Project North (PN) est une coalition œcuménique active de 1975 à 1987. À son apogée, elle est composée de 12 Églises chrétiennes. Formée dans la lignée d’un renouveau théologique et œcuménique, PN est un acteur central dans le Canada des années 1970 et 1980. Jamais explorée extensivement dans l’historiographie, PN s’inscrit à la jonction de quatre champs d’études : l’histoire du Nord, l’histoire autochtone, l’histoire religieuse et l’histoire des ressources naturelles. Au fil de son histoire, PN collabore avec plus d’une vingtaine d’organisations autochtones locales, régionales et nationales sur une multitude d’enjeux marquants de l’époque. En entretenant des liens de confiance avec celles-ci, PN contribue à la transmission et à la diffusion de leurs revendications à un large auditoire. Son rôle dans l’évolution d’enjeux nordiques a été essentiel et ne peut pas être mis en veilleuse, tout particulièrement dans le cadre de la Convention de la Baie-James et du Nord québécois, de la Commission Berger et de la Northern Native Rights Campaign. L’étude détaillée de son histoire administrative montre toutefois que PN agit selon une optique de nordicité religieuse, c’est-à-dire une vision chrétienne du Nord influencée par une théologie structurée et complexe. Le Nord de PN est un Nord chrétien, vierge de péchés sociaux et de vastes projets de développement de ressources naturelles. Ceci l’amène à entretenir des relations indifférentes, voire hostiles, avec certaines organisations autochtones dont les finalités souhaitées divergent de celles de la coalition. / Project North (PN) was an ecumenical coalition active from 1975 to 1987. At its peak, it comprised 12 different Christian churches. Formed in the wake of theological and ecumenical renewal, PN was a central player in Canada in the 1970s and 1980s. Never explored extensively in the historiography, PN stands at the junction of four fields of study: northern history, Indigenous history, religious history and natural resources history. Throughout its history, PN collaborated with more than twenty local, regional, and national Indigenous organizations on a multitude of pressing issues of the time. By maintaining a relationship of trust with these organizations, PN contributed to the transmission and publicization of their demands to a wide audience. Its role in the evolution of northern issues was essential and cannot be overlooked, especially during the James Bay and Northern Quebec Agreement, the Berger Commission and the Northern Native Rights Campaign. A detailed study of its administrative history reveals, however, that PN acted according to a religious nordicity, that is a Christian vision of the North influenced by a structured and complex theology. PN's North was Christian, untouched by social sins and by vast natural resource development projects. This led the coalition to maintain indifferent, even hostile, relations with certain Indigenous organizations whose ends diverged from those of the coalition.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Le but de cette étude est l'analyse du processus de paix au Chiapas depuis 1994, entre le gouvernement mexicain et l'Armée zapatiste de libération nationale (EZLN). Les principales hypothèses sont les suivantes: le conflit chiapanèque est le résultat d'une structure sociale conflictuelle ; l'EZLN a pu s'insérer dans une région particulière du Chiapas, soit la Selva, dû à son développement en marge de l'élite chiapanèque; le processus de paix est une manière pour les parties de poursuivre leur confrontation par la voie politique ; les intérêts des parties lors du processus de paix varient selon la conjoncture politique ; et le développement d'une paix durable est favorisé par la transition démocratique. L'étude est fondée sur une recherche documentaire qui a été menée à partir de monographies et d'articles de revues spécialisées. De plus, nous avons utilisé des articles de revues d'actualité et de journaux mexicains. Dans le but d'approfondir la compréhension du cas étudié, nous avons adopté une approche à la fois descriptive et comparative. Nous avons retenu tous les faits significatifs afin d'être systématique et non seulement ceux qui correspondaient à nos attentes. Les principales conclusions de l'étude sont les suivantes : la rébellion zapatiste est la conséquence de la domination politique et économique de l'élite traditionnelle chiapanèque sur les autochtones. Vers les années quatre-vingts, les canaux traditionnels de médiation entre l'élite et les autochtones se sont fermés suite à un l'effritement du pouvoir de l'oligarchie, ce qui a suscité l'augmentation de la violence envers les communautés autochtones indépendantes. L'élite chiapanèque n'est pas disposée à une modernisation des relations politique et économique. L'insertion d'un groupe révolutionnaire dans la région de la Selva a été la conséquence de son évolution particulière: les structures communautaires de la Selva ont été soustraites au pouvoir de l'élite suite à l'influence de l'Église et des groupes de gauches qui ont laissé place à une structure organisationnelle indépendante très enracinée. Le processus de paix au Chiapas depuis 1994 a été inégal : le gouvernement mexicain a négocié avec les zapatistes lorsque la conjoncture politique le lui commandait. Les stratégies de l'EZLN ont également évolué selon les circonstances régionales, nationales et internationales. La transition démocratique et la paix durable sont reliées. La négociation de la paix doit inclure tous les acteurs significatifs et implique une modération idéologique. L'application de la paix durable est ardue selon ce qui a été vécu au Salvador et au Guatemala. Le processus de paix au Chiapas n'est pas strictement régional, il est surtout lié à la problématique de la démocratisation du Mexique. Enfin, l'analyse du processus de paix au Chiapas va nous permettre de mieux comprendre la politique mexicaine contemporaine. La rébellion zapatiste n'est pas un phénomène déconnecté de la réalité nationale puisque les événements survenus au Chiapas sont fortement liés à l'agenda politique national. L'étude du cas particulier du Chiapas nous permet également de mieux conceptualiser les dilemmes liés à la transition démocratique, notamment celle par pacte de paix, qui ne concerne pas seulement que l'Amérique latine.

Nova Iguaçu, Baixada Fluminense, 2004: dans un Brésil aux paysages religieux et politique en pleine transformation, les groupes catholiques du Renouveau Charismatique et de la Théologie de la libération se trouvent en compétition. Dans un univers de grandes disparités sociales et où le taux d’homicides a augmenté de 130% entre 1980 et 2000, ces deux grandes orientations spirituelles doivent donner du sens à la pauvreté si elles veulent gagner “leurs” élections. Le cadre théorique de Pierre Bourdieu, grâce aux concepts d’agent, d’habitus, de capital social et surtout, de champ, permet de comprendre à la fois les forces de reproduction sociale et celles de transformation sociale, et ce, à travers des tensions, négociations et échanges de « capitaux » spécifiques entre les champs religieux et politique. Des entrevues ont été réalisées (dont 14 ont été retenues) avec des tenants de ces deux groupes. Elles ont permis de faire ressortir le poids de l’éthos sur les représentations de la pauvreté et sur les actions privilégiées par ces deux groupes. / Nova Iguaçu, Baixada Fluminense, 2004: in a Brazil on changing political and spiritual landscapes, the Catholics Charismatic Renewal groups and the Liberation Theology ones are in competition. In a universe of large social disparities where the homicide rate increased by 130% between 1980 and 2000, these two spiritual orientations must make sense of poverty if they want to win « their » elections. The theoretical framework of Pierre Bourdieu, thanks to the concepts of agent, habitus, social capital and especially, field, allows to understand the forces of reproduction and social transformation, and this, through tensions, negotiations and exchanges of specific "capital" between the religious and political fields. Interviews were conducted (14 of which were retained) with supporters of both groups. They made it possible to highlight the weight of the ethos on the representations of poverty and the actions favored by these two groups.

À la fin de la guerre, celui qui est passé à la postérité sous le nom de Leclerc jouit d’une popularité très forte, que sa mort prématurée en novembre 1947 permet de mesurer. L’objet de la présente thèse consiste à exposer de quelle manière la mémoire du vainqueur de Koufra s’est construite et comment son contenu a évolué jusqu’en 2007. L’Association des Anciens de la 2eDB, qui définit très vite un portrait précis du général, et l’État, qui en assure la diffusion, sont les principaux animateurs de ce souvenir. L’image projetée est celle d’un chef aussi exigeant pour lui-même qu’envers ses soldats, au courage exemplaire et plaçant le patriotisme au-dessus de toute considération. Sa récupération à des fins politiques est d’abord fréquente, comme symbole de la présence nationale en Afrique ou soutien à Charles de Gaulle lors de plusieurs crises politiques. La création en 1975 d’une Fondation destinée à prendre le relais de l’organisation provoque cependant un retour à la neutralité et marque le début d’une collaboration avec les historiens. Figurant le héros grâce à des dessins ou des sculptures, au cinéma ou à la littérature, les artistes sont forcément influencés par sa représentation traditionnelle. Ils parviennent cependant à s’en dégager pour en proposer une interprétation différente, plus personnelle, plus humaine souvent aussi. Au même titre que la présentation officielle de Leclerc, leur travail contribue à ce qu’Henri Rousso a appelé la « mémoire diffuse », ici la manière dont chacun s’imagine le général. À l’heure actuelle, l’enjeu est de conserver cette mémoire vivante. La Fondation Maréchal Leclerc de Hauteclocque et le Mémorial du Maréchal Leclerc de Hauteclocque et de la Libération de Paris-Musée Jean Moulin travaillent à sa transmission. Des manifestations publiques régulières y contribuent de même que l’utilisation de nouvelles technologies et le développement de partenariats. / At the end of the war, the man consigned to posterity under the name of Leclerc has gained a very large popularity, as his untimely death in November 1947 allows us to take the full measure of. The purpose of this thesis is to explain how the memory of the victor of Kufra was built and how its content has shifted until 2007. The 2nd Armored Division Veterans Association which very quickly sets down an accurate portrait of the general, and the State, which acts towards its dissemination are the main curators of this memory. The image developed is that of a leader as demanding of himself as he was of his soldiers, an outstandingly brave man who was putting patriotism above all considerations. His appropriation for political purposes occurs frequently first, as a symbol of national presence in Africa and for his support to Charles de Gaulle during various political crises. However, the creation in 1975 of a Foundation intented to take over the Veterans Association, leads to a return to neutrality and marks the beginning of collaboration with historians. When portraying the hero through drawings or sculptures, film or literature, artists are inevitably influenced by the way he is traditionally depicted. They manage to distance themselves from it though, which allows them to offer a different, more personal, often more human interpretation. Along with the official presentation of Leclerc, their work contributes to what Henri Rousso has called « collective memory », making reference to the way anyone thinks of the General. Currently, the challenge is to keep this memory alive. The Marechal Leclerc de Hauteclocque Foundation and the Marechal Leclerc de Hauteclocque Memorial and the Liberation of Paris-Jean Moulin Museum work to spread this memory. Public events regularly complement this effort just as much as information technology projects and new partnerships do.

Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées. / Liposomes are spherical structures formed by the self-assembly of amphiphilic molecules to form bilayers. The bilayer separates the interior volume of the liposome from the external milieu, as do cellular membranes. Liposomes are cellular membrane models and are used to study biological processes that occur in relation with the membrane (molecular transport across the membrane, surface charge effects, interactions between the lipid matrix and other molecules, etc.). Because they can encapsulate an aqueous solution in their interior volume, they are also used as nanovectors of active agents. We have formulated non-phospholipid liposomes enriched in sterol that we have named sterosomes. These sterosomes are composed of approximately 30 % of monoalkylated amphiphiles and around 70 % of sterols (cholesterol, Chol, and/or cholesterol sulfate, Schol). Under certain conditions, these mixtures are able to form a liquid ordered phase (Lo) and unilamellar vesicles by extrusion. Some of these new formulations were functionalized in order to release their content in response to an external stimulus. By incorporating fatty acids (palmitic acid derivatives) with different pKas, we were able to control the pH at which the release starts. A mathematical model has been proposed in order to get insights on the parameters that control their release behavior. By incorporating a light-sensitive amphiphile (an azobezene derivative), liposomes seem to respond to an irradiation. For this system, it is probably necessary to plot the phase diagram of the mixture in order to control the photo-release of the encapsulated agent. We also have formulated liposomes containing a cationic amphiphile (cetylpyridinium chloride). As nanovectors, these sterosomes show an interesting potential for passive or active agent controlled release. For these systems, a model has been developed in order to study the orientation of the different molecules in the bilayer. The formation of these new formulations has also contributed to new knowledge in the detergent-lipid interaction field. Added to the numerous known effects of cholesterol (Chol) on biological systems, we must now add that sterols are also able to force monoalkylated amphiphiles to form bilayers. This new property can have an impact on our comprehension of biological system functioning. Finally, monoalkykated amphiphiles can interact with the membrane and have a negative impact on its functioning. For example, the antibactericidal effect of detergents is supposed to be due to their insertion in the membrane. This insertion is related to the affinity between the detergent and the membrane. Within this field, we wanted to develop a new method to investigate detergent-membrane affinities. We chose surface enhanced Raman Spectroscopy (SERS) due to its sensitivity. Hypotheses allowing the determination of affinity constants are based on the incapability of the detergent to enhance the SERS signal when the detergent is inserted in the membrane. Results were compared to those obtanined bi isothermal titration calorimetry (ITC). Differences were found and are discussed.

Pendant l’Antiquité tardive, en Occident, les prisonniers reçoivent de l’aide pour supporter leur condition ou pour y échapper. Ceux qui sont détenus par une autorité judiciaire sont soutenus matériellement et psychologiquement sans restriction légale, mais leurs bienfaiteurs se heurtent à l’arbitraire de surveillants parfois corrompus. Le sentiment d’humiliation associé à la prison est nuancé au sein des communautés chrétiennes victimes des persécutions, car celles-ci attribuent à l’emprisonnement une signification religieuse. Les prisonniers de guerre sont rapatriés, notamment grâce à la pratique du rachat, et bénéficient du droit de postliminium qui leur permet de retrouver leur statut juridique antérieur à leur retour. Néanmoins, ils ont désormais l’obligation légale de rembourser leur bienfaiteur pour que s’applique ce droit et, à défaut, sont placés dans la dépendance de celui-ci. Quant au pouvoir romain, il fait du retour sans contrepartie des captifs une condition de paix impérative, signe d’une domination incontestée. La christianisation des sociétés impériale puis romano-barbares accroît l’intérêt pour la condition des prisonniers. A partir du Ve siècle, les efforts en faveur des prisonniers de guerre s’intensifient dans un contexte où leur nombre est multiplié en raison du recul et de l’effacement de l’Empire romain. L’Eglise intègre à son action charitable la libération et l’entretien des captifs de même que l’assistance aux détenus, qu’ils soient accusés ou condamnés. Désormais promu à un rôle de protecteur des cités, l’évêque assume cette fonction en portant secours aux prisonniers, et consolide ainsi son nouveau rang social et politique. / In the Late Antique West, prisoners are being helped in order to bear the bad conditions of their captivity or to be liberated. The inmates often receive visits and material as well as psychological support without any legal restriction. Yet, benefactors have often difficulties with the guards who take arbitrary decisions and are sometimes corrupted. Prison is no longer only a humiliating place because it is given a religious meaning by Christians during the persecutions. Captives are liberated, particularly by being redeemed, and profit from the postliminium legislation which allow them to recover their former juridical status. Nevertheless, they are from then on under the obligation to pay back their benefactor before they actually benefit by this right. If they can’t, they remain dependent on him. As for Roman authorities, they make of the return of captives without any compensation a non negotiable peace condition in order to show their total superiority. The progressive Christianization of the West make people show more interest for prisoners. From the beginning of the Vth century A. D., Captives, who become more and more numerous because of the collapse of the Western Roman Empire, receive more help. Redeeming captives and taking care of them is now a part of the Church charity work, as well as supporting inmates, whether they are accused or condemned. Being promoted protectors of cities, bishops are dealing with this responsibility by rescuing and relieving prisoners. Thus, they strengthen their new social and political rank.

Les aménagements de peine sont devenus le fer de lance d’une politique pénale de lutte contre la récidivefondée sur l’insertion ou la réinsertion des condamnés. Le nombre de mesures qualifiées comme desaménagements de peine n’a jamais cessé de croître au fil du XXe siècle. Pourtant, au fur et à mesure ques’amoncelaient les réformes éparses, aucune réflexion d’ensemble relative aux aménagements de peine n’a eu lieu.Ainsi, la notion d’aménagement de peine n’a jamais été construite alors que la France est sûrement le payseuropéen qui recourt le plus à ces mesures. La France apparaît alors comme le pays le plus fertile en matièred’aménagement de peine avec une variété de mécanismes importante. Cette variété rend nécessaire une théoriegénérale des aménagements de peine dans la mesure où le sens technique de cette notion demeure obscur.Une théorie générale semble le moyen le plus sûr pour tenter de déceler une cohérence parmi les diversesmesures. En ce sens, il ne peut y avoir de théorie générale s’il est impossible d’identifier abstraitement ce qu’estune mesure d’aménagement de peine. En effet, le désordre normatif a effacé les frontières entre les modalitésd’exécution de la peine, les aménagements de peine et les mesures de sûreté. Aussi, le cadre d’une théorie généralepermet de construire la notion même d’aménagement de peine. En outre, la construction d’une notion unitaire doitpermettre d’apprécier la technique unitaire de ces mesures. Ce faisant, la théorie générale restaure une certainelisibilité du droit et met en lumière toute la cohérence d’un système tendant à responsabiliser le condamné. / Sentence adjustment spearheads a new criminal policy of fight against recidivism based on integration orrehabilitation of convicted people. The number of measures qualified as sentence adjustment increased throughoutthe XXe century. However, as scattered reforms kept accumulating, no overall study regarding sentence adjustmenthas taken place. As a result, even though France is surely the European country that uses them the most, the conceptof sentence adjustment has never been constructed. France indeed seems to be the most fertile country regardingsentence adjustment, creating many different mechanisms. Since the technical sense of the notion of sentenceadjustment remains blurry, a general theory of sentence adjustment is necessary.A general theory seems to be the surest way to try to find a coherence among those various measures. Butthere cannot be a general theory if it is not possible to identify abstractly what is a sentence adjustment. Nowadaysthe normative disorder blurred the lines between enforcement of a sentence, sentence adjustment and preventivedetention. Therefore, a general theory would help build the concept of sentence adjustment itself. Besides, theconstruction of a concept would make it easier to assess the one technique behind all those mechanisms. By doingso, the general theory of sentence adjustment would restore some clarity to the law and give all of its consistencyto a system tending to give a sense of responsibility to the convicted.

§ 1- La thèse cherche à décrire les processus de changement et d'engagement des Églises catholiques d'Amérique Centrale, spécialement la prise de conscience ecclésiale des chrétiens de la base, dans des contextes socio-politiques et ecclésiaux fort complexes et mouvants. § 2- Traditionnellement, en Amérique Centrale, l'Église et notamment sa hiérarchie ont vécu en bonne intelligence avec les classes dirigeantes. Cette liaison, héritage de l'histoire du continent, est aussi conforme à une certaine conception de la religion comme instance légitimatrice des pouvoirs dominants actuellement en place. Les Églises d'Amérique centrale adoptent, à la fin années cinquante et au début des soixante, l'idéologie desarrollista (« développementaliste ») et promeuvent, dans ce but, le développement d'écoles et de centres de formation. Ceci dans l'optique d'un combat pour le progrès et d'une liaison étroite entre la promotion sociale et individuelle à l'évangélisation qui attendent de l'Église la sanctification du « mystère de l'ordre social ». § 3- Le Concile Vatican II va ébranler ces certitudes et remettre en question une « paix constantinienne » qui profite à des régimes autoritaires qui se prétendent défenseurs des « valeurs de l'Occident chrétien ». C'est l'époque d'une actualisation pastorale où l'enseignement social se renouvelle à partir des encycliques sociales de Jean XXIII et Paul VI qui éclairent l'ensemble des problèmes socio-économiques contemporains. Le réveil théologique, spirituel et social de l'Église rencontre un écho profond en Amérique Latine et tout particulièrement dans l'isthme centraméricain. La graine du renouveau est tombée sur un terrain fertile : une Amérique centrale en pleine mutation sociale qui, dans les années septante et quatre-vingts se trouve confrontée à une crise sociale grave, à des répressions violentes et à des guerres révolutionnaires. § 4- Dans le sillage de Vatican II, les Églises catholiques d'Amérique Centrale se mettent en devoir de répondre aux exigences du monde de ce temps, en assumant le destin de « tous les hommes et tout l'homme ». L'Église assume alors de nouveaux choix, qui la rapprochent du « peuple de Dieu » et l'encourage à s'engager dans la promotion et la formation du laïcat : les pastorales spécialisées, les mouvements d'Action Catholique, la pastorale d'ensemble, la création des centres de formation et des « communautés ecclésiales de base » (CEBs), sont les moyens choisis pour manifester « l'option préférentielle pour les pauvres ». Cette option essentielle est conforme aux nouvelles priorités et la formation systématique d'un laïcat plus actif et plus conscient de son rôle dans l'Église et dans la société. Les grandes assemblées des évêques à Medellin (Colombie, 1968), à Puebla (Mexique 1979), et à Santo Domingo (République Dominicaine, 1992) ont largement contribué à cet élan rénovateur initié par Vatican II. Les expériences vécues par les laïcs à la base, permettent de rapprocher l'Église des fidèles, tout en palliant le manque des prêtres. Elles sont encouragées par le clergé progressiste et par la « théologie de la libération » en Amérique Centrale. Ces expériences à la base ecclésiale, engendrent une « conscientisation » des participants, qu'ils soient paysans, ouvriers, indigènes, étudiants, etc. On assiste à un effort de conscientisation des masses par les Délégués de la Parole, laïcs formés grâce à des cours de pastorale et d'évangélisation de manière à pouvoir dénoncer à bon escient les « structures de péché ». L'organisation et l'engagement des laïcs, animés par les « délégués de la Parole » reflètent une conception de la foi marquée par de nouvelles orientations pastorales. § 5- Quel modèle d'Église sous-tendaient ces expériences ? Il s'agit en fait de la mise en pratique d'une « nouvelle manière d'être Église », laquelle n'excluait pas le conflit. Celui-ci se développa à l'intérieur de l'Église elle-même comme vis-à-vis des pouvoirs en place. Ce sont de nombreux laïcs qui deviendront, par la suite, les piliers de cette nouvelle orientation grâce à leur participation aux organisations populaires et, parfois, aux luttes armées menées dans la région. Devait se poser, dans ce contexte, la question des rapports entre foi et politique, entre foi et conflits sociaux, bref entre la foi et la vie. Les Églises, en particulier leur hiérarchie, tenteront de répondre à cette situation très particulière par des lettres pastorales, par des plans pastoraux ou même, quand le conflit devient plus aigu, par des mesures disciplinaires. A l'arrière-plan de la problématique sociale et ecclésiale en Amérique Centrale, c'est bien un modèle d'Église qui est en crise. D'où la nécessité de proposer, voire de chercher une manière originale d'« être Église », qui puisse réagir à la situation spécifique d'une région frappée en outre par des guerres, des inondations et de tremblements de terre meurtriers.

La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA. / Despite its rapid degradation and fast elimination in vivo, 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) is the main anticancer agent used in the treatment of acute myeloid leukemia (AML). The encapsulation of this drug into nanocarriers such as liposomes has been shown to improve its stability, pharmacokinetic profile and, consequently, the treatment efficacy. The purpose of this doctoral work was to develop two nanocarriers employing phospholipids, cholesterol and poly(ethylene glycol) (PEG) to encapsulate ara-C, with the ultimate goal of developing more efficient treatments for AML. The first formulation relied on Spherulites®, which are multilamellar vesicles possessing high entrapment yields due to their fabrication method. In a second part, pH-sensitive immunoliposomes were optimized to target specifically the leukemia cells and promote the release of the loaded ara-C at the desired intracellular site. Both formulations required a small diameter, stability in the presence of biological fluids and long circulation time properties when injected intravenously. An optimized formulation of Spherulites® was developed. It was composed of Phospholipon 90G, Solutol HS15 and cholesterol. The vesicles (300 nm) were able to accommodate PEG-lipid derivatives at their surface without altering their concentric lamellar shape and their in vitro stability. The PEGylated Spherulites® were loaded with ara-C and injected intravenously into rats. The surface-modified vesicles exhibited longer circulation times compared to uncoated Spherulites®. However, most of the loaded-drug was cleared from the systemic circulation very rapidly, reflecting rapid leakage of ara-C from the vesicles. The pH-sensitive immunoliposomes (~150 nm) were obtained by including a terminally-alkylated copolymer made of dioctadecyl, N-isopropylacrylamide (NIPAM) and methacrylic acid in the liposome bilayer. The whole monoclonal antibody anti-CD33 or its Fab’ fragment were grafted on liposomes to target leukemic cells. In vitro assays revealed that this formulation was really specific for the various CD33+ leukemic cell lines, stable in presence of blood proteins, and able to promote the intracellular release of an encapsulated fluorescent probe as well as ara-C. In vivo studies in naïve Balb/c and immunodeprimed (SCID) mice inoculated with HL60 cells confirmed that the anti-CD33 Fab’ targeted formulation possessed pharmacokinetic and biodistribution profiles similar to those of the non-targeted liposomes. The encapsulation of ara-C in this formulation improved substantially its circulation time after intravenous injection. However, although ara-C-loaded immunoliposomes were able to prolong the survival of leukemic mice compared to the free drug, the addition of pH-sensitive polymer did not add any benefit to the formulation. Although these formulations require some optimization, the first part of this work pointed out that Spherulites® could be used to deliver anticancer agents provided that leakage is reduced in vivo. On the other hand, the data obtained with the targeted immunoliposomes suggest that these carriers could be beneficial in the treatment of AML.

Les liposomes sont des structures sphériques formés par l'auto-assemblage de molécules amphiphiles sous forme d'une bicouche. Cette bicouche sépare le volume intérieur du liposome du milieu extérieur, de la même manière que les membranes cellulaires. Les liposomes sont donc des modèles de membranes cellulaires et sont formulés pour étudier les processus biologiques qui font intervenir la membrane (transport de molécules à travers la membrane, effets des charges en surface, interactions entre la matrice lipidique et d'autres molécules, etc.). Parce qu'ils peuvent encapsuler une solution aqueuse en leur volume intérieur, ils sont aussi utilisés aujourd'hui comme nanovecteurs de principes actifs. Nous avons formulé des liposomes non-phospholipidiques riches en stérol que nous avons appelés stérosomes. Ces stérosomes sont composés d'environ 30 % d'amphiphiles monoalkylés et d'environ 70 % de stérols (cholestérol, Chol, et/ou sulfate de cholestérol, Schol). Quand certaines conditions sont respectées, ces mélanges sont capables de former une phase liquide ordonnée (Lo) pour donner, par extrusion, des vésicules unilamellaires. Certaines de ces nouvelles formulations ont été fonctionnalisées de manière à libérer leur contenu en réponse à un stimulus externe. En incorporant des acides gras dérivés de l’acide palmitique possédant différents pKa, nous avons pu contrôler le pH auquel la libération débute. Un modèle mathématique a été proposé afin de cerner les paramètres régissant leur comportement de libération. En incorporant un amphiphile sensible à la lumière (un dérivé de l’azobenzène), les liposomes formés semblent répondre à une radiation lumineuse. Pour ce système, il serait probablement nécessaire de tracer le diagramme de phase du mélange afin de contrôler la photo-libération de l’agent encapsulé. Nous avons aussi formulé des liposomes contenant un amphiphile cationique (le chlorure de cétylpyridinium). En tant que nanovecteurs, ces stérosomes montrent un potentiel intéressant pour la libération passive ou contrôlée de principes actifs. Pour ces systèmes, nous avons développé un modèle pour déterminer l’orientation des différentes molécules dans la bicouche. La formation de ces nouveaux systèmes a aussi apporté de nouvelles connaissances dans le domaine des interactions détergents-lipides. Aux nombreux effets du cholestérol (Chol) sur les systèmes biologiques, il faut ajouter maintenant que les stérols sont aussi capables de forcer les amphiphiles monoalkylés à former des bicouches. Cette nouvelle propriété peut avoir des répercussions sur notre compréhension du fonctionnement des systèmes biologiques. Enfin, les amphiphiles monoalkylés peuvent interagir avec la membrane et avoir des répercussions importantes sur son fonctionnement. Par exemple, l'effet antibactérien de détergents est supposé être dû à leur insertion dans la membrane. Cette insertion est régie par l'affinité existant entre le détergent et cette dernière. Dans ce cadre, nous avons voulu développer une nouvelle méthode permettant d'étudier ces affinités. Nous avons choisi la spectroscopie Raman exaltée de surface (SERS) pour sa sensibilité. Les hypothèses permettant de déterminer cette constante d’affinité se basent sur l’incapacité du détergent à exalter le signal SERS lorsque le détergent est inséré dans la membrane. Les résultats ont été comparés à ceux obtenus par titration calorimétrique isotherme (ITC). Les résultats ont montré des différences. Ces différences ont été discutées. / Liposomes are spherical structures formed by the self-assembly of amphiphilic molecules to form bilayers. The bilayer separates the interior volume of the liposome from the external milieu, as do cellular membranes. Liposomes are cellular membrane models and are used to study biological processes that occur in relation with the membrane (molecular transport across the membrane, surface charge effects, interactions between the lipid matrix and other molecules, etc.). Because they can encapsulate an aqueous solution in their interior volume, they are also used as nanovectors of active agents. We have formulated non-phospholipid liposomes enriched in sterol that we have named sterosomes. These sterosomes are composed of approximately 30 % of monoalkylated amphiphiles and around 70 % of sterols (cholesterol, Chol, and/or cholesterol sulfate, Schol). Under certain conditions, these mixtures are able to form a liquid ordered phase (Lo) and unilamellar vesicles by extrusion. Some of these new formulations were functionalized in order to release their content in response to an external stimulus. By incorporating fatty acids (palmitic acid derivatives) with different pKas, we were able to control the pH at which the release starts. A mathematical model has been proposed in order to get insights on the parameters that control their release behavior. By incorporating a light-sensitive amphiphile (an azobezene derivative), liposomes seem to respond to an irradiation. For this system, it is probably necessary to plot the phase diagram of the mixture in order to control the photo-release of the encapsulated agent. We also have formulated liposomes containing a cationic amphiphile (cetylpyridinium chloride). As nanovectors, these sterosomes show an interesting potential for passive or active agent controlled release. For these systems, a model has been developed in order to study the orientation of the different molecules in the bilayer. The formation of these new formulations has also contributed to new knowledge in the detergent-lipid interaction field. Added to the numerous known effects of cholesterol (Chol) on biological systems, we must now add that sterols are also able to force monoalkylated amphiphiles to form bilayers. This new property can have an impact on our comprehension of biological system functioning. Finally, monoalkykated amphiphiles can interact with the membrane and have a negative impact on its functioning. For example, the antibactericidal effect of detergents is supposed to be due to their insertion in the membrane. This insertion is related to the affinity between the detergent and the membrane. Within this field, we wanted to develop a new method to investigate detergent-membrane affinities. We chose surface enhanced Raman Spectroscopy (SERS) due to its sensitivity. Hypotheses allowing the determination of affinity constants are based on the incapability of the detergent to enhance the SERS signal when the detergent is inserted in the membrane. Results were compared to those obtanined bi isothermal titration calorimetry (ITC). Differences were found and are discussed.