O laser de baixa potência vem sendo utilizado em Odontologia com diversos objetivos, como diminuir o tempo de reparação de tecidos moles e duros e, atualmente, alguns profissionais tem utilizado esta ferramenta para o controle clínico da dor. O presente trabalho in vivo teve como objetivo avaliar quantitativamente os efeitos do laser de baixa potência (LBP) com diodo de GaAlAs (Gálio-alumínioarsenieto) no controle da dor após a expansão rápida da maxila (ERM), analisando a ativação de regiões cerebrais relacionadas à nocicepção, por meio da expressão de c-fos nos subnúcleos caudalis, interpolaris e oralis. Utilizou-se 75 ratos Wistar, machos, pesando em média 220g, que foram distribuídos em 4 grupos: Grupo Controle (n=5) animais não tratados (sem ERM e sem aplicação do LBP) e no período zero foram submetidos à eutanásia; Grupo Experimental I (n=20) animais submetidos apenas à aplicação do LBP no período zero e à eutanásia nos períodos 12, 24 48 e 72 horas após a aplicação do LBP; Grupo Experimental II (n=25) animais submetidos apenas à ERM e à eutanásia nos períodos 6, 12, 24 48 e 72 horas após a ERM; Grupo Experimental III (n=25) animais submetidos à ERM e logo em seguida o LBP no período zero; Os animais deste grupo foram submetidos à eutanásia nos mesmos períodos que o Grupo Experimental II. Após a eutanásia, os cérebros foram coletados e realizou-se secções coronais de 40 micrômetros. Os cortes foram processados para a imunohistoquímica para c-fos e analisados com o auxilio de um microscópio óptico. As células imunorreativas à proteína Fos foram contadas através do auxilio de um sistema de imagem (Image J). O teste de variância (ANOVA) foi usado seguido pelo pós-teste de Tukey, com nível de significância de 5%. O grupo que teve ERM apresentou um aumento significativo do número de neurônios Fos positivos nos subnúcleos interpolaris e caudalis 6 horas após a expansão maxilar, o que diminuiu expressivamente a partir de 12 horas, com um segundo pico no período de 24 horas (p<0,001). O grupo que teve aplicação do LBP teve redução expressiva do número de neurônios Fos positivos em todos os subnúcleos 12 horas após a aplicação da força (p<0,001). Os resultados sugerem que o LBP reduz a ativação neuronal de região nociceptiva e o mesmo seria uma possível alternativa para o alívio de dor em pacientes ortodônticos. / Low-level laser therapy (LLLT) has been used in Dentistry with many objectives, especially to decrease the time needed for bone and soft healing. Currently, some professionals have applied this tool for clinical management of pain. The aim of the present iin vivo study was to quantitatively evaluate the effects of Gallium-Aluminum- Arsenide (GaAlAs) low-level laser therapy (LLLT) on pain control after rapid maxillary expansion (RME) in young rats, by means of c-fos quantification in nociceptive related structures (caudalis, interpolaris and oralis subnuclei). A total of 75 male rats, weighting 220g, were assigned to 4 groups: Control Group (n=5) with no treatment (no RME and no LLLT); Experimental I (n=20) with LLLT without RME, evaluated at 12, 24, 48 and 72 hours; Experimental II (n=25) with RME without LLLT, evaluated at 6, 12, 24, 48 and 72 hours after RME; Experimental III (n=25) with RME and LLLT (54J/cm2), evaluated at 6, 12, 24, 48 and 72 hours after RME. The animals were euthanized, brain tissues were collected and coronal sections were cut at 40m, through the spinal trigeminal caudalis, spinal trigeminal interpolaris, and spinal trigeminal oralis subnuclei. The sections were processed for c-fos immunohistochemistry and were analyzed in light microscopy. The Image J software was used to quantify Fos immunoreactive neurons in sections of the rat brains. Statistical analysis was performed using ANOVA and Tukey tests with a significance level of 5%. In the experimental group I, Fos expression significantly increased in neurons in oralis and interpolaris subnuclei 6 hours after the maxillary expansion, then significantly decreased at 12 hours, and increased again at 24 hours (p<0.001). In experimental group III, Fos significantly decreased in neurons in all subnucleis 12 hours after force application (p<0.001). These results suggest that LLLT decrease cfos expression in neurons of nociceptive regions and it may be used as a therapeutic alternative to reduce pain in orthodontic patients.

A proposta deste trabalho foi analisar os efeitos da laserterapia de baixa potência(LLLT) no comportamento nociceptivo e na atividade neuronal do núcleo trigeminal após lesão unilateral do disco da articulação temporomandibular (ATM) em ratos. Foram utilizados 40 ratos. Foi realizado acesso cirúrgico na ATM sob anestesia geral. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=10): Grupo 1: Lesão cirúrgica do disco articular e LLLT; Grupo 2: Sham - operado e LLLT; Grupo 3: Lesão cirúrgica do disco articular; Grupo 4, Naive: controle sem lesão articular ou LLLT. Foram realizadas 10 sessoes de LLLT com laser de GaAs com comprimento de onda de 904 nm e densidade de energia 6J/cm2.O desenvolvimento de sintomas neuropáticos foi avaliado pelo teste de Von Frey. As amostras do gânglio trigêmeo foram preparadas para determinação da expressão proteica da substancia P (SP), do receptor de potencial transiente vaniloide do subptipo-1 (TRPV-1) e do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP). Análise estatística foi realizada (p<0,050). Houve reversão total do limiar nociceptivo, a partir da primeira sessão no grupo1, e a partir da segunda sessão no grupo 2, e se manteve até a décima sessão. Houve um aumento da expressão de SP, TRPV-1 e CGRP no gânglio trigeminal no grupo 3 e uma diminuição significativa após a LLLT no grupo 1. Foi concluído que o uso da laserterapia tem efetividade para diminuição do comportamento nociceptivo, e que seu uso nesse modelo de lesão experimental se mostrou viável para estudo experimental das disfunções temporomandibulares. / The purpose of this study was to analyze the effects of low level laser therapy (LLLT) on nociceptive behavior and trigeminal nucleus neuronal activity after unilateral temporomandibular joint (TMJ) disc injury in rats. 40 rats were used. Surgical access to TMJ under general anesthesia was performed. The animals were divided into 4 groups (n = 10): Group 1: Surgical lesion of the articular disc and LLLT; Group 2: sham operated and LLLT; Group 3: Surgical lesion of the articular disc; Group 4, Naive: control without joint injury or LLLT. Ten sessions of LLLT were performed with GaAs laser with wavelength of 904 nm and energy density 6J / cm2. The development of neuropathic symptoms was evaluated by the von Frey test. The trigeminal ganglion samples were prepared for determination of the protein expression of substance P (SP), vanilloid transient potential receptor of subtype-1 (TRPV-1) and peptide related to the calcitonin gene (CGRP). Statistical analysis was performed (p <0.050). There was a total reversal of the nociceptive threshold, from the first session in group1, and from the second session in group 2, and remained until the tenth session. There was an increase in the expression of SP, TRPV-1 and CGRP in the trigeminal ganglion in group 3 and a significant decrease after LLLT in group 1. It was concluded that the use of laser therapy is effective in reducing nociceptive behavior, and that the use of this Model of experimental lesion proved to be feasible for the experimental study of temporomandibular disorders.

Fundação de Apoio a Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe - FAPITEC/SE / Pain can be defined as an unpleasant emotional and sensory experience associated with actual or potential tissue injury. About 70% of the individuals affected by chronic pain are female and the gonadal hormones play a decisive role in terms of sex differences and nociceptive responses. Studies suggest that rodents can recognize pain in co-specifics and expend active behaviors toward it. The main objective of the present study was to evaluate the influence of hormonal changes related to the estrous cycle on the social contact of rats during inflammatory pain and the effect of social contact on the nociceptive responses of female rats with inflammatory pain. Wistar female rats were used at 2 to 3 months of age. The project was composed of two experimental protocols. Experiment I evaluate the behavior of resident rats during exposure to cohabitants with inflammatory pain. It was composed of the following groups and experimental animals: Resident rats (RES), Control (CTRL), Formalin social contact (FCS) and saline (SAL). The three groups were repeated in different cycles stages, and three experiments were carried out where the residents are called Resident Estrous (RES / ES), Resident Ovariectomized (RES / OV) and Resident Proestrus (RES / PRO) All rats but ES and PRO residents underwent ovariectomy surgery. Experiment II was composed of the groups: Formalin Social Contact and the Formalin Isolate, which received the administration of formalin (1%) and was submitted to a 20min isolation period. After the 20 min of contact or isolation the nociceptive responses were evaluated for 40 minutes. The parameters used to evaluate the nociceptive responses were the lick time and the number of flinches. All groups were composed of n = 8. The results showed interaction between the phase the cycle versus treatment (p = 0.0013) for contact duration. In the case of the group of OV residents, (P <0.05) and with those residents in proestrus (p <0.001). In the experiment II, no difference was observed between the FCS and FI groups in groups composed of animals that had contact with ovariectomized or estrus residents. The group composed of animals that had contact with the proestrus residents showed analgesia during thirty minutes of the formalin test between 0 and 30 minutes of observation. The results suggest that rats recognize pain component in a cohabitant and direct active behaviors towards it, however the intensity and quality of this contact may vary according to the cycle. Regarding the nociceptive responses, it was observed that the social contact evoked through direct social behaviors was not enough to elicit analgesia, however aggressive behaviors on the part of the resident elicited an analgesia that may be based on the descending system through RVM with opioid character and being induced by stress. / A dor pode ser definida como uma experiência emocional e sensorial desagradável associada a uma lesão tecidual real ou potencial. Cerca de 70% dos indivíduos que são acometidos por dores crônicas são do sexo feminino e os hormônios gonadais tem função determinante no que tange o diformismo e as respostas nociceptivas. Estudos sugerem que roedores são capazes de reconhecer o componente álgico em co-específicos e despender comportamentos ativos em direção ao mesmo. O objetivo principal do presente trabalho foi avaliar a influência das variações hormonais relativas ao ciclo estral no contato social de ratas durante a dor inflamatória e o efeito do contato social nas respostas nociceptivas de ratas com dor inflamatória induzida por formalina. Foram utilizadas 120 ratas Wistar com 2 a 3 meses de idade. O projeto foi dividido em dois protocolos experimentais. O experimento I teve como objetivo a avaliação do comportamento de ratas residentes durante a exposição a coabitantes com dor inflamatória e foi composto pelos seguintes grupos e animais experimentais: Ratas residentes que foram submetidas aos animais controle (CTRL), formalina contato social (FCS) ou salina (SAL). Essa divisão dos grupos se repetiu nas diferentes fases do ciclo, das ratas residentes que foram denominadas: Residente Estro (ES), Residente Ovariectomizada (OV) e Residente Proestro (PRO). Excetuando as residentes estro e proestro todas as outras ratas foram submetidas a cirurgia de ovariectomia. O experimento II foi composto pelos os grupos: Formalina Contato Social (FCS), e o Formalina Isolado (FI) o qual recebeu a administração da formalina (1%) na pata posterior esquerda e após foi isolada por 20 minutos. Os animais coabitantes dos grupos FCS/ES, FCS/PRO, FCS/OV e FIS tiveram suas respostas nociceptivas avaliadas por 40 minutos. Os parâmetros utilizados para avaliação das respostas nociceptivas foram o tempo de lambida e o número de sacudidas da pata traseira. Todos os grupos foram compostos por n= 8. No que se refere ao Duração do Contato observou-se interação entre fase do ciclo e o tratamento (p= 0,0013). Neste sentido as residentes castradas mostraram duração do contato maiores que as residentes estro (p< 0,05) e as residentes no proestro (p< 0,001). No experimento II não se observou diferença entre os grupos FCS e FI nos grupos compostos por animais que tiveram contato com as residentes castradas e no estro. O grupo composto por animais que haviam tido contato com as residentes proestro mostrou redução no número de sacudidas o período entre 0 e 30 minutos de observação. Os resultados sugerem que ratas são capazes de reconhecer o componente álgico em um coabitante e direcionar comportamentos ativos em pró do mesmo, entretanto a intensidade e a qualidade desse contato podem variar de acordo com o ciclo. No que tange as respostas nociceptivas observou-se que o contato social evocado através de comportamentos sociais diretos não foi suficiente para eliciar analgesia, entretanto comportamentos agressivos por parte da residente eliciaram uma analgesia de longa duração nas coabitantes que pode indicar a ativação do sistema descendente antinociceptivo endógeno através do RVM com caráter opioide e sendo induzida por estresse. / São Cristóvão, SE

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inflammation is an important component in the development of various pathologies in which the primary process is the recruitment of leukocytes as a cause of tissue injury. The need for new compounds to treat this condition is imminent. In this context, medicinal plants represent a viable alternative for this purpose. Leonurus sibiricus L. is a plant popularly used to treat inflammation and there are few studies that confirm this use. The present study aimed to investigate the antioxidant, antinociceptive and anti-inflammatory effects of the ethanol extract of aerial parts of L. sibiricus. The total content of phenols and flavonoids, as well as the chromatographic analysis by high performance liquid chromatography were carried out to characterize the ethanol extract of L. sibiricus (EELs). In vitro experiments, the antioxidant capacity tests were carried out by elimination of 2,2-diphenyl-1-picryl-hydrazila (DPPH), 2,2'-azinobis (ABTS) and nitric oxide (NO) inhibition, inhibition of lipid peroxidation and the iron reduction potential test (FRAP). In in vivo experiments, the antinociceptive activity was evaluated through the formalin paw and hot plate and anti-inflammatory test using the edema test The results were expressed as mean ± SEM and analyzed by analysis of variance followed by Tukey's test; p<0.05 was considered significant. The contents of total phenols and flavonoids in the extract were 60.1 ± 0.1 mg of gallic acid equivalents/g of extract and 15.4 ± 0.1 mg of catechin equivalents/g of extract, respectively. In the chromatographic profile of EELs, chlorogenic acid, caffeic acid, ferric acid, p-coumaric acid and quercetin were identified. Decrease of DPPH (IC50= 267,6 μg/mL), ABTS (IC50= 7894,3 μg/mL) and NO (IC50= 266,6 μg/mL) radical was observed, as well as the increase in the reduction potential by the FRAP assay. In addition to reducing spontaneous (IC50= 652,4 μg/mL) or FeSO4-induced (IC50= 1553,3 μg/mL) lipid peroxidation in vitro. In the formalin test in the paw, administration of the EELs (400 mg / kg) reduced (p <0.05) the licking / biting time in the second phase of the test compared to the vehicle group, as did as the treatment with morphine and aspirin (p <0.05 each). On the other hand, only morphine decreased (p <0.05) this parameter in the first phase of the test. In the hot plate test, administration of the EELs at all doses did not increase the latency time of mice. In the open field test, administration of EELs to the animals did not change the distance traveled when compared to the vehicle-treated group. In the TPA-induced edema, topical administration of EELs reduced the thickness (p<0.05), MPO activity (p<0.05), TNF-α and IL-1β production (p<0.05) and lipid peroxidation (p<0.05) in the ear, as well as increased FRAP in this tissue (p<0.05). All together, these results show that EELs has anti-inflammatory, antinociceptive and antioxidant properties, supporting the popular use for the treatment of inflammatory conditions. / A inflamação é um componente importante no desenvolvimento de diversas patologias cujo processo primário é o recrutamento de leucócitos provocando lesão tecidual. A necessidade de novos compostos para tratar esta condição é iminente. Neste contexto, as plantas medicinais representam uma alternativa viável para este fim. A Leonurus sibiricus L. é uma planta popularmente utilizada para tratar a inflamação e poucos estudos dão suporte a este uso. O presente estudo teve como objetivo investigar os efeitos antioxidante, antinociceptivo e anti-inflamatório do extrato etanólico de partes aéreas de L. sibiricus. O conteúdo total de fenóis e flavonoides, bem como a análise cromatográfica por cromatografia líquida de alta performance foram realizados para caracterizar o extrato etanólico do Leonurus sibiricus (EELS). In vitro, foram realizados os ensaios de capacidade antioxidante por eliminação de radicais 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH), 2,2'-azinobis (ácido 3-etilbenztiazolino-6- sulfônico (ABTS) e óxido nítrico (NO), inibição da peroxidação lipídica e o ensaio de potencial reducional de ferro (FRAP). In vivo, foi avaliada a atividade antinociceptiva, pelo teste de formalina na pata e placa quente, e anti-inflamatória, pelo teste de edema de orelha induzido por 12-O-tetradecanoilforbol-acetato (TPA). Os resultados foram expressos como média ± SEM e analisados por análise de variância seguido pelo teste de Tukey; p<0,05 foi considerado significativo. Os conteúdos de fenóis totais e flavonoides no extrato foram de 60,1 ± 0,1 mg de equivalentes de ácido gálico/g de extrato e 15,4 ± 0,1 mg de equivalentes de catequinas/g de extrato, respectivamente. No perfil cromatográfico do EELs foram identificados o ácido clorogênico, o ácido cafeico, o ácido ferúlico, o ácido p-cumárico e a quercetina. Observou-se diminuição do radical DPPH (IC50= 267,6 μg/mL), ABTS (IC50= 7894,3 μg/mL) e NO (IC50= 266,6 μg/mL), bem como o aumento no potencial de redução pelo ensaio de FRAP. Além de redução da peroxidação lipídica espontânea (IC50= 652,4 μg/mL) ou induzida por FeSO4 (IC50= 1553,3 μg/mL) in vitro. No teste de formalina na pata, a administração do EELs (400 mg/kg) reduziu (p<0,05) o tempo de lambida/mordida na segunda fase do teste em comparação com o grupo veículo, bem como o tratamento com morfina e aspirina (p<0,05 cada). Entretanto, somente a morfina diminuiu (p<0,05) este parâmetro na primeira fase do teste. No teste da placa quente, a administração do EELs (100, 200 ou 400 mg/kg) não aumentou o tempo de latência dos camundongos na placa quente. No teste do campo aberto, a administração de EELs aos animais não alterou a distância percorrida em comparação ao controle, mas o diazepam diminui esta distância significativamente. No edema induzido por TPA, observou-se que a administração tópica do EELs, concomitante ao TPA, reduziu a espessura (p<0,05), a atividade de MPO (p<0,05), a produção de TNF-α e IL-1β (p<0,05) e a peroxidação lipídica (p<0,05) na orelha, bem com aumentou o FRAP neste tecido (p<0,05). Conjuntamente, estes resultados mostram que o EELs apresenta propriedades antiinflamatória, antinociceptiva e antioxidante, embasando o uso popular para o tratamento de condições inflamatórias.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Thyroid hormones are essential for normal brain development. Therefore thyroid disease may be responsible for the onset of severe neurological disorders. The proper functioning of the maternal thyroid gland, especially during the early stages of pregnancy, plays an important role in ensuring that the offspring have normal brain and body development.We aimed to investigate the impact of experimental gestational hypothyroidism (EGH) on nociceptive threshold and motor activity in the offspring at different postnatal ages (7th, 15th, 23rd, 30th, 60th and 120th postnatal days; PND) in rats. EGH was induced with methimazole (MMI) 0.02% in drinking water from day 9 of gestation until birth. The offspring was assessed for thermal and mechanical nociception using the tail-flick test and vonFrey filaments. Rota-Rod test and grip strength were used to assess motor function. EGH reduced thermal, but not mechanical threshold at all ages studied (p <0.05). Differently, 60 days old females offspring from MMI-treated dams (f-OMTD) were not affected by EGH when tested in the tail-flick. Only males OMTD presented a deficient locomotor performance using the Rota-Rod test (p < 0.01 at 60th PND), and the grip strength meter (p < 0.05 at 120th PND), in comparison to offspring from water-treated dams (OWTD). In conclusion, EGH promotes hypersensitivity to noxious thermal, but not mechanical stimulus, whereas motor performance is reduced and thermal hypernociception remains present, both only in mature males OMTD, suggesting the presence of a protective factor in females. / Os hormônios tireoideanos são essenciais para o desenvolvimento normal do cérebro. Portanto, doenças da tireóide podem ser responsáveis pelo aparecimento de graves distúrbios neurológicos. O bom funcionamento da glândula tireóide materna, especialmente durante os primeiros meses da gravidez, desempenha um papel importante para garantir que os filhotes apresentem adequado desenvolvimento corporal e cerebral. No presente estudo, investigou-se o impacto do hipotireoidismo gestacional experimental (HGE) na sensibiliade mecânica e térmica e desempenho locomotor na prole em diferentes idades pós-natais (7, 15, 23, 30, 60 e 120 dias pós-natais; DPNs). O HGE foi induzido adicionando metimazol (MTZ), a uma concentração de 0,02%, em água potável a partir do dia 9 de gestação até o parto. A prole foi avaliada para sensibilidade térmica e mecânica através dos testes tail-flick e vonFrey, respectivamente. Os testes Rota-Rod e o Grip Strength Meter foram utilizados para avaliar a função motora da prole. Assim, nossos dados demonstraram que o HGE não alterou a sensibilidade mecânica, no entanto, reduziu a latência térmica até o 1º mês de vida dos filhotes (7, 15, 23 e 30 DPN). Aos 60 DPNs, somente os filhotes machos de mães tratadas com MTZ durante o período gestacional apresentaram redução na latência térmica (p<0,05). Acrescido a isto, estes mesmos machos apresentaram desempenho locomotor deficiente aos 60 DPNs e força de preensão reduzida aos 120 DPNs (p<0,01 e p<0,05, respectivamente), em comparação com filhotes de mães eutireóideas. As mesmas alterações não foram observadas na prole do sexo feminino. Em conclusão, o HGE não altera a sensibilidade mecânica da prole, porém promove hipersensibilidade a estímulos térmicos nocivos, sendo que, na fase adulta (60 DPN), apenas os machos são afetados. Ademais, o desempenho motor é reduzido somente em machos, sugerindo a presença de algum fator de proteção no sexo feminino.

Previous studies have shown that monoterpenes, compounds mainly presented in essential oils, as well as some synthetic derivatives, have important pharmacological actions. Isopropoxy-carvacrol (IPC) is a new synthetic derivative, which was obtained from carvacrol and its pharmacological properties have not yet been investigated. The aim of this study was to analyze the antioxidant, anti-inflammatory and antinociceptive proprieties of IPC. In order to investigate the antioxidant activity, the nitric oxide scavenger activity and the inhibitory effect on the lipid peroxidation induced by FeSO4 or FeSO4+H2O2 in lipossome preparation were measured in vitro. For the in vivo evaluation, mice (25-30 g) and rats (150-230 g) were used. These animals received the administration of IPC at the doses of 10, 30 or 100 mg/kg or vehicle (Tween 80, 0.5%) by the intraperitoneal route (i.p.), 30 minutes before the experiments, or at the doses of 0.3-3 mg/ear, applied topically during the induction (in the case of mice ear edema test). The nociceptive parameters evaluated were the licking/biting time induced by formalin and the hyperalgesia induced by carrageenan, both injected in the mice paw. The inflammatory parameters evaluated were the rat paw edema induced by carrageenan, the mice ear edema induced by TPA (accompanied by the myeloperoxidase activity measurement in the ears) and leukocyte migration induced by carrageenan to the mice pleural cavity. We also assessed the locomotor activity of mice in the open field and the cytotoxicity of IPC in murine peritoneal macrophages. As the results of this study, IPC showed antioxidant activity in concentrations varying from 100 pg/mL to 100 g/mL. Additionally, the pre-treatment with IPC reduced the licking/biting time of the mice paws, both in the first and second phases of the formalin-induced nociception, respectively at the doses of 100 mg/kg or 30 and 100 mg/kg, when compared with the vehicle-treated group. In the assessment of carrageenan-induced hyperalgesia, the dose of 100 mg/kg of IPC was able to reduce the nociceptive threshold response at the time points of 1 h and 3 h after induction, when compared with the vehicle group. Besides, the administration of IPC did not affect the locomotor activity of mice in the open field test. In rats, the administration of IPC at the dose of 100 mg/kg significantly diminished the carrageenan-induced paw edema, when compared with the vehicle group. No antiedematogenic effect was observed by the local administration of IPC in the TPA-induced mice ear inflammation test, however, the myeloperoxidase activity was significantly decreased in the ears by the simultaneous application of IPC (0.3, 1 or 3.0 mg/ear). In the mice pleurisy induced by carrageenan, the dose of 100 mg/kg of IPC significantly reduced the number of total leukocytes and mononuclear cells found in the pleural cavity, when compared with the vehicle treated group, without altering the number of polymorphonuclear cells. Moreover, the IPC concentrations ranging from 0.1 to 100 g/mL did not affect the peritoneal macrophages viability. These results demonstrate that IPC has antioxidant, anti-inflammatory and antinociceptive activities, which enable future studies directed to the investigation of the mechanisms underlying the pharmacological effects of IPC and may contribute for the development of new drugs for the treatment of inflammation and pain. / Estudos anteriores mostraram que monoterpenos podem exercer ações farmacológicas importantes. O isopropóxi-carvacrol (IPC) é um novo derivado sintético do monoterpeno carvacrol e suas propriedades farmacológicas ainda não foram investigadas. O objetivo deste estudo foi avaliar as propriedades antioxidante, anti-inflamatória e antinociceptiva do IPC. A atividade antioxidante (in vitro) foi avaliada através da determinação da atividade sequestradora de óxido nítrico e da dosagem da peroxidação lipídica induzida por FeSO4 ou FeSO4+H2O2 em lipossomas. Para a avaliação in vivo, camundongos (25-30 g) e ratos (150-230 g) receberam administração de IPC nas doses de 10, 30 ou 100 mg/kg ou veículo (Tween 80, 0,5%), pela via intraperitoneal (i.p.), 30 minutos antes dos agentes flogísticos. Para determinação do edema de orelha e atividade de mieloperoxidase os camundongos receberam administração tópica nas doses de 0,3, 1 ou 3 mg/orelha, no momento da indução do edema de orelha. Os parâmetros nociceptivos observados foram o tempo de labida/mordida após injeção de formalina e a hiperalgesia após administração de carragenina, ambas na pata de camundongos. Como parâmetros inflamatórios foram avaliados o edema de pata induzido por carragenina em ratos, o edema de orelha induzido por 12-O-tetradecanoilforbol-acetato (TPA) em camundongos (acompanhado da atividade da enzima mieloperoxidase nestas orelhas) e a migração de leucócitos induzida por carragenina para a cavidade pleural de camundongos. Além disso, foram avaliados a atividade deambulatória de camundongos em campo aberto e a citotoxicidade do IPC em macrófagos peritoneais murinos. Os resultados obtidos mostraram que o IPC apresentou atividade antioxidante em concentrações variando entre 100 pg/mL e 100 g/mL. No teste da formalina o IPC reduziu o tempo de lambida da pata na 1° fase, na dose de 100 mg/kg e na 2° fase com as doses de 30 e 100 mg/kg, quando comparado com o grupo tratado com veículo. Na avaliação da hiperalgesia induzida por carragenina, apenas a dose de 100 mg/kg de IPC, foi capaz de reduzir o limiar de nocicepção nos tempos de 1 e 3 h após a indução, quando comparado ao grupo veículo. Além disso, a administração de IPC não afetou a atividade locomotora dos animais no campo aberto. Em ratos, a administração de IPC na dose de 100 mg/kg promoveu uma redução no edema de pata induzido por carragenina, quando comparado com o grupo veículo. Na orelha de camundongos não foi observado efeito antiedematogênico pela administração local de IPC, contudo, houve redução da atividade de mieloperoxidase nas orelhas, nas doses de IPC utilizadas (0,3 3,0 mg/orelha). Na pleurisia induzida por carragenina, a dose de 100 mg/kg reduziu o número de leucócitos totais e de mononucleares na cavidade pleural, quando comparado com o grupo tratado com veículo, sem alterar as contagens de polimorfonucleares. Além disso, o IPC não causou redução na viabilidade celular de macrófagos peritoneais nas concentrações testadas (0,1-100 g/mL). Estes resultados demonstram que o IPC possui atividades anti-inflamatória, antinociceptiva e antioxidante, servindo de base para estudos futuros que visem investigar os mecanismos envolvidos nesses efeitos farmacológicos e podendo contribuir para o desenvolvimento de novas substâncias para o tratamento da inflamação e da dor.

Inflammation is an important component of many diseases whose central process is the recruitment of phagocytic cells causing tissue damage. The therapeutic use of natural products is an alternative for treating various diseases, in this sense, the species of the Croton (Euphorbiaceae) genus are widely used in folk medicine. We highlight the Croton argyrophyllusKunth, a shrub abundant in northeastern Brazil, whose infusion of its leaves and flowers is used in the treatment of headache, flu, and as a tranquilizer. This study investigates the chemical constituents and evaluates the anti-inflammatory, antinociceptive, and antioxidant properties of the essential oil (EO) of this plant. Croton argyrophyllusKunthEO was obtained from fresh leaves and administered in rodents per orally (p.o.) at the doses of 10, 30, and 100 mg/kg, and was used as a vehicle 0.2% tween 80 in saline (10 mL/kg, p.o.), administered 1 h before the phlogistic agent. It was observed that Croton argyrophyllusKunthEO inhibited paw edema induced by carrageenan (30 and 100 mg/kg), reduced neutrophil recruitment into the abdominal cavity at all doses studied, and inhibited the production of nitric oxide metabolites (NO) in the peritoneal wash (100 mg/kg). Croton argyrophyllusKunthEO administered orally, produced dose-dependent inhibition in visceral nociception induced by acetic acid. In the hot plate test, the EO (100 mg/kg) produced significant antinociceptive effect. In the formalin test, the EO significantly inhibited the time-licking bite, both in the initial phase (neurogenic; 100 mg/kg) and late phase (inflammatory; 30 and 100 mg/kg) in the model. Pretreatment with the EO (30 and 100 mg/kg) led to a significant reduction in dose-dependent nociception induced by capsaicin and glutamate. We also observed, at the dose of 100 mg/kg, which nociception in the hot plate test was significantly attenuated by intraperitoneal injection of naloxone (5 mg/kg). In contrast, the antinociception caused by the EO (100 mg/kg) in the writhing abdominal test was not altered by treatment with L-arginine (i.p., 600 mg/kg). Administration of the EO has not been associated with unspecific effects like sedation or muscle relaxation. Regarding antioxidant capacity, we observe that the EO (from 0.001 to 100 μg/mL) presents nitric oxide radical scavenging capacity and is able to inhibit lipid peroxidation induced by FeSO4 and FeSO4 + H2O2. Thus, these results suggest that the EO of Croton argyrophyllusKunthhas anti-inflammatory action, which is related, at least in part, to its antioxidant activity. Furthermore, we showed that the EO is able to produce antinociception in a dose-dependent manner in various experimental models involving the glutamatergic and opioids systems, but not via the L-arginine-nitric oxide. / A inflamação é um importante componente de muitas doenças cujo processo central é o recrutamento de células fagocitárias provocando dano tecidual. Os produtos naturais de uso terapêutico são alternativas para o tratamento de diversas patologias; neste sentido, as espécies do gênero Croton (Euphorbiaceae) são amplamente utilizadas na medicina popular. Destaca-se a Croton argyrophyllusKunth, um arbusto abundante na região Nordeste do Brasil, cuja infusão de suas folhas e flores é usada no tratamento de dor de cabeça, gripe e como tranquilizante. Este estudo buscou analisar os constituintes químicos e avaliar as atividades anti-inflamatória, antinociceptiva e antioxidante do óleo essencial (OE) desta planta. O OE da Croton argyrophyllusKunthfoi obtido a partir das folhas frescas e administrado em roedores por via oral (v.o.) nas doses de 10, 30 e 100 mg/kg de peso, e como veículo foi usado o tween 80 a 0,2% em salina (10 mL/kg, v.o.), administrados 1 h antes do agente flogístico. Observou-se que o OE da Croton argyrophyllusKunthinibiu o edema de pata induzido por carragenina (30 e 100 mg/kg), reduziu o recrutamento de neutrófilos para a cavidade abdominal em todas as doses estudadas e inibiu a produção de metabólitos do óxido nítrico (NO) no lavado peritoneal (100 mg/kg). O OE da Croton argyrophyllusKunth,administrado oralmente, produziu inibição dose-dependente na nocicepção visceral induzida por ácido acético. No teste da placa quente, O OE (100 mg/kg) produziu significativo efeito antinociceptivo. No teste da formalina, o OE inibiu significativamente o tempo de lambida-mordida, tanto na fase inicial (neurogênica; 100 mg/kg) quanto na fase tardia (inflamatória; 30 e 100 mg/kg) do modelo. O pré-tratamento com o OE (30 e 100 mg/kg) levou a uma redução significativa e dose-dependente na nocicepção induzida por capsaicina e glutamato. Também se observou, na dose de 100 mg/kg, que a nocicepção no teste da placa quente foi significativamente atenuada pela injeção intraperitoneal de naloxona (5 mg/kg). Em contraste, a antinocicepção causada pelo OE (100 mg/kg) no teste das contorções abdominais não foi alterada pelo tratamento com L-arginina (i.p., 600 mg/kg). A administração do OE também não foi associada com efeitos inespecíficos como sedação ou relaxamento muscular. Em relação à capacidade antioxidante, observamos que o OE (0,001-100 μg/mL) apresenta capacidade sequestradora do radical óxido nítrico e é capaz de inibir a peroxidação lipídica induzida por FeSO4 e FeSO4 + H2O2. Assim, estes resultados sugerem que o OE de Croton argyrophyllusKunthpossui ação anti-inflamatória, a qual está relacionada, ao menos em parte, com sua atividade antioxidante. Além disso, demonstramos que o OE é capaz de produzir antinocicepção de forma dose-dependente em vários modelos experimentais, através do envolvimento dos sistemas glutamatérgico e opióide, mas não pela via da L-arginina-óxido nítrico.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / The association between depression and chronic pain is frequent and bidirectional. The high number of patients with depression and chronic pain who are refractory to currently available drugs makes it important search for new drugs to treat these disease. The bis selenide is an organic selenium compound with activities such as antioxidant, antinociceptive and anti-inflammatory in mice. Thus, this study investigated the effect of bis selenide in models of depression and pain in mice, besides the pharmacological mechanisms involved. Oral administration of bis selenide (5mg/kg, p.o.) reduced the immobility time in tail suspension test (TST) with a maximal effect at 1 hour and it remained up to 6 hours in relation to control group. The effect caused by bis selenide in reducing the immobility time was observed at doses of 0.5, 1 and 5 mg/kg in the TST and the forced swimming test (FST) (article 1). The antidepressant-like activity of bis selenide was reversed by pretreatment with p-chlorophenylalanine ethyl ester (PCPA, an inhibitor of synthesis of serotonin), ketanserin (5-HT2A/2C receptor antagonist), ondansetron (5 -HT3 receptor antagonist) (article 1), L-arginine (an amino acid precursor of nitric oxide (NO)), sildenafil (phosphodiesterase inhibitor type 5, PDE-V), S-nitroso-N-acetyl-penicillamine (SNAP, an NO donor) (article 2), cromakalim (potassium channels - K+- opener), minoxidil (K+ channels opener) and GW 9662 (antagonist of peroxisome proliferator activated receptors gamma (PPARγ) (article 3). However, the antidepressant-like effect of SVBS (1 mg / kg, po) was not prevented by pretreatment with prazosin (α1-receptor antagonist), yohimbine (α2-receptor antagonist), propranolol (β-receptor antagonist), SCH 23390 (D1 receptor antagonist), sulpiride (D2 receptor antagonist) and WAY 100635 (selective antagonist of 5-HT1A) (article 1). Furthermore, when administered in a sub-active dose, the bis selenide (0.1 mg / kg, p.o.) showed a synergistic action with fluoxetine (an selective serotonin inhibitor reuptake), NG-nitro-L-arginine (an inhibitor of the NO synthase (NOS)), 7-nitroindazole (7-NI, a specific inhibitor of NOS neurornal), methylene blue (inhibitor of NOS and guanylate cyclase (GC)), 1H-1,2,4] oxadiazole [4, 3-a] quinoxaline-1-one (ODQ, a specific inhibitor of GC) (article 2), tetraethylammonium (TEA, a non-specific inhibitor of K(+) channels), glibenclamide (an ATP-sensitive K(+) channel inhibitor) charibdotoxin (a large and intermediate conductance calcium-activated K(+) channel inhibitor) and apamin (a small-conductance calcium-activated K(+) channel inhibitor) (article 3). The administration of bis selenide (0.1 5 mg/kg, p.o.) also did not modify the activity of monoamine oxidase A and B (MAO-A and MAO-B) and Na+K+ATPase in mice. The levels of nitrite/nitrate in the brain of mice were reduced by treatment of bis selenide (1 mg/kg). Treatment with bis selenide (1 and 5 mg/kg) decreased the depressive-like behavior and mechanical hypernociception in mice subjected to chronic constriction injury (CCI) (article 4). Moreover, the administration of bis selenide (5 and 10 mg/kg, po) showed a reduction in mechanical hyperalgesia and edema in inflammatory models induced by intraplantar (i.pl.) injection of Complete Freund Adjuvant (CFA), carrageenan (Cg) and prostaglandin E2 (PGE2) (article 5). The mechanical hyperalgesia induced by i.pl. injection of CFA or the brachial plexus avulsion (BPA) was attenuated by chronic administration of bis selenide without causing tolerance during treatment. Concomitant administration of bis selenide (5 and 10 mg/kg) with vincristine for 7 days attenuated the mechanical hyperalgesia from 3 to 28 days. According to this study, it may suggest that the mechanisms responsible for the antidepressant-like effect of bis selenide involve the modulation of serotonin (5-HT2A/C and 5-HT3) and PPARγ receptors and the NO/GMPc/K+ pathway. Furthermore, treatment with bis selenide reduced the depressive-like behavior induced by CCI and the mechanical hyperalgesia in inflammatory (CFA, Cg and PGE2) and neuropathic (BPA and vincristine) models. Thus, this study demonstrated that treatment with bis selenide showed antidepressant-like and anti- hyperalgesic effects in different models in mice. / A associação entre a depressão e a dor crônica é freqüente e bidirecional. O elevado número de pacientes com depressão e dores crônicas que são refratários aos medicamentos disponíveis atualmente torna importante a busca por novas drogas para o tratamento destas doenças. O seleneto vinílico bis substituído (SVBS) é um composto orgânico de selênio com atividades antioxidante, antinociceptiva e antiinflamatória em camundongos. Este estudo teve como objetivo investigar o efeito do SVBS em modelos de depressão e dor em camundongos, além dos mecanismos farmacológicos envolvidos. A administração oral do SVBS (5 mg/kg, per oral, p.o.) reduziu o tempo de imobilidade no teste da suspensão da cauda (TSC) com um efeito máximo em 1 hora e permaneceu significativo em relação ao controle até 6 horas. O efeito causado pelo SVBS em reduzir o tempo de imobilidade foi observado nas doses de 0,5, 1 e 5 mg/kg no TSC e no teste do nado forçado (TNF) (artigo 1). A atividade do tipo antidepressiva do SVBS foi revertida pelo tratamento prévio com p-clorofenilalanina etil éster (PCPA, inibidor da síntese de serotonina (5-HT)), cetanserina (antagonista dos receptores 5-HT2A/2C), ondansetrona (antagonista dos receptores 5-HT3) (artigo 1), L-arginina (aminoácido precursor de óxido nítrico (NO)), sildenafil (inibidor da fosfodiesterase tipo 5, PDE-V), S-nitroso-N-acetil-penicilamina (SNAP, um doador de NO) (artigo 2), cromacalina (abrem os canais de potássio - K+), minoxidil (abrem os canais de K+) e GW 9662 (antagonista dos receptores ativados da proliferação de peroxissomos-gama (PPARγ) (artigo 3). Entretanto, o efeito do tipo antidepressivo do SVBS (1 mg/kg, p.o.) não foi prevenido pelo tratamento prévio com prazosin (antagonista de receptores α1), ioimbina (antagonista de receptores α2), propranolol (antagonista de receptores β), SCH 23390 (antagonista de receptores D1), sulpirida (antagonista de receptores D2) e WAY 100635 (antagonista seletivo de receptores 5-HT1A) (artigo 1). Além disso, quando administrado em uma dose sub-ativa, o SVBS (0,1 mg/kg) apresentou uma ação sinérgica com a fluoxetina (antidepressivo inibidor seletivo da recaptação da serotonina), NG-nitro-L-arginina (inibidor da óxido nítrico sintase (NOS)), 7-nitroindazol (7-NI, inibidor seletivo da NOS neuronal), azul de metileno (inibidor da NOS e da guanilato ciclase (GC)), 1H- 1,2,4]oxadiazolo [4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ, inibidor seletivo da GC) (artigo 2), tetraetilamônio (TEA, bloqueador dos diferentes tipos de canais de K+, inclusive os dependentes de voltagem), glibenclamida (bloqueador de canais de K+ dependente de ATP), caribdotoxina (bloqueador de canais de K+ de alta condutância ativados por cálcio) e apamina (bloqueador de canais de K+ de baixa condutância ativados por cálcio) (artigo 3). A administração do SVBS (0,1-5 mg/kg, p.o.) também não modificou a atividade das enzimas monoamina oxidase-A e B (MAO-A e MAO-B) e Na+K+ATPase no cérebro dos camundongos. Os níveis de nitrito/nitrato no cérebro foram reduzidos com o tratamento com SVBS (1 mg/kg, p.o.). O tratamento com SVBS (1 e 5 mg/kg) diminui o comportamento do tipo depressivo e a dor nos camundongos submetidos à injúria por constrição crônica (ICC) (artigo 4). Além disso, a administração do composto SVBS (5 e 10 mg/kg, p.o.) demonstrou uma redução na hiperalgesia e no edema induzidos pela administração intraplantar (i.pl.) de Adjuvante Completo de Freund (ACF), carragenina (Cg) e prostaglandina E2 (PGE2) (artigo 5). A hiperalgesia mecânica induzida pela administração i.pl. de ACF ou pela avulsão do plexo braquial (ABP) foi atenuada com a administração crônica do SVBS, sem causar tolerância durante o tratamento. A administração concomitante de SVBS (5 e 10 mg/kg, p.o.) com vincristina durante 7 dias atenuou a hiperalgesia mecânica do 3º ao 28º dia de teste. De acordo com o presente estudo pode-se sugerir que os mecanismos responsáveis pela ação do tipo antidepressiva do SVBS envolvem a modulação dos receptores serotonérgicos (5-HT2A/C e 5-HT3), PPARγ e via do NO/GMPc/K+. Além disso, o tratamento com SVBS reduziu o comportamento depressivo induzido pela ICC e a hiperalgesia mecânica em modelos inflamatórios (ACF, Cg e PGE2) e neuropáticos (ABP e vincristina). Desta forma, o presente estudo demonstrou que o tratamento com SVBS apresentou efeitos do tipo antidepressivo e anti-hiperalgésico em diferentes modelos em camundongos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The Pluchea sagittalis (Lam) Cabreira, Family Asteraceae, is a plant of the Atlantic Reainforest used in traditional medicine for the treatment of inflammation, as well as of digestive and respiratory diseases. The objective of this dissertation work was to study the possible effects of the aqueous extract of Pluchea sagittalis (Lam) Cabreira, on the Central Nervous System and acute toxicity in mice. This plant is used in traditional medicine for the treatment of inflammation, as well as of digestive and respiratory diseases. The Acute Toxicity (DL50) was gotten by the administration of the doses 1000, 2000 and 3000 mg/Kg, in according to legislation by National Agency of Sanitary Vigilance (ANVISA), but not being observed toxic effect. The possibilities of pharmacological actions had been analyzed by the test of screening pharmacological that showed the possible action of the extract as depress of the CNS. The antinociceptive effect was evaluated by using two models: acetic acid induced writhing and Tail-Flick test. In the first one was showed the analgesic effect of the extract with values of p > 0,01 in the dose of 200mg/Kg and p < 0,001 in the dose of 100 and 400 mg/Kg, when compared with the control group. The Tail-Flick test confirmed the analgesic effect of the extract with values of p<0,001, for all the doses, in the time of 30 and 60 minutes, with detach it 120 minutes after dose of 400 mg/Kg that kept p<0,001. On the sleep-induced by thiopental the extract was showed significance with p<0,05 at the return of the righting reflex and p<0,001, in the total time of sleep, for all the doses, with detach for the dose of 400 mg/Kg that showed the best effect. Thus the tests acetic acid induced writhing, Tail-Flick and sleep-induced by thiopental come to confirm the effect depress of this plant on the central nervous system initially identified for the screening pharmacological e for the traditional medicine. / A Pluchea sagittalis (Lam.) Cabrera, da Família Asteraceae, é uma planta da Mata Atlântica utilizada na medicina tradicional no tratamento de inflamação, assim como de doenças digestivas e respiratórias. O objetivo deste trabalho de dissertação foi estudar os possíveis efeitos do extrato aquoso das folhas de Pluchea sagittalis (Lam.) Cabrera, sobre o Sistema Nervoso Central em modelo murino, e, como a toxicidade aguda do extrato. A Toxicidade Aguda ou DL50 foi obtida pela administração das doses 1000, 2000 e 3000mg/Kg, segundo a legislação de medicamentos fitoterápicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), não sendo observado efeito tóxico. As possibilidades de ação farmacológica foram analisadas pelo teste de triagem farmacológica que demonstrou a possível ação do extrato como depressor do SNC. O efeito anti-nociceptivo foi estudado usando dois modelos: Teste de Contorção abdominal induzida por ácido acético e Tail-Flick. No primeiro observou-se o efeito analgésico do extrato com valores de p<0,01 na dose de 200mg/Kg e p<0,001 nas de 100mg/Kg e 400mg/Kg, quando comparado ao grupo controle. O Tail-Flick confirmou o efeito analgésico do extrato com valores de p<0,001, nos tempos de 30 e 60 minutos para todas as doses, destacando-se a dose de 400mg/Kg que manteve p<0,001 após 120 min. No Teste de Tempo de Sono Induzido por Barbitúrico observou-se diferença significativa com p<0,05 para retornar o reflexo de endireitamento e p<0,001, no tempo total de sono, para todas as doses, com destaque para a dose de 400 mg/Kg que apresentou melhor efeito. Assim os testes de contorção abdominal, Tail-Flick e tempo de sono induzido por barbitúrico confirmaram o efeito depressor dessa planta sobre o sistema nervoso central identificado inicialmente pela triagem farmacológica e a medicina tradicional.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Parkinson´s disease (PD) is a common neurodegenerative disorder of movement, which affects 1% of the population over 65 years and 4% to 5% of the population over 75 years. Currently, it is known that the disease is not only characterized by motor abnormalities, but also by a set of non-motor abnormalities that precede perhaps over several years, in preclinical phase of the disease. Studies in the premotor phase of PD are important for the understanding of when and where the disease begins to develop and how it evolves in the early stages. Although still incipient, some studies have pointed to the presence of sensory nociceptive and auditory disorders in PD. Using an animal model of PD that takes into account the progressive nature, allows a better understanding of the relationship between the pathophysiological aspects and non-motor abnormalities of the disease and enables the exploration of temporal manifestation of these changes. The aim of this study was to evaluate the nociceptive, motor and hearing functions of Wistar rats submitted to progressive model of parkinsonism induced by low and repeated doses of reserpine (RES). In the first stage, 19 Wistar rats were used, divided into two groups (n = 9/10 per group): G1: RES (0.1 mg / kg sc) and G2: CTR (RES vehicle). The animals were subjected daily to catalepsy test and the nociceptive von Frey electronic test and received injections every 48 hours for 20 days. The grip strength test was performed on days 9, 12, 14 and 17. In the second stage, the animals were divided into two groups (n = 10/11 per group) G1: RES (0, 1 mg / kg sc) and G2: CTR (RES vehicle). The catalepsy test was performed daily and the injections were made every 48 hours. On day 8, the animals were sedated to perform the hearing test of otoacoustic emissions by distortion product (DPOAE). On day 10, the nociceptive formalin test was performed, and 60 minutes later, each animal was anesthetized, perfused and their brains removed for subsequent immunohistochemical analysis for tyrosine hydroxylase (TH) and c-FOS. Repeated treatment with RES induced progressive motor abnormalities evidenced by catalepsy test from the 16th day. Likewise, induced changes in the nociceptive response of rats evidenced in electronic von Frey test and the formalin test, which occurred on the 10th day, i.e, before the motor changes. Muscle strength as measured by grip strength test, did not change with treatment. Changes in the auditory function were observed on the 8th day of treatment. Neurochemically on the 10th day, repeated treatment with the RES induced a decrease in the number of TH+ cells in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and the ventral tegmental area (VTA) and not changed TH levels in the striatum. Regarding the immunostaining for c-FOS, noxious stimulation caused an increase in the number of cells c- FOS+ in the dorsal raphe nucleus (NDR), periaqueductal gray (PAG) and rostral ventromedial medulla (SVR) after repeated treatment with the RES, on the 10th day. We conclude that nociceptive changes precede motor changes, while the strength remains unchanged in the progressive model of parkinsonism induced by low and repeated doses of RES, reinforcing the idea that pain is one of the early signs of PD. In addition, animals with parkinsonism were more susceptible to hearing loss due to exposure to environmental noise, suggesting a possible link between the DP and the predisposition to hearing loss, including the premotor phase of the disease. / A doença de Parkinson (DP) é uma desordem neurodegenerativa comum do movimento, que afeta 1% da população acima de 65 anos e 4% a 5% da população acima de 75 anos. Atualmente, sabe-se que a doença não é caracterizada somente pelas alterações motoras, mas também por um conjunto de alterações não motoras, que talvez as precedam por vários anos, em fase pré-clínica da doença. Estudos na fase pré-motora da DP são importantes para o entendimento sobre quando e onde a doença começa a se desenvolver e como ela evolui nos estágios iniciais. Apesar de ainda incipientes, alguns estudos têm apontado para a presença de alterações sensoriais, nociceptivas e auditivas, na DP. O uso de um modelo animal da DP, que leve em conta a sua natureza progressiva, possibilita uma melhor compreensão das relações entre os aspectos fisiopatológicos e as alterações não motoras da doença e viabiliza a exploração temporal da manifestação dessas alterações. O objetivo desse estudo foi avaliar as funções nociceptiva, motora e auditiva de ratos Wistar submetidos ao modelo progressivo de parkinsonismo, induzido por doses baixas e repetidas de reserpina (RES). Na primeira etapa, foram utilizados 19 ratos Wistar, divididos em dois grupos (n=9/10 por grupo): G1: RES (0,1 mg/kg s.c.) e G2: CTR (veículo da RES). Os animais foram submetidos diariamente ao teste motor de catalepsia e ao teste nociceptivo do von Frey eletrônico, e receberam as injeções a cada 48h, durante 20 dias. O teste de força de preensão (grip strenght test) foi realizado nos dias 9, 12, 14 e 17. Na segunda etapa, os animais foram divididos em dois grupos (n=10/11 por grupo): G1: RES (0,1 mg/kg s.c.) e G2: CTR (veículo da RES). O teste de catalepsia foi realizado diariamente e as injeções foram feitas a cada 48h. No dia 8, os animais foram sedados para realização do teste auditivo de otoemissões acústicas por produto de distorção (OEAPD). No dia 10, foi realizado o teste nociceptivo da formalina e, 60 minutos depois, cada animal foi anestesiado, perfundido e seus cérebros extraídos para posterior análise imunohistoquímica para tirosina hidroxilase (TH) e c-FOS. O tratamento repetido com a RES induziu alterações motoras progressivas evidenciadas através do teste de catalepsia a partir do 16º dia. Da mesma forma, ocasionou alterações na resposta nociceptiva dos ratos evidenciadas no teste do von Frey eletrônico e no teste da formalina, as quais ocorreram a partir do 10º dia, ou seja, antes das alterações motoras. A força muscular, avaliada através do teste de força de preensão, não se alterou com o tratamento. Alterações na função auditiva foram observadas no 8º dia de tratamento. Neuroquimicamente, no 10º dia, o tratamento repetido com a RES induziu diminuição na quantidade de células TH+ na substância negra parte compacta (SNpc) e na área tegmental ventral (do inglês ventral tegmental área VTA) e não alterou os níveis de TH no estriado. Quanto à imunomarcação para c-FOS, o estímulo nocivo provocou aumento na quantidade de células c-FOS+ nas regiões do núcleo dorsal da rafe (NDR), substância cinzenta periaquedutal (do inglês, periaqueductal gray PAG) e no bulbo rostro ventromedial (do inglês, rostral ventromedial medulla RVM), após o tratamento repetido com a RES, no 10º dia. Concluímos que alterações nociceptivas precedem as alterações motoras, enquanto a força permanece inalterada no modelo progressivo de parkinsonismo induzido por repetidas e baixas doses de RES, reforçando a ideia de que a dor seja um dos sinais precoces da DP. Além disso, animais com parkinsonismo se mostraram mais suscetíveis às alterações auditivas por exposição aos ruídos ambientais, sugerindo uma possível relação entre a DP e a predisposição à perda de audição, inclusive em fase pré-motora da doença.