Orientador: Jose Vassallo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-13T20:55:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moreira_LucianaRegina_D.pdf: 5414614 bytes, checksum: f35e45f7f891a1120abd69e0862a2875 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: Contexto: A angiogênese e linfangiogênese são processos em que as células endoteliais se dividem e migram para a formação de novos capilares, dando suporte para a progressão tumoral. A mensuração destes processos pode discriminar diferentes extratos prognósticos no câncer. O valor prognóstico da determinação da angiogênese e linfangiogênese no carcinoma colorretal (CRC) é assunto controverso na literatura. Isto pode ser devido a variações na forma de análise, como local de quantificação dentro da amostra tumoral, escolha do marcador imunoistoquímico e o método de quantificação. No presente trabalho, a angiogênese e linfangiogênese são estudadas através de programas de análise de imagem, comparando métodos de quantificação (densidade microvascular - MVD versus estimativa da área vascular total - TVA), diferentes marcadores imunoistoquímicos (pan-endoteliais versus vasos neoformados) e áreas de análise (campo central da lesão versus periferia versus campo de invasão mais profunda no carcinoma). Objetivos: Comparar esses parâmetros entre adenomas de pacientes sem e com carcinoma na mucosa adjacente; compará-los nos tecidos colorretais não neoplásicos, em adenomas e carcinomas, além de encontrar um meio de quantificação de angiogênese e linfangiogênese que fosse mais fidedigno como fator prognóstico no CRC. Métodos: 60 CRC esporádicos, 30 adenomas e 10 tecidos colorretais não neoplásicos foram submetidos a estudo imunoistoquímico para a detecção dos antígenos CD31, CD34, CD105, VEGF-A, VEGF-C e D2-40. Imagens dos preparados imunoistoquímicos foram capturadas para avaliar a MVD e a TVA em um programa de análise de imagem. Também foram analisadas a porcentagem e a intensidade de expressão protéica de VEGF-A e VEGF-C nas células carcinomatosas. Resultados: A imunocoloração da maioria dos marcadores, bem como a expressão de VEGF-A e VEGF-C, mostraram aumento estatisticamente significante nos adenomas e carcinomas quando comparados com tecido não neoplásico para MVD e TVA nos diversos campos da lesão. Os adenomas de pacientes com carcinoma apresentaram aumento estatisticamente significante na TVA determinada pelo CD105 (p= 0,019) e na MVD determinada pelo D2-40 (p= 0,041), quando comparadas com os adenomas de pacientes sem carcinoma. Dentre os carcinomas, apenas a MVD determinada pelo marcador CD34 no campo central da lesão diferencia-se estatisticamente com a recorrência/metástase (p= 0,04) e a sobrevida (p= 0,02). Conclusões: Os achados apóiam o fato da angiogênese e o aumento da vascularização linfática ocorrer precocemente, ainda nos adenomas. Também corroboram o fato de que angiogênese e aumento da contagem de vasos linfáticos ocorram mais em adenomas de pacientes com carcinomas na mucosa adjacente, possivelmente influenciados por fatores produzidos pelo tumor. A MVD na área central do carcinoma determinada pelo marcador imunoistoquímico CD34 adiciona critério prognóstico, associando-se com recidiva/metástase e sobrevida, enquanto os outros meios de quantificação vascular e de expressão de fatores de crescimento não apresentaram resultados estatisticamente significantes. Este método é um fator prognóstico independente e adicional no CCR / Abstract: Background: Angiogenesis and lymphangiogenesis play an important role in the progression of solid tumors, and its quantification may be associated with prognostic stratification. However, the prognostic value of the assessment of angiogenesis and lymphangiogenesis in colorectal cancer (CRC) is still controversial. This may be due to variations in the methods of analysis, as the precise location of assessment within a tumor sample, the choice of immunohistochemical markers and the quantification system. In the present study, angiogenesis and lymphangiogenesis were assessed using image analysis software, comparing two methods of quantification (microvessel density - MVD versus estimation of the total vascular area - TVA), different immunohistochemical markers (pan-endothelial versus neovessel) and areas of analysis (periphery versus inner portions of the lesion versus the deepest invasion area of carcinoma). Objectives: To compare angiogenic and lymphangiogenic patterns in adenomatous polyps from patients without and with sporadic CRC; to compare angiogenesis and lymphangiogenesis in non neoplasic colorectal tissue, adenomas and cancer, and to search for a reliable approach to quantify angiogenesis and lymphangiogenesis, which could be of clinical value as prognostic factor in CRC. Methods: 60 sporadic CRC, 30 colorectal adenomas and 10 non neoplasic colorectal tissues were submitted to immunohistochemical analysis for CD31, CD34, CD105, VEGF-A, VEGF-C and D2-40. MVD and TVA were determined by digitalizing the immunohistochemical reactions and examining them by computer image analysis. Immunostaining for VEGF-A and VEGF-C was evaluated using a parameter based on the percentage of tumor area stained and staining intensity. Results: Staining for most markers, as well as for VEGF-A and VEGF-C, exhibited significant increase in adenomas and carcinomas, when assessment of MVD and TVA in different tumor fields was compared with non neoplastic colorectal tissues. Adenomas from patients with carcinoma showed significantly higher values of TVA determined by immunostaining for CD105 (p = 0.019) and of lymphatic MVD determined by D2-40 (p = 0.041) when compared with adenomas from patients without cancer. Among patients with CRC, only MVD determined by immunostaining for CD34 in the central areas of the tumor was significantly correlated with recurrence/metastasis (p=0.04) and survival rates (p=0.02). Conclusions: Our results support that angiogenesis and lymphatic vascularization, plays a role in early tumor development at the stage of adenoma formation. The findings further support the notion that neoangiogenesis and elevated lymphatic vessel counts occur in colorectal adenomas from patients with CRC when compared to those without carcinoma, possible under the influence of factors produced by the carcinoma. Our results suggest that MVD determined with staining for CD34 in the inner part of the tumor is more closely related with relapse/metastasis and survival than other means of vascular quantification. The method is an additional prognostic factor in CCR / Doutorado / Anatomia Patologica / Doutor em Ciências Médicas

Pólipos adenomatosos colorretais são conhecidos como lesões pré-malignas. Mutações germinativas nas enzimas de reparo (MMR) hMLH1, hMSH2 e hMSH6 são causas reconhecidas de câncer colorretal hereditário não polipóide, induzindo um fenótipo mutante caracterizado por instabilidade de microssatélite (MSI). A MSI também é detectada em cânceres colorretais esporádicos. O Cox-2 é uma enzima induzível que regula a síntese de prostaglandina, sendo fortemente manifestada em locais de inflamação, pólipos adenomatosos colorretais e câncer. Objetivos: Avaliar a imunoexpressão do hMLH1, hMSH2 e Cox-2 em pólipos ressecados através da colonoscopia e associar às características clínico-patológicas (idade, sexo, localização, tamanho, histologia e grau de displasia). Métodos: 138 pacientes com pólipos colônicos, 6 com mucosa colônica normal e 23 pacientes com adenocarcinoma colorretal foram incluídos no estudo. Nenhum paciente apresentava histórico familiar de câncer colorretal. Cento e sessenta e sete amostras foram coletadas e imunocoradas para hMLH1, hMSH2 e Cox-2, usando a técnica ABC-imunohistoquímica e amplificação por tiramida biotinilada. Resultados: A média de idade foi 60,2 + 13,8 (variando de 21 a 90 anos de idade) sendo 77 homens (55,8%) e 61 mulheres (44,2%). Adenomas tubulares estavam presentes em 81,4%, tubulo-viloso em 15,9%, serrilhados em 1,8% e vilosos em 0,9%. A maioria dos adenomas localizava-se na região retossigmoideana (63,5%), seguido pelo ascendente em 14,2%, descendente em 8,2%, ceco em 7,5% e o transverso em 6,7%. Displasia de alto grau foi detectada em 46 (40,4%) e de baixo grau em 68 (59,6%) dos adenomas. Perda de imunoexpressão hMLH1 e hMLH2 foi observada em 20% e 15,5% dos adenomas, respectivamente. O Cox-2 foi positivo em 9% dos adenomas e em 40% dos adenocarcinomas. Além disso, a imunoexpressão Cox-2 foi associada à multiplicidade de adenomas no mesmo paciente (p=0,001). Não houve associação entre a imunoexpressão de marcadores e o sexo, idade, localização, tamanho, histologia ou grau de displasia. Conclusões: 1. A perda de imunoexpressão hMLH1 e hMLH2 em adenomas é relativamente freqüente em pacientes sem histórico familiar de câncer colorretal; 2. O Cox-2 é fortemente manifestado em pólipos adenomatosos e adenocarcinomas colorrretais sendo que sua positividade em adenomas pode indicar um risco maior de lesões múltiplas. / Colorectal adenomatous polyps are known as premalignant lesions. Mutations in the mismatch repair (MMR) enzymes hMLH1, hMSH2 and hMSH6 are recognized causes of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and act by inducing a mutator phenotype characterized by microsatellite instability (MSI). MSI is also detected in sporadic colorectal cancers. Cox-2 is an inducible enzyme that regulates prostaglandin synthesis and is overexpressed at sites of inflammation, in colorectal adenomatous polyps and cancer. Aims: To evaluate the immunoexpression of hMLH1, hMSH2 and Cox-2 in resected polyps through colonoscopy, and to associate to the clinicopathologic characteristics (age, gender, location, size, histology and grade of dysplasia). Methods: 138 patients with colonic polyps, 6 with normal colonic mucosa and 23 patients with colorectal adenocarcinoma were enrolled in this study. All patients had no familial history of colorectal cancer. The 167 samples were collected and immunostained for hMLH1, hMSH2 and Cox-2 using the ABC-immunohistochemistry technique and amplification by biotinylated tyramide. Results: The mean age was 60.2 + 13.8 (varying from 21 to 90 years-old) where 77 (55.8%) were men and 61 women (44.2%). Tubular adenomas were present in 81.4%, tubulous-villous in 15.9%, serrated in 1.8%, and villous in 0.9%. The majority of the adenomas were located in the retossigmoid region (63.5%), followed by ascendent in 14.2%, descendent in 8.2%, cecum in 7.5% and transverse in 6.7%. High-grade dysplasia was detected in 46 (40.4%) and low-grade dysplasia in 68 (59.6%) of the adenomas. Loss of hMLH1 and hMLH2 immunoexpression was observed in 20% and 15.5% of the adenomas, respectively. Cox-2 was positive in 9% of the adenomas, and in 40% of the adenocarcinomas. Moreover, Cox-2 immunoexpression was associated to the multiplicity of adenomas in the same patient, p=0.001. There was no association between marker immunoexpression and gender, age, location, size, histology or grade of dysplasia. Conclusions: 1. Loss of hMLH1 and hMLH2 immunoexpression in adenomas is relatively frequent in patients without colorectal cancer familial history; 2. Cox-2 is overexpressed in colorectal adenomatous polyps and adenocarcinomas, and its positivity in adenomas may indicate higher risk for multiple lesions.

Introdução: Atualmente a ressecção hepática é o melhor tratamento para metástases de câncer colorretal. Diversos fatores prognósticos foram estudados e muitos estudos têm demonstrado que metástases nos linfonodos hilares constituem um fator prognóstico adverso. Este estudo avaliou a frequência e as características do envolvimento linfonodal hilar microscópico, através de linfadenectomia sistemática, com pesquisa de micrometástases em pacientes submetidos à hepatectomia por metástases colorretais. Métodos: Os critérios de exclusão foram: irressecabilidade detectada no pré e intraoperatório, condições clínicas e fatores intraoperatórios que exigiam menor tempo cirúrgico, metástases linfonodais macroscópicas confirmadas por exame de congelação e menos de três linfonodos no produto da linfadenectomia. De 38 pacientes iniciais, 28 foram submetidos ressecção hepática em associação com linfadenectomia sistemática do hilo, apresentando três ou mais linfonodos dissecados. Os linfonodos negativos ao método convencional de hematoxilina e eosina foram avaliados através de cortes seriados com intervalos de 100 m associada à imunoistoquímica com anticorpos contra pancitoqueratinas humanas AE1/AE3. Resultados: Em média, 6,18 linfonodos foram dissecados por paciente. A linfadenectomia aumentou o tempo operatório em 48 minutos, no entanto, não houve morbimortalidade associada a este procedimento. Dois pacientes (7,2%) apresentaram metástase linfonodal microscópica ao exame convencional com hematoxilina e eosina. Quando aplicado os cortes seriados associados à imunoistoquímica, três pacientes adicionais (10,8%) foram identificados como portadores de micrometástases linfonodais. Conclusão: A frequência global de metástases microscópicas, incluindo micrometástases foi de 18%. Não houve correlação estatística entre outros fatores prognósticos e a presença de metástases microscópicas. A linfadenectomia sistemática associada à pesquisa de micrometástases ampliou a detecção de envolvimento linfonodal microscópico, contribuindo assim, com o estadiamento de doença extra-hepática / Introduction: Currently, hepatectomy is considered the best treatment of metastatic colorectal cancer. Several prognostic factors have been investigated, and many studies have shown that the involvement of regional lymph nodes at the hepatic hilum represents a negative prognostic factor. The present study investigated the frequency and characteristics of microscopic involvement of hilar lymph nodes, through systematic lymphadenectomy and analysis of micrometastases in patients undergoing hepatectomy due to colorectal metastases. Methods: Exclusion criteria were: no resectable disease detect in the pre or intra-operative; clinics conditions and intraoperative factors what required minor surgical time; macroscopic hepatic lymph node metastases, confirmed by frozen section and less of three lymph nodes resected for patient. Of the 38 patients, 28 underwent hepatic resection in association with systematic lymphadenectomy of the hepatic hilum, with three or more lymph nodes resected for patient. Lymph nodes considered negative by conventional hematoxylin and eosin staining were analyzed by serial sectioning with 100 m intervals and immunohistochemistry with antibodies to cytokeratins AE1/AE3. Results: In average, 6.18 lymph nodes were dissected per patient. Lymphadenectomy increased surgical time by 48 minutes in average, but no morbi-mortality was associated to the procedure. In two of the patients (7,2%), conventional hematoxylin and eosin analysis showed the presence of microscopic lymph node metastases. Immunohistochemistry analysis of serial sections allowed the identification of three other patients with lymph node micrometastases (10,8%). Conclusion: The overall frequency of microscopic metastases, including micrometastases, was 18%. No statistically significant relationships were observed between other prognostic factors and the presence of microscopic metastases. Systematic lymphadenectomy with inclusion of micrometastases protocols improved the detection of microscopic lymph node involvement, resulting in more accurate staging of extrahepatic disease

Trata-se de um estudo de abordagem qualitativa sob a perspectiva antropológica, que teve como objetivo apreender os sentidos da experiência cirúrgica de ressecção do câncer colorretal (CCR) e suas consequências na perspectiva do paciente. Utilizou-se o referencial teórico da antropologia interpretativa e o método etnográfico para apreender a experiência de treze pacientes em tratamento cirúrgico por CCR, que foram entrevistados em dois momentos, no pré e pós-operatórios, na unidade de internação de um hospital terciário. A coleta de dados ocorreu no período de junho a dezembro de 2012, por meio de entrevistas semiestruturadas gravadas em áudio, observações participantes e anotações em um diário de campo, cujos dados foram analisados por meio da análise de conteúdo indutiva. Os dados foram decodificados em dois núcleos temáticos, denominados de \"Esperança de cura pelo tratamento cirúrgico\" e \"Busca de confirmação de cura pela cirurgia\". No primeiro núcleo temático, da experiência de adoecimento relatada pelos pacientes foram extraídos os principais aspectos como o momento do aparecimento dos sintomas e do problema, a busca por atendimento à saúde e a suspeita do câncer, a notícia do diagnóstico oncológico, as expectativas e preocupações sobre o tratamento cirúrgico indicado, as consequências, os insucessos dos tratamentos prévios e a possibilidade da estomia intestinal. Com a interpretação destes dados verificamos que, independente dos acontecimentos, os pacientes buscam agregar informações, comportamentos e fatos para a manutenção da esperança de cura com a ressecção do CCR e consideram a estomia intestinal como uma necessidade para a possibilidade de cura. No segundo núcleo temático abordamos a experiência com o tratamento cirúrgico, no qual emergiram as expectativas em relação à ressecção do CCR, a utilização de estratégias de enfrentamento como redes de apoio, suporte profissional e atitudes otimistas na busca por confirmação de cura do câncer com a cirurgia e a estomia intestinal determina a gravidade do seu problema de saúde, contudo conseguem voltar a pensar em projetos de vida futuros. Com a interpretação destes dois núcleos temáticos, apreendemos que a cirurgia é considerada a única chance de cura para conseguirem retomar a sua vida familiar e cotidiana, e para tanto, buscam superar o estigma do câncer e todos os acontecimentos decorrentes do tratamento cirúrgico e do ambiente hospitalar, com canalização dos seus esforços para manter a esperança de que tudo dará certo. No pós-operatório, os pacientes buscam pistas sobre o sucesso da cirurgia e a sua evolução clínica passa a ser o indicativo da obtenção de cura para a nova chance de vida e surge a preocupação de aprendizagem dos cuidados com a estomia intestinal. Os resultados deste estudo poderão contribuir na melhoria do planejamento da assistência perioperatória ao paciente com CCR, com atendimento das suas necessidades / This is a qualitative study from the perspective of anthropology, which aimed to understand the meanings of the experience of surgical resection of colorectal cancer (RCC) and its impact on the patient\'s perspective. The theoretical framework of interpretive anthropology and ethnographic method to capture the experience of thirteen patients in surgical treatment for RCC has been used, who were interviewed on two occasions, before and after surgery, in the inpatient unit of a tertiary hospital. Data collection occurred from June to December 2012, through semi-structured interviews recorded on audio, participant observations and notes in a diary, and data were analyzed using inductive content analysis. The data were decoded in two thematic groups, called \"Hope for healing through surgical treatment\" and \"Seeking confirmation f the cure by surgery.\" \". In the first thematic group, the experience of illness reported by patients, the main aspects such as time of onset of symptoms and the problem were extracted, the search for health care and suspicion of cancer, the news of the cancer diagnosis, expectations and concerns about surgical treatment indicated, the consequences of the failure of previous treatments and the possibility of permanent intestinal ostomy. With the interpretation of these data it was found that regardless the events, patients seek to add information, facts and behaviors to maintain hope of cure with resection of RCC and consider the intestinal ostomy a necessity for the possibility of healing. In the second thematic group the experience with surgical treatment in which emerged the expectations for resection of RCC was addressed, the use of coping strategies such as support networks, professional support and optimistic attitudes in seeking confirmation of curing cancer with ostomy surgery and determine the severity of the health problem, however patients can think about future life plans again. With the interpretation of these two theme groups, we can see that the surgery is considered the only chance of cure and this way patients will be able to have their family life back, and therefore, they seek to overcome the stigma of cancer and all events resulting from surgical treatment and hospital environment, thus, channeling their efforts to keep the hope that everything will be alright. Postoperatively, patients seek clues about the success of surgery and clinical evolution becomes the target of achieving cure for the new chance of life and the concern of ostomy care occurs. The results of this study will contribute to the improvement of perioperative care planning for patients with RCC, with their needs attended

O câncer colorretal (CCR) é a neoplasia mais prevalente no mundo e, cerca de 60% apresentarão metástases hepáticas, representando uma importante causa de mortalidade. Aproximadamente 35% dos pacientes apresentam metástases hepáticas no momento do diagnóstico do tumor primário ou desenvolverão metástases durante o primeiro ano após o tratamento da neoplasia colorretal, conhecidas como metástases sincrônicas. Inúmeros trabalhos têm demonstrado que as metástases sincrônicas representam importante fator prognóstico negativo na evolução destes pacientes, representando um grupo de pacientes que necessita uma abordagem multidisciplinar mais agressiva. O objetivo deste trabalho foi de avaliar os resultados do tratamento cirúrgico das metástases sincrônicas de CCR e determinar os possíveis fatores que pudessem interferir no prognóstico de sobrevida livre de doença e sobrevida atuarial. Entre maio de 1996 e dezembro de 2007, 59 pacientes submetidos à ressecção hepática por metástases sincrônicas foram avaliados retrospectivamente através de análise uni e multivariada. A mortalidade pós-operatória foi de 3,38%, e a morbidade pós-operatória de 30,50%. A sobrevida estimada em 5 anos foi de 38,45% e a sobrevida livre de doença no mesmo período foi de 23,96. O valor do antígeno carcinoembrionário igual ou superior a 50 ng/ml e o número de metástases hepáticas maior que três lesões representaram fatores prognósticos limitados da sobrevida livre de doença, porém sem interferir na sobrevida atual. Pacientes com metástases no fígado e com doença extra-hepática, selecionados para a ressecção, não apresentaram sobrevida livre de doença acima de 20 meses, porém sem impacto na sobrevida a longo prazo. Nenhum dos fatores prognósticos estudados interferiu na sobrevida atual tardia. Entretanto,não foi observada sobrevivência além de 40 meses em pacientes com mais de três metástases hepáticas. A ressecção de metástases sincrônicas de câncer colorretal pode propiciar sobrevida tardia em mais de um terço dos pacientes. O valor do CEA e do número de metástases representaram fatores prognósticos limitantes da sobrevida livre de doença / Colorectal cancer is the world´s most prevalent digestive neoplasia and about 60% of the patients will present liver metastases, representing an important cause of mortality. About 35% of the patients present hepatic metastases at the diagnosis of the colorectal tumor or will develop metastases during the first year after the treatment of the primary tumor, known as synchronous metastases. Innumerable studies have shown that synchronous metastases represent a negative prognostic factor in the evolution of these patients, representing a group of patients that need an aggressive multidisciplinary approach. The purpose of this study was to evaluate results of the surgical treatment of colorectal cancer synchronous metastases and to determine possible factors that might interfere in the prognosis of disease-free and actuarial survival. Between May 1996 and December 2007, 59 patients submitted to liver resection for synchronous metastases were retrospectively evaluated through univariate and multivariate analysis. Postoperative morbidity and mortality were 30.5% and 3.38%, respectively. Cumulative survival estimated in 5 years was 38.45% and disease-free survival in the same period was 23.96%. Levels of carcino-embrionary antigen (CEA) higher than 50 ng/ml and the number of hepatic metastases higher than three lesions represented negative prognostic factors limiting disease-free survival; however, with no impact on cumulative survival. Patients with liver metastases and extrahepatic disease selected for resection didnt present a disease-free survival above 20 months, yet without impact in global survival. None of the prognostic factors studied interfered in long term actuarial survival, however survival beyond 40 months in patients with more than three hepatic metastases was not observed. Resection of synchronous metastases of colorectal cancer may provide late survival in more than one third of the patients. CEA values and the number of metastases represented prognostic factors with negative impact on disease-free survival

INTRODUÇÃO: Estudos observacionais e pré-clinicos sugerem o efeito antitumoral da metformina em tumores sólidos, incluindo o câncer colorretal. Entretanto, os efeitos da metformina no câncer colorretal ainda não foram testados em estudos prospectivos. PACIENTES E MÉTODOS: Este foi um estudo de fase II, unicêntrico, braço único de pacientes com câncer colorretal metastático em progressão e previamente tratados com 5-FU, irinotecano, oxaliplatina e anti-EGFR, se RAS selvagem. Os pacientes receberam metformina 850 mg VO duas vezes por dia e 5-FU 425 mg/m2 e leucovorin 50 mg IV semanal até progressão de doença, toxicidade inaceitável ou retirada de consentimento. O desfecho primário foi controle de doença em 8 semanas. RESULTADOS: Dos 50 pacientes incluídos, 11 (22%) alcançaram o desfecho primário. Para toda coorte, a SLP foi de 1,8 meses e a SG mediana de 7,9 meses. Quando avaliamos somente os 11 pacientes que alcançaram controle de doença na semana 8, a SLP foi de 5,6 meses e a SG foi de 16,2 meses. Houve tendência a maior sobrevida entre os obesos (12,4 vs 5,8 meses de acordo com IMC maior ou menor que 30) e aqueles que tiveram maior intervalo livre de 5FU antes de entrar no estudo. O tratamento foi bem tolerado e os principais efeitos colaterais de qualquer grau foram diarreia, náusea, vômito e mielotoxicidade. CONCLUSÃO: Neste estudo de fase II, a metformina combinada ao 5FU apresentou atividade modesta na população geral de pacientes com câncer colorretal metastático refratário. Em análise de subgrupo, obesos e maior intervalo livre de 5FU foram associados a controle de doença prolongado. Estudos prospectivos randomizados com metformina em câncer colorretal devem ser realizados / BACKGROUND: Observational and pre-clinical studies have suggested that metformin has antitumor effects in solid tumors, including colorectal cancer. However the effects of metformin in colorectal cancer have not been tested in clinical trials. PATIENTS AND METHODS: This was a single center, single-arm phase II clinical trial where histologically confirmed colorectal cancer patients with measurable and progressing metastatic disease previously treated with 5-FU, irinotecan, oxaliplatin and an anti-EGFR, if the tumor was RAS wild type, were enrolled to receive metformin 850 mg orally bid continuously plus 5-FU 425 mg/m2 and leucovorin 50 mg IV weekly until disease progression, unacceptable toxicity or consent withdrawn. The primary endpoint was disease control rate at 8 weeks. RESULTS: Among 50 patients included, 11 (22%) met the primary endpoint. The median progression free survival was 1.8 months and the median overall survival was 7.9 months. Analyzing only those 11 patients who achieved disease control rate at 8 weeks, their median progression-free survival was 5.6 months and their median overall survival was 16.2 months. There was a trend for prolonged median survival for obese patients (12.4 vs 5.8 months) and those longer off 5FU. The treatment was well tolerated and the main side effects were diarrhea, nausea, vomiting and myelotoxicity. CONCLUSION: Metformin and 5FU showed an overall modest but intriguing activity in refractory colorectal cancer patients in this phase II study. Some patients presented long-term disease control. Further trials are needed to confirm these results, particularly in obese patients with colorectal cancer

Este estudo teve como objetivo interpretar os significados que os homens inseridos na classe popular atribuem à condição de serem portadores de estoma intestinal por câncer colorretal, com base nos pressupostos sócio-antropológicos de masculinidade. Para tal compreensão foram utilizados os referenciais teóricos da antropologia interpretativa de Clifford Geertz e de Arthur Kleinman e o método etnográfico. Participaram do estudo dezesseis homens portadores de estomas intestinais temporários e/ou definitivos por câncer colorretal, moradores de Ribeirão Preto e região. A coleta de dados ocorreu no período de junho a dezembro de 2007 no Ambulatório de Proctologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto e nas residências dos informantes. Foram respeitadas as questões éticas e os informantes assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participarem do estudo. Realizou-se entrevistas semi-estruturadas gravadas, observações participantes e anotações em um diário de campo. A análise dos dados apoiou-se nos pressupostos da sócio-antropologia de masculinidade de Connell e outros autores. Identificou-se os códigos que apontaram o sentido da experiência para os informantes e que, posteriormente, serviram de guia para as unidades de sentidos e a construção dos significados. Da análise surgiram dois núcleos de significados: \"A descoberta da doença e da necessidade do tratamento: a vida em jogo\"; \"Ser homem com estoma intestinal: ajustando a vida com resignação à sua nova masculinidade\". No primeiro tema, foi possível apreender que os sintomas do câncer colorretal surgem gradativamente, integram-se ao cotidiano dos homens e a sua gravidade é percebida quando a doença já está avançada. Influenciados por padrões sócio-culturais hegemônicos da masculinidade, os homens demoram em procurar recursos profissionais. A precariedade dos serviços de saúde e a dificuldade para a definição do diagnóstico os levam a idas e vindas aos ambulatórios e exames. O diagnóstico de câncer, a quimioterapia, a radioterapia e a cirurgia mutiladora que resulta na construção do estoma intestinal, rompem seus projetos de vida. O segundo tema aborda as dificuldades iniciais no pós-operatório, as alterações da imagem corporal, o estoma, a bolsa coletora, a dieta, a sexualidade e os laços sociais. Essas dificuldades foram interpretadas como dimensões de masculinidades de subordinação, marginalização e cumplicidade. Influenciados por padrões de masculinidade(s), os homens não se entregam, lutam pela sobrevivência e pela manutenção dos seus papéis sociais, estipulados pela visão hegemônica da masculinidade. Sobreviver ao CCR exige um ajustamento à nova condição, à nova identidade de homem; requer uma resignação com a situação para re-significar o viver. Nesse sentido, apreendemos a influência das dimensões da masculinidade nos diversos momentos de desafio ao ajustamento ao câncer, em se ter um estoma e nas conseqüências limitadoras em relação ao estilo de vida anterior. Os achados desse estudo oferecem subsídios para o cuidar, levando-se em consideração a perspectiva cultural. / This study had as objective to interpret the meanings that the men inserted in the popular class they attribute to the condition of they be bearers of intestinal stoma for cancer colorectal, with base in the partner-anthropological presuppositions of manliness. For such understanding were used the Clifford Geertz and Arthur Kleinman\'s theoretical references of interpretative anthropology and the method ethnographic. Sixteen men participated in the study bearers of temporary and/or definitive intestinal stoma for cancer colorectal, residents from Ribeirão Preto and region. The collection of data happened in the period of june to december of 2007 in the Clinic of Proctology of the Hospital of the Clinics of University of Medicine of Ribeirão Preto and in the informers\' residences. The ethical subjects were respected and the informers signed a Term of Free Consent and Illustrious to participate in the study. It took place interviews semi-structured recorded, participant observations and annotations in a field diary. The analysis of the data supported in the presuppositions of the partner-anthropology of manliness of Connell and other authors. It was identified the codes that pointed the sense of the experience for the informers and that, later, they served as guide for the units of senses and the construction of the meanings. Of the analysis two nuclei of meanings appeared: \"The discovery of the disease and of the need of the treatment: the life in game\"; \"To be man with intestinal stoma: adjusting the life with resignation to his new manliness\". In the first theme, it was possible to apprehend that the symptoms of the cancer colorectal appear gradually, they integrate into the daily of the men and his gravity is noticed when the disease is already advanced. Influenced by patterns partner-cultural hegemonic of the manliness, the men delay in seeking professional resources. The precariousness of the services of health and the difficulty for the definition of the diagnosis take them to go and come to the clinics and exams. The diagnosis of cancer, the chemotherapy, the radiotherapy and the surgery of mutilation that results in the construction of the intestinal stoma, they break their life projects. The second theme approaches the initial difficulties in the postoperative, the alterations of the corporal image, the stoma, the bag collect, the diet, the sexuality and the social ties. These difficulties were interpreted as dimensions of manliness of subordination, marginalization and complicity. Influenced by patterns of manliness, the men don\'t surrender, they struggle for the survival and for the maintenance of their social roles, stipulated by the vision hegemonic of the manliness. To survive to CCR demands an adjustment to the new condition, to the new man identity; it requests a resignation with the situation to redefinition of living. In that sense, we apprehended the influence of the dimensions of the manliness in the several moments of challenge to the adjustment to the cancer, in having a stoma and in the consequences of limitation in relation to the previous lifestyle. The discoveries of that study offer subsidies for taking care, being taken into account the cultural perspective.

O câncer colorretal é o segundo tipo que mais causa mortes no Brasil. Podem ser utilizados vários tratamentos para esses casos, tais como a quimioterapia, radioterapia e cirurgias, dentre as quais, a colostomia. Apesar de trazer sobrevida, a colostomia pode acarretar mudanças físicas e psicológicas que impactam diretamente os doentes. Pesquisas na área da Psico-oncologia são consideradas importantes nesses casos, pois estudam as dimensões psicológicas do câncer sob diferentes aspectos. Na presente dissertação, foi realizado estudo de caso instrumental com dois sujeitos cada qual se relacionando em regime de união estável com o objetivo de analisar as questões psicodinâmicas envolvidas na vivência da própria sexualidade após a colostomia. Para atingir tal objetivo, foram realizadas entrevistas semiestruturadas e o teste psicológico HTP. Os resultados foram analisados sob enfoque psicanalítico e indicaram: queda na autoestima; autoimagem corporal negativa; isolamento social e dificuldades na aceitação do uso da bolsa coletora; luto pela perda do corpo saudável; vergonha e receio de que os outros percebam sua condição de colostomizado. A dinâmica psíquica de cada entrevistado impactou a maneira de experienciar esse processo. Com personalidades e formas de enfrentamento distintas, foram encontradas diferenças na forma de lidar com seus próprios relacionamentos afetivos. A despeito dessas questões, a colostomia emergiu como a principal culpada pelo distanciamento ocorrido entre as partes, em relação a ambos os casais, embora muitos reveses já estivessem presentes na rotina conjugal antes mesmo da cirurgia. Além disso, a falta de apoio conjugal, indiferença por parte do companheiro e dificuldades na convivência colaboraram para o surgimento de barreiras entre o casal, contribuindo para a derrocada da vida sexual. Os pacientes não foram encaminhados para acompanhamento psicológico, embora considerem a psicoterapia importante. Não encontraram oportunidade em serviços públicos de saúde para dirimir dúvidas e abordar questões de ordem pessoal, conjugal ou sexual / Colorectal is the second type of cancer that causes death in Brazil. There are some kinds of treatment for this disease, including chemotherapy, radiotherapy and surgeries, such as the colostomy. Although this surgery increases survival rates, colostomy might bring physical and psychological changes which impact directly patients on this condition. Researches in the field of psycho-oncology are important on this cases, considering it comprehends psychological dimensions of cancer by differents perspectives. An instrumental study was carried out, with two participants, both living in a common-law marriage. The goal of this research was to analyze psychodynamic aspects involved on their sexual experience after colostomy. In order to accomplish this goal, semi-structured interviews were conducted as well as the application of the psychological test HTP. The results were analyzed by the psychoanalytical approach and indicated self-esteem decrease; negative self-body perception; social isolation and difficulties in accepting the use of the colostomy bag; mourning over the lost healthy body; shame and concerns about others realize they are carrying a colostomy bag. Each personal patients psycho dynamic impacted the way of dealing with this process. Having distinct personalities and coping strategies, differences were found on the way of dealing with their own relationships. Despite these questions, colostomy had emerged as the main reason for the emotional distance in the relationship, even though a lot of setbacks were already part of their daily routine before the surgery. Furthermore, lack of conjugal support, partners indifference and cohabitation adversities cooperated for the emergence of barriers between the couple and all of that contributed to decadence of sexual life. The patients were not referred to psychological support, despite considering psychotherapy important. They have not found any opportunity to dispel doubts about personal, conjugal or sexual subjects on public health care system

Introdução: O Câncer Colorretal (CCR) localmente avançado é caracterizado pela aderência ou invasão do tumor primário a órgãos ou estruturas vizinhas. Nesses pacientes, a realização de cirurgia alargada por meio de ressecção multivisceral em bloco constitui a melhor alternativa para prover perspectivas de cura. Os objetivos desse estudo foram estimar a incidência das lesões localmente avançadas em nosso meio, avaliar os resultados operatórios e investigar os fatores que influenciaram o prognóstico. Pacientes e Métodos: realizou-se estudo coorte retrospectivo incluindo 679 pacientes com CCR que foram submetidos a tratamento cirúrgico entre 1995 a 2007. Foram anotados dados clínicos (idade, sexo e co-morbidades), cirúrgicos e histológicos (localização da neoplasia, órgãos adjacentes comprometidos e disseminação tumoral) dos pacientes portadores de neoplasia colorretal localmente avançada. Os índices de sobrevida foram estimados pela curva de Kaplan Meier considerando apenas os doentes que foram submetidos à operações com intenção curativa. Resultados: 90 pacientes (13,2%) com tumor localmente avançado foram identificados. A idade média foi de 59 anos e houve predomínio no sexo feminino (61%). A distribuição topográfica demonstrou que 66% dos tumores localizavam-se no cólon e 34% no reto. A distribuição quanto ao sexo revelou maior prevalência dos tumores retais entre as mulheres (77%; p=0,02). Complicações no pós-operatório foram registradas em 25,6% dos doentes, representados principalmente por deiscência e/ou infecção da parede abdominal (22%), íleo prolongado (14,8%) e deiscência de anastomose (11,1%). A mortalidade peri-operatória foi de 3,3%. Os órgãos mais freqüentemente envolvidos foram o intestino delgado (19,9%), bexiga (16,4%) e útero (12,9%). Quanto à penetração tumoral, foram detectadas lesões T4 em 58% e lesões T3 em 42%. A sobrevida de 5 anos foi menor entre os tumores T4 em relação às lesões T3 (50% vs. 75%; p=0,01). Em média, 21,6 linfonodos (LN) foram ressecados durante os procedimentos e o envolvimento linfonodal pela neoplasia determinou sobrevida menor (35% LN+ vs. 80%LN -; p=0,004). Observou-se também redução dos índices de sobrevida associados a outros fatores como a presença da invasão vascular, linfática e perineural (35% vs. 80%; p=0,02), e localização retal dos tumores quando comparada às lesões colônicas (45% vs. 65%; p=0,01). Por outro lado, o caráter neoplásico (59%) ou inflamatório (41%) das aderências não influenciou significativamente os índices de sobrevida (55% vs. 65%, p=0,60). Conclusão: 1) durante o período de estudo, detectaram-se lesões localmente avançadas em 13,2% dos pacientes; 2) ocorreram complicações operatórias em 25% dos procedimentos; 3) a sobrevida dos pacientes submetidos a operações com intenção curativa sofreu impacto negativo na presença de maior penetração na parede, invasão vascular, linfática e perineural, nos tumores de localização retal e naqueles com linfonodos comprometidos; 4) outras variáveis como tipo histológico, grau de diferenciação tumoral, número de órgãos ressecados, transfusão de sangue e caráter das aderências entre órgãos não influenciaram as chances de sobrevida / Locally advanced colorectal tumors are characterized by adherence or invasion of the primary tumor into surrounding structures and organs. For these patients, an en-bloc multivisceral resection represents the best alternative for cure. The aims of this study were to estimate the incidence of locally advanced lesions in our service, to evaluate operative results and to investigate factors that could influence prognosis. A retrospective cohort study was performed including 679 patients with colorectal cancer (CRC) who underwent surgery from 1995 to 2007. Clinical (age, gender, comorbidities), surgical and histological (tumor location, involved organs and tumor spreading) data were collected from patients with locally advanced colorectal cancer. Survival rates were estimated by the Kaplan-Meier curve considering only patients who underwent curative procedures. Ninety patients (13.2%) with locally advanced tumors were identified. Average age was 59 years and there was a female predominance (61%). Regarding topographic distribution, 66% of the lesions were colonic and 34% were located in the rectum. Gender distribution showed a higher prevalence of rectal tumors among women (77%; p=0.02). Postoperative morbidity occurred in 25.6% of the patients, the most common being abdominal wall infection (22%), prolonged ileus (14.8%) and anastomosis dehiscence (11.1%). Mortality rate was 3.3%. Involvement of adjacent organs was more frequently detected with the small intestine (19.9%), bladder (16.4%) and uterus (12.9%). Concerning tumor penetration, there were detected T4 lesions in 58% and T3 lesions in 42%; Five years survival was smaller in the former lesions (50% vs. 75%; p=0.01). During surgery 21.6 lymph nodes were resected on average, and the presence of positive nodes determined shorter survival (35% vs. 80%, p=0.004). It was also observed shorter survival rates associated with other factors such as the presence of vascular, lymphatic, and perineural invasion (35% vs. 80%, p=0.02) and rectal tumor location compared to colonic ones (45% vs. 65%, p=0.01). On the other hand, the neoplastic (59%) or inflammatory nature (41%) of adhesions did not significantly influence survival rates (55% vs. 65%, p=0.60). During the period of study it was possible to conclude that 1) locally advanced lesions represented 13.2% of the patients; 2) there were operative complications in 25% of the procedures; 3) survival of patients undergoing curative-intended surgery had a negative impact with deeper tumor wall penetration, vascular, lymphatic and/or perineural invasion, rectal location (compared to colonic) and positive lymph nodes. 4) other variables such as histological type, tumoral differentiation and number of resected organs, blood transfusion and character of adhesions between organs did not affect chances of survival

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 411926.pdf: 537628 bytes, checksum: ad84cc7d4a6b34220ad5f86256433b5f (MD5) Previous issue date: 2009-03-31 / As caderinas desempenham um papel-chave na manuten??o das ades?es c?lula-c?lula e altera??es em sua express?o tem implica??es significativas na homeostasia tecidual, estando envolvidas na progress?o do c?ncer. O RC-3095 e um antagonista sint?tico do receptor do pept?deo liberador de gastrina capaz de restringir o crescimento de tumores pela a??o inibit?ria sobre prolifera??o, aumento da motilidade e morfog?nese de c?lulas tumorais, representando uma nova e promissora estrat?gia farmacol?gica no tratamento anti-tumoral. O objetivo deste trabalho foi analisar o efeito do tratamento com RC-3095 durante a progress?o tumoral da linhagem de adenocarcinoma colorretal HT-29 sobre a express?o de caderinas dos tipos E e N. Nossos resultados corroboram achados pr?vios que demonstraram o efeito negativo do RC-3095 sobre a viabilidade celular, refor?ando seu potencial no tratamento do c?ncer colorretal. O tratamento com RC-3095, contudo, n?o alterou o perfil de express?o de caderinas durante o per?odo de 48h estudado. Neste per?odo n?o foi detectada express?o de caderina do tipo N, enquanto a express?o de caderina E diminui progressivamente independente do tratamento com RC-3095, sugerindo que a adesividade celular n?o e alvo do antagonista do receptor do pept?deo liberador de gastrina nas condi??es estudadas.