O mecanismo do efeito sedativo da clonidina (CLO), um agonista α2-adrenérgico não é claro. Como a ativação dos receptores α2-adrenérgicos induz a liberação de Óxido Nítrico (NO) das células endoteliais, testamos a hipótese de que o efeito sedativo e antinociceptivo da CLO sistêmica dependeria de mecanismos relacionados a via NOGMPc. O 7-NI reduziu significativamente o tempo de sono induzido pela clonidina. O tempo de sono induzido pelo tiopental (TST) foi aumentado pela CLO, α-metildopa, rilmenidina (RIL) and midazolam. O L-NAME reduziu o prolongamento do TST da CLO, α-metildopa, RIL, sem alterar o efeito do midazolam. O efeito inibitório do L-NAME no prolongamento do TST com a CLO foi revertido pela L-arginine. Os resultados sugerem mecanismos NO-dependentes no efeito sedativo da clonidina. Esses efeitos parecem ser específicos para a ação sedativa dos agonistas α2-adrenérgicos. Avaliamos também a possível ligação envolvendo opóides e a via do NO-GMPc no efeito antinociceptivo da CLO. O efeito antinociceptivo induzido pela administração sistêmica de CLO e RIL foi avaliado utilizando o teste das contorções abdominais em camundongos e o teste tailflick. A CLO (3120 g/kg) and RIL induziram efeito antinociceptivo dose-dependente no teste das contorções abdominais e TFL. O efeito antinociceptivo da CLO foi significativamente reduzido pela inibição da NO-syntase and guanylyl ciclase. O efeito da RIL também foi reduzido pelo 7-NI. O efeito antinociceptivo da morfina foi inibido pela naloxona, que não inibiu o efeito da CLO. Nossos resultados sugerem que o efeito da CLO sistêmica não envolve receptor opióide e é modulado por uma via NO-GMPc. / The mechanism of sedative effect of clonidine (CLO), an α2-adrenoceptor agonist remain unclear. As the activation of α2-adrenoceptors induces release of nitric oxide (NO) from endothelial cells, which has led us to test the hypothesis that sedative and antinociceptive effect from systemic CLO depends on the NO-cGMP pathway mechanisms. The sleeping time in rats induced by CLO was significantly decreased by 7-NI. Thiopental sleeping time (TST) was increased by CLO, α-methyldopa, rilmenidine (RIL) and midazolam. L-NAME reduced the prolongation effect of clonidine, α-methyldopa, RIL, but did not alter the effect of midazolam on the TST. The inhibitory effect of L-NAME on CLO -dependent prolongation of TST was reversed by L-arginine. These results suggest that NO-dependent mechanisms are involved in the sedative effect of CLO. In addition, this effect seems to be specific for the sedative action of α2-adrenoceptors agonists. The possible involvement of an opioid and NO-GMPc pathway link in the antinociceptive effect of CLO was also evaluated. The antinociceptive effect induced by systemic administration of CLO and rilmenidine (RIL) was evaluated using the mice writhing tests and TFL. CLO (3120 g/kg) and RIL induces a dose-dependent antinociceptive effect in the writhing tests and TFL. The antinociceptive effect of CLO was significantly reduced by NO-synthase and guanylyl cyclase inhibition. RIL effect was also reduced by 7-NI.The antinociceptive effect of morphine, but not CLO, was inhibited by naloxone. Our current results suggest that the antinociceptive effect of systemic clonidine does not involve the opioid receptor and is modulated by the NO-cGMP pathway.

A dependência de drogas é um transtorno multifatorial complexo que se desenvolve em uma minoria de indivíduos que fazem uso dessas substâncias. Memórias associativas entre a droga e o contexto funcionam como gatilho para disparar comportamentos não adaptativos de busca e consumo, além de recaídas após períodos de abstinência. Subjacentes a essas mudanças comportamentais, existem modificações nas subunidades de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA em estruturas envolvidas com memória (Hipocampo) e recompensa (Núcleo Accumbens). Por isso, estratégias que enfraqueçam a associação do contexto com a droga e que aprofundem o conhecimento dos circuitos envolvidos nesses comportamentos são de extrema relevância terapêutica. A memória quando evocada pode passar por dois processos pós-evocação: a extinção, em que uma nova memória é formada inibindo uma prévia associação, e a reconsolidação, em que a memória original entra em um estado lábil e suscetível a modificações, em que é possível enfraquecê-la através da inibição de sua reconsolidação. A reconsolidação da memória mostra-se uma estratégica mais eficaz e duradoura em relação à extinção, já que a memória original é modificada. Como modelo animal para o estudo da memória na dependência de drogas, o condicionamento de preferência por local (CPL) é bastante utilizado e sabe-se que é possível enfraquecer a preferência através do bloqueio da reconsolidação. Porém, são escassos os estudos que investigaram a existência da reconsolidação no modelo de sensibilização locomotora, que parece ocorrer, na maioria dos casos, em condição dependente do contexto de aquisição do comportamento, embora existam exemplos que demonstrem sua independência. As questões a serem respondidas neste trabalho são (a) se é possível reverter conjuntamente a preferência por local e a sensibilização locomotora à morfina (5 mg/kg) em ratos Wistar adultos machos, inibindo-se a síntese proteica com cicloheximida (CHX) i.p. logo após uma sessão de reativação contextual da memória no CPL, (b) se a reversão dos comportamentos reflete alterações (já descritas por outros autores) em GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2, no Hipocampo dorsal (HPCd) e no Núcleo Accumbens (NAc), e (c) se o mesmo tratamento em ambas estruturas reverte os dois parâmetros avaliados – comportamental e neuroquímico – de forma diferente ou igual. Nossos resultados mostraram ser possível reverter a preferência por local e a sensibilização locomotora por inibição sistêmica de síntese proteica, e que o condicionamento com exposição à morfina induz alterações nas subunidades analisadas de AMPA, conforme verificado no HPCd e NAc, embora a CHX não tenha produzido um efeito tão bem definido. Os animais que receberam infusões centrais no HPCd e NAc (central) não exibiram preferência por local, nem sensibilização. Em conjunto, nossos resultados mostraram, pela primeira vez em um mesmo desenho experimental, que é possível reverter diferentes aspectos da memória de recompensa (preferência e sensibilização) por meio do bloqueio da reconsolidação. / Drug addiction is a complex and multifactorial disorder that develops in a few people who use these substances. Associative memories between the drug and context of use act as a trigger for maladaptive behavior such as drug seeking and drug use, in addition to relapse after an extended period of withdrawal. Underlying these behavioral changes are modifications in glutamatergic reception (AMPA) in structures involved with memory (Hippocampus) and reward (Nucleus Accumbens). Therefore, strategies that weaken the drug and context association and deepen knowledge of circuits involved in these behaviors are extremely relevant therapeutically. When retrieved, a memory can undergo two distinct processes post-retrieval: extinction, in which a new memory inhibiting a previous association is generated, and reconsolidation, in which the original memory can enter a labile state and is susceptible to modifications, when it can be weakened by inhibition of its reconsolidation. Reconsolidation of memory has been shown to be a more effective and long lasting strategy in relation to extinction, since the original memory is modified. An animal model for studying drug addiction, conditioned place preference (CPP) is largely used and it is well known that it is possible to weaken preference by disrupting reconsolidation. However, there are few studies that investigate the existence of reconsolidation in a locomotor sensitization paradigm, which seems to occur in a condition dependent on context of acquisition, although some works report its independence. The questions answered in this work were (a) if it is possible to reverse both, context preference and locomotor sensitization to morphine (5mg/kg) by protein synthesis inhibition (CHX) after a contextual memory reactivation session in CPP, (b) if the disruption of behaviors reflects a reversal of changes of GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2 in dorsal Hippocampus (dHPC) and Nucleus Accumbens (NAc) and (c) if the same treatment in these structures differentially reverts the two parameters assessed. Our results indicate that it is possible to revert context preference and locomotor sensitization via systemic disruption of protein synthesis and that morphine conditioning induces changes in AMPA subunits in dHPC and NAc, although CHX did not have an evident effect on molecular reversal. Animals cannulated in dHPC and NAc core did not induce preference or sensitization. Taken together, our results demonstrated, for the first time, using the same experimental design that is possible to revert different aspects of reward memory (preference and sensitization) by disrupting the reconsolidation process.

A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. / The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

Injeções repetidas de psicoestimulantes e/ou compostos opióides desencadeiam respostas comportamentais, bioquímicas, endócrinas e celulares diferentes daquelas induzidas pela exposição aguda. Em particular, a morfina, considerada como o protótipo do estimulante opioidérgico, tem despertado grande interesse devido a seus efeitos múltiplos. Assim, no presente estudo avaliaram-se as consequências dos tratamentos agudo e repetido com morfina (20mg/kg) em camundongos sobre os seguintes aspectos: atividade geral; níveis séricos de corticosterona; concentrações corticais, estriatais e hipotalâmicas de noradrenalina, dopamina e serotonina, de seus metabólitos e as taxas de renovação destes neurotransmissores; atividade funcional ex vivo de neutrófilos sanguíneos e de macrófagos peritoneais, sendo estes desafios realizados in vivo com diferentes estímulos imunológicos, infecciosos ou não; crescimento tumoral e a sobrevida de camundongos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich. Os resultados obtidos mostraram que os tratamentos agudo e repetido com morfina modulam diferentemente as repostas comportamental e neuroendócrina, dependendo do tempo de observação pós-desafio. Portanto, conclui-se que camundongos tratados repetidamente com morfina (20mg/kg) apresentam alterações comportamentais e neuroendócrinas que, no entanto, não foram acompanhadas por diferenças nas avaliações de atividade imune inata. / Repeated administrations of psychostimulant and/or opioid compounds trigger different behavioral, biochemical, endocrine and cellular responses as compared with those induced by acute exposure. Morphine, has attracted great interest due to its multiple effects. Thus, this study evaluated the effects of acute and repeated treatment with morphine (20mg/kg) in mice on the following: locomotor activity; serum levels of corticosterone; cortical, striatal and hypothalamic concentration of dopamine, noradrenaline and serotonin, as well as their metabolites and turnover; blood neutrophils and peritoneal macrophage activity ex vivo, which were challenged with different immunological stimulants; tumor growth and survival of mice with Erlich ascitic tumor. The results showed that acute and repeated morphine treatment differently modulated behavioral and neuroendocrine responses, depending on the these period after the injection challenge. Thus, it is concluded that mice repeatedly treated with morphine (20mg/kg) present behavioral and neuroendocrine changes; however, this changes were not accompanied by variation in innate immune activity.

A estimulação opioidérgica decorrente do tratamento com morfina em fêmeas reprodutoras gera efeitos moleculares e comportamentais tardios diferenciados de acordo com o estado fisiológico no momento do tratamento. Trabalhos prévios têm demonstrado um importante papel da substância cinzenta periaquedutal (PAG) neste fenômeno. Assim, investigou-se a expressão dos receptores opióides centrais, por meio de estudos da atividade dos seus genes e da presença dos respectivos produtos protéicos. Possíveis modulações decorrentes do uso agudo e crônico de agonistas dos receptores de opióides na PAG durante os períodos de gestação ou lactação no comportamento maternal em ratas também foram investigadas. Os resultados mostraram que a expressão dos receptores opióides na PAG em fêmeas é modulada tanto pelo estado fisiológico como por desafios farmacológicos com possíveis implicações para o comportamento maternal. / Morphine-induced opioidergic stimulation leads to tardive molecular and behavioral changes in female rats. Previous works have demonstrated a role for the periaqueductal grey (PAG) on opioid-mediated behavioral selection during lactation. This study was designed to investigate the maternal behavior and the physiological and pharmacological modulation of the expression of opioid receptors. The results showed that PAG opioid gene expression is modulated both by physiological status and pharmacological treatments. These data may have implications for maternal behavior.

INTRODUÇÃO: Existem poucas evidências de benefícios da analgesia regional na disfunção respiratória observada no pós-operatório (PO) de cirurgia cardíaca. Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos da morfina intratecal sobre a função respiratória, a analgesia, o consumo de morfina e seus níveis plasmáticos no PO de pacientes submetidos à anestesia geral para revascularização do miocárdio (RM). MÉTODOS: Foram estudados 42 pacientes submetidos à RM com circulação extracorpórea e randomizados para receberem anestesia geral associada ou não a morfina intratecal na dose de 400 g (grupo controle, n=22 e grupo morfina, n=20). A anestesia geral foi padronizada com sufentanil e isoflurano e no PO imediato, instalou-se dispositivo de analgesia controlada pelo paciente, com bolus de 1 mg, em livre demanda e dipirona se necessário. Com espirômetro digital, avaliou-se a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), a relação VEF1/CVF e, pela análise da gasometria artérial, calculou-se a relação PaO2/FIO2 no pré-operatório, primeiro e segundo dias de PO. A intensidade da dor, avaliada com escala visual numérica (0-10), o número de solicitações e o consumo de morfina venosa, assim como seus níveis plasmáticos, foram avaliados até 36 horas de PO. A análise estatística consistiu de análise de variância para medidas repetidas e teste de Mann-Whitney, considerando-se significativo p<0,05. RESULTADOS: Em ambos os grupos houve redução da CVF (grupo controle=1,45 L e 1,38 L, grupo morfina= 1,18 L e 1,26 L no primeiro e segundo dias de PO, respectivamente), sem diferença entre os mesmos (p=0,06). Não foram observadas diferenças entre os grupos no VEF1 (p=0,085), nas relações VEF1/CVF (p=0,68) e PaO2/FiO2 (p=0,08) nos tempos avaliados. O grupo morfina apresentou valores significativamente menores de dor no repouso e inspiração profunda e, principalmente, durante a tosse após 18 horas (grupo controle=4,73 e grupo morfina=1,80, p=0,001), 24 horas (grupo controle=4,41 e grupo morfina=1,40, p=0,022) e 36 horas (grupo controle=3,09 e grupo morfina=1,55, p=0,015) de PO. Observou-se redução do consumo cumulativo de morfina venosa após 18 horas (grupo controle=20,14 mg e grupo morfina=14,10 mg, p=0,037) e 24 horas de PO (grupo controle= 27,8 mg e grupo morfina= 13,55 mg, p=0,028). Após 24 horas de PO, o grupo que recebeu opióide intratecal apresentou menores níveis plasmáticos de morfina (grupo controle=16,41 ng/mL e grupo morfina=4,08 ng/mL, p=0,029). CONCLUSÕES: O efeito central da morfina intratecal não minimizou a disfunção respiratória mas promoveu redução da intensidade da dor, com diminuição do consumo venoso e menores níveis plasmáticos de morfina no PO de pacientes submetidos à cirurgia de RM. / BACKGROUNDS: Few evidence exists on beneficial effects of intrathecal analgesia in lung dysfunction observed in postoperative (PO) of cardiac surgery. The objective of this study was to evaluate the effects of intrathecal morphine on pulmonary function, analgesia, morphine consumption and plasma morphine levels in PO of patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG). METHODS: Were studied 42 patients undergoing on-pump CABG randomized (control group, n=22 and morphine group, n=20) to receive general anesthesia with or not 400 g of intrathecal morphine. Anesthesia was standardized and in immediate PO, patients received a patient controlled-analgesia pump, 1 mg bolus of morphine, free demand and dipirone if necessary. Forced vital capacity (CVF), expiratory forced volume in first second (EFV1) and EFV1/FVC ratio were measured using spirometry and arterial blood samples obtained preoperatively, in first and second PO days. Intensity of pain, evaluated using visual numeric scale (0-10), morphine solicitation and consumption and plasma morphine levels were evaluated until 36 hours of PO. Statistical analysis was done with repeated measures analysis of variance and Mann-Whiney test (*p<0.05). RESULTS: Both groups had reduction of FVC in PO (control group=1.45 L and 1.38 L, and morphine group=1.18 L and 1.26 L, respectively in first and second PO (p= 0.06) without differences between them. There were no differences in EFV1 (p=0.085), VEF1/CVF (p=0.68) and PaO2/FiO2 ratio between groups (p=0.08). In morphine group was observed reduction in intensity of pain at rest and profound inspiration but most significatively at cough after 18 hours PO (control group=4.73 and morphine group=1.80, p=0.001), 24 hours (control group=4.41 and morphine group=1.40, p=0.022) and 36 hours (control group=3.09 and morphine group=1.55, p=0.015). Was observed reduction in morphine consumption after 18 hours PO (control group=20.14 mg and morphine group=14.10 mg, p=0.037) and after 24 hours (control group=27.8 mg and morphine group= 13.55, p=0.028). After 24 hours of PO, morphine group has reduced plasma morphine levels (control group=16,41 ng/mL and morphine group=4.08 ng/mL, p=0.029). CONCLUSIONS: Central neuraxial effect of morphine did not reduced postoperative pulmonary dysfunction but promoted better postoperative analgesia, reducing pain scores, venous morphine consumption and lower plasma morphine levels in CABG.

A dor pediátrica tem sido o foco de estudo de muitos pesquisadores nas últimas décadas devido à constatação de que neonatos apresentam menor limiar para estímulos nocivos e inócuos em comparação aos adultos. Em decorrência disto, o uso de analgésicos tem sido frequente em ambiente hospitalar. A morfina é um dos analgésicos opióides mais utilizados para sedação e analgesia nestes pacientes. Este opióide apresenta maior potência analgésica no período neonatal, sendo o receptor μ mais expresso em neurônios medulares com pico de densidade em P7 e diminuindo até o P21, atingindo então níveis de adulto. Nosso grupo mostrou que ratos neonatos submetidos ao tratamento repetido com morfina não apresentam tolerância. Porém, permanecem maior tempo em analgesia ao final do tratamento do que no 1º dia. Além disto, após dois dias do término do tratamento os animais apresentaram alterações na atividade e expressão gênica da NTPDase 1 (enzima que hidrolisa ATP até adenosina) em medula espinal e córtex cerebral, sugerindo modulação nos níveis extracelulares de nucleotídeos, o que pode levar alterações na resposta nociceptiva. Além do sistema purinérgico outro importante sistema no processamento da resposta nociceptiva é o glutamatérgico. Desde o período neonatal o glutamato é o responsável pelos estímulos nociceptivos em medula espinal, e transportadores no terminal pré-sináptico ou glia são responsáveis pela captação do glutamato liberado, controlando seus níveis. A exposição à morfina também leva a mudanças comportamentais, conhecidas por sensibilização comportamental, que são dependentes, em parte, da ativação do receptor dopaminérgico D2 no sistema límbico. Além disso, esta exposição pode alterar os níveis de BDNF em estruturas relacionadas à nocicepção. Levando em consideração a carência de estudos focados nos efeitos da exposição repetida a opióides em neonatos, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos a curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60) do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14, sobre comportamento nociceptivo; captação de glutamato em medula espinal; comportamentos exploratórios e do tipo ansioso, avaliando o envolvimento do receptor D2; níveis de BDNF e TNF-α, e estresse oxidativo em hipocampo; atividades de nucleotidases solúveis em soro; e além disso avaliar a ação antinociceptiva da melatonina nas respostas nociceptivas alteradas. Os animais que receberam morfina demonstraram em P30 e P60: aumento da resposta nociceptiva que foi revertida por antagonista do receptor NMDA; diminuição da captação de glutamato em medula espinal; aumento dos níveis de BDNF em hipocampo, e diminuição da atividade da SOD no P60; alterações nas atividades das nucleotidases solúveis; aumento do comportamento exploratório no P16 e P30; efeito antinociceptivo da melatonina na hiperalgesia. Estes dados demonstram a necessidade de pesquisas que sejam focadas nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, bem como buscar alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações. / The study of pediatric pain has been the focus of many researchers in recent decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli compared to adults. As a result, the use of analgesics has been frequent in hospitals. Morphine is an opioid analgesic commonly used for sedation in these patients. This opioid presents greater analgesic potency in the neonatal period in which the μ opioid receptor is over expressed in neurons of the spinal cord, with peak binding on day 7 and decreasing until day 21, reaching adult levels then. Our research group has shown that neonate rats subjected to repeated treatment with morphine not present tolerance. However, they remain with more time of analgesia at the end of treatment than on first day. Moreover, two days after the end of treatment the animals showed changes in activity and gene expression of NTPDase 1 (enzyme that hydrolyzes ATP to adenosine) in spinal cord and cerebral cortex, suggesting modulation of nucleotides extracellular levels which can alters nociceptive response. Besides the purinergic system another important system associated with nociceptive pathways is glutamatergic. Since the neonatal period glutamate is responsible for nociceptive stimulus in spinal cord, being its level controlled by transporters in the presynaptic terminal or glia responsible for the uptake of glutamate released. Importantly, studies have shown that morphine administration in adult animals can lead to behavioral changes, known as behavioral sensitization, dependent of activation of the limbic dopamine system, with the D2 dopamine receptor is associated with these changes. Moreover, such exposure may lead to altered levels of BDNF on the nociception related structures. Considering the lack of studies focused on the effects of repeated exposure to opioids in neonates, the objective of this study was to assess the short-(P16), medium (P30) and long term (P60) effects of treatment with 5 μg of morphine, once a day, from 8 to 14 days old, on nociceptive behavioral responses; glutamate uptake in the spinal cord; exploratory and type anxiously behavioral responses assessing the involvement of the dopamine receptor D2; levels of BDNF and TNF-α, and oxidative stress in the hippocampus; activities of serum soluble nucleotidases, and furthermore evaluate the antinociceptive action of melatonin on nociceptive responses changed. The results obtained with this study show that in P30 and P60 the animals that had received morphine: increase of the nociceptive response that was reversed by NMDA receptor antagonist, decreased glutamate uptake in spinal cord; increasing levels of BDNF in hippocampus, and decreased activity of the antioxidant enzyme SOD in P60; changes in nucleotide hydrolysis; increased exploratory behavior in P16 and P30; antinociceptive effect of melatonin on nociceptive responses increased. These data demonstrate the need for further research that are focused on the effects of morphine treatment in the neonatal period lifelong and seek alternative therapies that can reverse any changes.

nÃo hà / A s(+)cetamina à o isÃmero levÃgiro da cetamina, antagonista do receptor NMDA para glutamato que està envolvido na gÃnese e manutenÃÃo do processo doloroso. A analgesia multimodal consiste na utilizaÃÃo de combinaÃÃo de fÃrmacos objetivando controle adequado da dor com reduÃÃo dos efeitos adversos. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficiÃncia da s(+)cetamina isoladamente e da associaÃÃo morfina/cetamina comparadas à morfina isoladamente combinadas a mistura enantiomÃrica de bupivacaÃna (R75l25%) na anestesia peridural e analgesia pÃs-operatÃria em pacientes submetidas à histerectomia abdominal. Foi realizado estudo prospectivo, duplo cego e aleatÃrio, com aprovaÃÃo do Comità de Ãtica e Pesquisa da Universidade Federal do CearÃ. Participaram do estudo 36 pacientes ASA I ou II com idade de 20 a 60 anos submetidas à histerectomia abdominal com anestesia peridural. As pacientes foram alocadas em trÃs grupos: Grupo 1 - Grupo Cetamina (GC): administraÃÃo de mistura enantiomÃtrica (R75-S25) de bupivacaÃna associada à s(+)cetamina; Grupo 2 â Grupo Morfina (GM): administraÃÃo de mistura enantiomÃtrica (R75-S25) de bupivacaÃna associada à morfina e Grupo 3 - Grupo Cetamina/Morfina(GCM): administraÃÃo de mistura enantiomÃtrica (R75-S25) de bupivacaÃna associada à morfina e s(+)cetamina. Foram avaliados nÃvel de bloqueio motor e sensitivo, grau de sedaÃÃo e parÃmetros hemodinÃmicos: pressÃo arterial e frequÃncia cardÃaca a cada 15 minutos durante a cirurgia. No perÃodo pÃs-operatÃrio foi avaliado o consumo de analgÃsicos em 6 e 24 horas, alÃm da incidÃncia de nÃuseas, vÃmitos e prurido. A anÃlise estatÃstica foi realizada utilizando os softwares graphpad prisma 4.0 e Excel 2007. NÃo houve diferenÃa entre a idade, tempo cirÃrgico e o estado fÃsico (ASA) entre os grupos (p<0,05). A frequÃncia cardÃaca e pressÃo arterial mantiveram-se dentro dos valores estabelecidos como normal sem variaÃÃo significativa entre os grupos. A avaliaÃÃo da incidÃncia de efeitos adversos (nÃuseas, vÃmitos e prurido) nÃo foi diferente entre os grupos. A analgesia pÃs-operatÃria avaliada por consumo de analgÃsicos nas primeiras 6 horas nÃo foi diferente entre os grupos. Houve maior grau de bloqueio motor no grupo Cetamorf no tempo T15. Houve conversÃo para anestesia geral em 4 pacientes por falha de bloqueio, nos grupos cetamina-morfina (02 pacientes) e morfina (02 pacientes). Os dados sugerem que a adiÃÃo de s(+)cetamina e morfina nas doses avaliadas à segura, eficaz e permite a reduÃÃo de 50% na dose da morfina epidural mantendo-se o perfil de controle de dor no pÃs operatÃrio. No entanto, nÃo se verificou reduÃÃo da incidÃncia de nÃuseas, vÃmitos e prurido. / The association of drugs with different mechanisms of action in the dorsal horn of the spinal cord decreases postoperative pain, with a reduction in the incidence of side effects. The aim of this study was to evaluate some intraoperative parameters as well as postoperative analgesia and sedation by epidural morphine, S(+)ketamine and S(+) ketamine- morphine associated with Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) for abdominal hysterectomy. In this prospective, randomized, and double-blinded clinical trial, the efficacy and safety of the administration of epidural S(+)ketamine alone or with morphine were compared with epidural morphine alone (control group) for efficacy and safety comparisons after abdominal hysterectomy. 36 female patients, physical status ASA I and II, participated in this study. These patients were randomly allocated to one of the three treatment groups for having the following drugs administered epidurally: 1. Ketamine Group - Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) associated with S(+) ketamine (0.4 mg.kg-1); 2. Ketamine-Morphine Group - Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) associated S(+) ketamine (0.4 mg.kg-1) and morphine (1 mg) 3. Morphine Group, Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) was associated with morphine (2mg). During the intraoperative period the parameters analyzed were: blood pressure, heart rate, motor blockade level, sensitive level, intraoperative use of vasoconstrictor and sedation level. The time interval between each dada collection was 15 minutes. In the postoperative period, analgesia were evaluated using analogue visual scale 2h, 6h and 24h after the end of the surgery as well as the total amount of analgesics drugs requirement during the first 24 postoperative hours. Values were analyzed statistically using GraphPad Prisma 4.0 and Excel 2007. There were no differences between the three groups with respect to age, sex, weight, or duration of the surgical procedures (p<0,05). No differences were found between the groups during intraoperative analysis related to blood pressure, heart rate, Ramsay scores, vasoconstrictor use, and sensitive blockade level. Bromageâs scores were lower in the morpine/s+ketamine group during the first fifteen minutes analysis. Sedation scores were similar in both groups. The epidural blockade alone was not enough for surgical anesthesia resulting in conversion to general anesthesia in 4 patients who belong to Ketamine-morphine (02 patients) and Morphine (02 patients) groups, respectively. None of the patients in either group developed respiratory depression. Other side effects, such as pruritus, nausea, and vomiting, were also similar in both groups. The addiction of s(+) ketamine was safety and efficient to Bupivacaine Enantiomeric Mixture (R75L25%) in comparison with morphine.

INTRODUÇÃO: A utilização das técnicas minimamente invasivas vem se difundindo principalmente após o desenvolvimento da técnica robótica, principalmente em patologias com alta incidência como a neoplasia da próstata. Apesar da cirurgia minimamente invasiva aparentemente proporcionar menor dor no pós-operatório, ainda assim alguns pacientes necessitam opióides que possuem efeitos colaterais indesejáveis. O uso de medicações adjuvantes durante o intraoperatório, como a Dexmedetomidina (DEX) pode diminuir o seu uso pelo efeito poupador de opióides e analgésico. OBJETIVOS: Avaliar o impacto do uso da DEX em pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica. MÉTODO: Estudo retrospectivo em cem pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica. Quarenta e oito pacientes não utilizaram DEX, e 52 pacientes receberam dexmedetomidina na dose de 0,3 a 0,7mcg/kg/h no intraoperatório e desligado meia hora antes do final do procedimento. Durante o procedimento e no pós-operatório receberam analgésico opióide e não opióide sob prescrição ou a critério do anestesiologista. O consumo de medicação opióide e não opióide e escores de dor através do consumo de analgésicos foram avaliados durante a RPA, POI e 1PO, dividindo os pacientes em quatro grupos (sem DEX, nem Morfina; somente DEX; DEX com morfina; Morfina apenas). RESULTADOS: Nossos resultados demonstraram que a utilização de DEX no intra-operatório levou a um aumento da utilização de morfina na RPA, comparado aos grupos (28,1%, 38,5%, 25% e 15,4%, necessitaram de mais do que 5 mg de morfina na RPA) (p=0,135). Os pacientes que tomaram apenas DEX também demonstraram mais dor forte (84,6%) e menos pacientes sem dor (15,4%) (p=0,001). A DEX foi responsável pela diminuição da utilização de analgésico não opioide na RPA do grupo onde somente a DEX foi utilizada e nenhum paciente necessitou de analgésico não opioide e do grupo onde houve associação de DEX e morfina (2,8%), sendo que nos outros 2 grupos 12,5% necessitaram (p=0,083) O grupo que recebeu DEX e morfina foi o que menos recebeu morfina na RPA (59% não recebeu nenhuma morfina) (p=0,135). No POI e no 1PO, 100% dos pacientes não receberam nenhuma morfina (p=0,555). Este último grupo de pacientes também apresentou menor dor, sendo que 48,7% não apresentou dor na RPA e 51,3% na avaliação durante o POI (p=0,001). A combinação das duas drogas levou a uma impressionante redução da dor no POI (10,3%), de aproximadamente 8 vezes menos dor forte do que no grupo sem utilização de nenhuma droga (81,3%) (p=0,000). CONCLUSÃO: Portanto a utilização da DEX durante o intra-operatório não mostrou resultado favorável na diminuição do consumo de morfina, na diminuição da dor dos pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica, mas, quando usamos morfina associado a morfina houve uma melhora nos resultados da dor e diminuição significativa de consumo de morfina no período pós-operatório / Introduction: Minimally invasive techniques are spreading in high incidence diseases like prostate cancer. Patients undergoing minimally invasive procedures seem to have a better pain control but many still require opioid analgesia that can induce undesirable side effects. The use of adjuvant agents as DEX intraoperatively can be desirable for their analgesic and opioid sparing effect. Purpose: Evaluate the impact of DEX use in patients undergoing robotic radical prostatectomy. Methods: The present retrospective study included 100 patients who underwent robotic-assisted laparoscopic prostatectomy. Forty-eight patients did not receive DEX was the control group and fifty-two received DEX infusion at a rate of 0,3-0,7mcg/kg/h and discontinued 30 minutes before the end of the procedure. Patients received opioid and non-opioid analgesia under prescription and anesthesiologist discretion. Opioid and non-opioid analgesia consumption and pain scores (measured by opioid and non-opioid analgesia consumption) were collected on postoperative period, immediate postoperative period and first postoperative period. Results: Our results demonstrated that compared with the groups(28,1%, 38,5%,25% e 15,4% had more than 5mg of morphine on postoperative care unit), patients that received DEX intraoperatively, required higher doses of morphine on postoperative care unit.The DEX group presented more patients with severe pain (84,6%) and fewer without pain(15,4%).The use of DEX intraoperatively lead to a reduction of non-opioid use in postanesthesia care unit and neither patients had non opioid analgesia , when morphine is associated to DEX 2,8% received, and with the other two groups 12,5% (p=0,083). The DEX and morphine received less morphine than the other groups on postanesthesia care unit (59% received any morphine)(p=0,135).On immediate postoperative period and first postoperative period , 100% received any morphine(p=0,555), this group had more patients with lesser pain, 48,7% had no pain on postanesthesia care unit e 51,3% on immediate postoperative period. The combination of DEX and morphine lead to an impressive reduction of pain on immediate postoperative period(10,3%),patients had about 8 times less severe pain than the group that did not receive neither morphine or DEX(81,3%)(p=0,000).Conclusion: The use of DEX infusion was not suitable regarding morphine spare and reduction of pain of the patients undergoing robotic-assisted radical prostatectomy. An association between DEX and Morphine seems to be the best option to relieve post-op pain and decrease morphine usage

Introdução. Foram avaliados prospectivamente com o questionário de qualidade de vida Treatment Outcomes in Pain Survey (TOPS) escala visual analógica (EVA) e a função hipotálamo-hipofisária de 57 doentes com dor não decorrente de doença oncológica; 20 doentes eram do sexo feminino (18 a 45 anos) e 37 do sexo masculino (18 a 60 anos), sendo 19 tratados com 60 ao 120mg/dia de morfina por via oral (grupo oral), 19 com 0,2 a 10 mg/dia de morfina por via espinal (grupo espinal) e 19 sem morfina (grupo controle). Resultados. Ocorreu alteração significativa da libido em ambos os sexos nos doentes tratados com morfina por ambas as vias de administração; 84,2% dos doentes do grupo controle não referiram alterações clínicas na esfera sexual. Comprometimento da potência sexual foi significativamente mais referida nos homens do grupo oral que nos do grupo controle, fogacho foi mais prevalente nas doentes do sexo feminino tratadas com morfina por ambas a as vias de administração e ocorreu alteração do ciclo menstrual em todas as doentes do sexo feminino tratadas com morfina por via espinal. As concentrações séricas de testosterona total inferiores a < 271 ng/dl foram significativamente mais prevalentes nos doentes dos grupos espinal (58,33%) e oral (70%) do que nos do grupo controle (16,7%)(p=0,012). A concentração sérica do DHEAS foi baixa nos doentes dos grupos espinal e oral. As respostas estimuladas do TSH após estímulo com TRH foram subnormais nos grupos espinal e oral (p=0,020). As concentrações basais e estimuladas de LH, FSH, as plasmáticas basais do ACTH, as plasmáticas do pico e basais do cortisol, a excreção urinária do cortisol, as concentrações basais do IGF-I e do pico do GH durante o teste de tolerância da insulina e concentração sérica dos hormônios tireoidianos. não diferiram estatisticamente entre os grupos. As concentrações séricas do colesterol total acima de 200mg/dl e concentrações elevadas do PCR foram significantemente mais frequentes nos doentes dos grupos espinal e oral do que nos do grupo controle (p=0,03). As concentrações séricas do fibrinogênio, colesterol e frações, triglicérides e Lpa foram similares nos doentes dos três grupos. A concentração sérica de 25-OH-vitamina D3 foi menor que 30ng/ml em 69% a 94% dos doentes e não se evidenciou diferença significativa entre os três grupos. A DMO do corpo inteiro foi abaixo do valor normal nos doentes do sexo masculino do grupo espinal (p=0,014). Houve prevalência significativa de osteopenia (p=0,01) nos doentes do grupo espinal e osteoporose densitométrica nos doentes do grupo oral (p=0,023) em relação aos do grupo controle. A perda óssea não se relacionou a qualquer alteração hormonal. Conclusão. O hipogonadismo- hipogonadotrófico foi prevalente nos usuários de morfina. A morfina pode ter induzido à perda óssea. Ocorreu alta prevalência de deficiência de 25-OH-VitD3 nos doentes dos três grupos. Os eixos GH, TSH, ACTH e as variáveis do risco cardiovascular foram menos comprometidos com o uso da morfina / Abstract: The hypothalamic-pituitary function, the quality of life and the pain severity of 57 non-cancer pain patients treated or not with morphine through the oral or spinal route were prospective analyzed. Twenty were females (18 - 60 yr) and 37, males (18 - 45 yr). Nineteen were treated with 60 to 120mg/day of morphine sulfate trough the oral route (oral group), 19, with 0.2 to 10 mg/day of morphine infusioned into the intrathecal space through a implanted pump (spinal group), and 19, with non-opioid analgesics and adjuvants (control group). Results. Patients treated with morphine developed significant impairment of the libido and more men of the oral group developed reduction of sexual potency than of the control group, more women treated with morphine presented hot flushes than women of the control group, and all women of the spinal group had menstrual cycle dysfunction. More patients treated with morphine presented total serum testosterone levels <271 ng/dL than patients of the control group (p=0.012). Serum basal or stimulated LH and FSH levels, basal ACTH plasma levels, basal and peak cortisol plasma levels, basal serum IGF-I levels, GH serum peak during the insulin tolerance test, 24h free cortisol urinary excretion, serum concentration of thyroid hormones, serum fibrinogen, cholesterol fractions, triglycerides and Lpa levels were not statistically different among the patients included in any of the three study groups. More patients treated with morphine presented reduced DHEAS serum levels and subnormal TSH serum responses stimulated with TRH (p=0.020). More patients treated with morphine presented total cholesterol serum levels >200mg/dL and higher C-reactive protein levels (p=0.03) than those of the control group. The serum 25-OH-vitamin D levels were lower than 30ng/mL in 69% to 94% of the patients in patients belonging to all 3 study groups. More men of the spinal group presented total body BMD bellow normal than patients of the other groups (p=0.014). The prevalence of osteopenia was higher (p=0.01) in the spinal group patients and more patients of the oral group presented osteoporosis (p=0.023) than those of the control group. The bone losses were not related to any hormonal change. Conclusions. Hypogonadotrophic hypogonadism was more prevalent in patients treated with morphine; bone loss was could be related with the use of morphine. GH, TSH, and ACTH axis serum levels were lower and the cardiovascular risk parameters were less frequent in patients treated with morphine. There prevalence of 25-OH-vitamin D deficiency was a high in the patients of all three study groups