dimensions to support maintaining or not the nondivisibility Reserve current legislation on non-financial cooperatives. Although the research lead to a nuanced response, the overall results rather militates in favor of maintaining the principle of nondivisibility reserve. Previously, the observation of the legal foundations of the underlying concepts in nondivisibility the Quebec law reserves of non-financial cooperatives helped to understand the concepts underlying this principle before answering the question about its maintenance or suppression of current legislation on cooperatives. The discussion made it possible to highlight the importance of a fairly obvious basic reality: this principle allows to preserve the reserve, useful for the development of the cooperative and the cooperative movement as a whole. Moreover, this principle of nondivisibility of the reserve part of the social mission of the cooperative, which is not intended maximizing monetary profit. The nondivisibility Reserve also part of the consistency of Quebec law cooperatives with the concept of cooperatives as defined by the Quebec cooperative movement and the ICA while addressing the historical purposes of fairness between generations and solidarity. Finally, while discussing the arguments of accounting data and illustrations of some interviews with some active members of the cooperative movement does not lead to any firm conclusion, it appears that the nondivisibility the reserve does not dampen the trend rising investment and sales of non-financial cooperatives. This prohibition even be a self-financing mechanism of the cooperative and a symbol of solidarity.