Comment notre cerveau traite l’information de la récompense, et comment un tel traitement est influence par des paramètres tels que la probabilité et le risque sont devenues des questions cruciales des neurosciences cognitives. De plus, des recherches récentes suggèrent un effet modulateur d’un certain nombre d’hormones sur le cerveau et sur le comportement, et également qu’un dysfonctionnement du système de récompense pourrait expliquer des comportements addictifs tels que le jeu pathologique. Durant cette thèse, nous avons eu recours à de l’EEG stéréotaxique (SEEG) et à une combinaison d’Imagerie à Résonnance Magnétique fonctionnelle (IRMf) et d’endocrinologie pour réaliser trois études s’intéressant au traitement de la récompense chez des sujets sains, chez des patients souffrant d’épilepsie chez qui des macroélectrodes ont été implantées, et chez des joueurs pathologiques. Ensemble, nos études améliorent la compréhension de nouveaux aspects du traitement de la récompense chez les sujets sains, chez les patients épileptiques, et chez les joueurs pathologiques / How our brain processes reward information and how such processing is influenced by parameters such as reward probability and risk have become key questions in cognitive neuroscience. In addition, recent researches suggest a modulatory effect of a number of hormones on brain and behavior and a dysfunction of the reward system in a number of behavioral addictions, such as gambling disorder. This Ph.D. used intracranial EEG (iEEG) and combined Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) and endocrinology to perform four studies investigating reward processing in healthy subjects, patients with epilepsy implanted with depth electrodes and individuals with gambling disorder. Together, our series of studies advance our understanding of new aspects concerning reward processing in healthy subjects, patients with epilepsy and individuals with gambling disorder

Notre capacité à anticiper les événements futurs sur base de notre expérience nous permet d'interagir adéquatement avec notre environnement. Depuis presque deux siècles, cette observation a constitué une question centrale pour deux traditions de recherche différentes, à savoir la théorie idéomotrice de l'action et la théorie de l'apprentissage par renforcement. Alors que la première s'est concentrée sur les effets sensoriels associés avec une action donnée, la seconde tend à considérer que le comportement peut uniquement être influencé par les récompenses et punitions potentielles. Cette thèse de doctorat vise à lier ces deux approches, sur la base du modèle prédictif de la perception. À cette fin, nous avons conduit une série de six expériences explorant différents aspects de la relation entre les prédictions sensorielles et les prédictions de récompense au moyen de méthode de mesure comportementales, de techniques d'électroencéphalographie (EEG) et d'oculométrie. Nos résultats indiquent que (1) les contenus sensoriels et émotionnels appartenant à des stimuli complexes sont évalués ensembles, que (2) les différences inter-individuelles influencent la manière dont nous formons des prédictions et que (3) la mesure de la taille des pupilles est un outil prometteur pour l'étude des prédictions sensorielles. / Our ability to anticipate future events based on prior knowledge about our environment is shaping the way we engage with it. For almost two centuries, this observation has been a central topic for two different research traditions, namely the ideomotor theory and the reinforcement learning literature. Whereas the former focussed is inquiries on the sensory effects associated with a given action, the latter considered that behaviour was only influenced by potential rewards or punishments. This dissertation constitutes an attempt to bridge these two approaches, based on the predictive model theory. For this purpose, we conducted six experiments exploring various aspects of the relationship between reward and sensory prediction using classical behavioural and EEG methods, but also pupil size measurements. Our results suggest that (1) sensory and emotional features of complex stimuli are processed together, that (2) inter-individual differences influence prediction mechanisms and (3) pupil size measurement is a useful tool for sensory prediction.

La leptine circule en proportion de la masse graisseuse du corps et la transduction de son signal à travers la forme longue de son récepteur via un certain nombre de voies neurales , y compris MAPK, PI3-K ,AMPK et JAK2 - STAT3 . Il faut noter que STAT3 constitue une voie clée au récepteur de la leptine par laquelle la leptine module l'expression des gènes impliqués dans la régulation du bilan énergétique. La plupart des recherches ont porté sur la fonction du récepteur de la leptine au sein de l' hypothalamus, en particulier la fonction du récepteur de la leptine dans le noyau arqué. Toutefois, les récepteurs de la leptine sont également exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tégmentale ventrale et la leptine agit sur cette région du cerveau pour influencer la prise alimentaire, la motivation, la locomotion, l'anxiété et la transmission de la dopamine. De plus, la leptine active la STAT3 dans les dopaminergiques et GABAergiques populations neuronales. Bien que ces résultats contribuent à notre compréhension des multiples actions de la leptine dans le système nerveux central, il reste à résoudre les cellules et la signalisation du récepteur de la leptine qui sont responsables des effets neurocomportementaux de la leptine dans le mésencéphale. Visant à déterminer la contribution de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, nous avons généré une lignée de souris knockout conditionnel dans lequel l'activation du gène de STAT3 sur son résidu tyrosine 705 ( Tyr 705 ) est absent spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. Avec l'utilisation de ce modèle de souris génétique, nous avons évalué l'impact de l'ablation de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques sur un certain nombre de fonctions liées à la dopamine, y compris l'alimentation, la locomotion, les comportements liés à la récompense, l'émotion et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Fait intéressant, nous avons observé un dimorphisme sexuel dans le phénotype des souris STAT3DAT-KO. L'activation de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable de l'action de la leptine dans la réduction de la locomotion, récompense liée à l'activité physique, et de l'augmentation de la libération et de la disponibilité de la dopamine chez les souris mâles. Cependant, il ne module pas le comportement émotionnel. D'autre part, les souris femelles STAT3DAT-KO augmentent les niveaux d'anxiété et les niveaux plasmatiques de corticostérone, sans provoquer de changements de la dépression. Cependant, la perte d'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques ne module pas le comportement locomoteur chez les souris femelles. Notamment, les actions de la leptine dans le mésencéphale pour influencer le comportement alimentaire ne sont pas médiées par l'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques, considérant que les souris mâles et femelles ont un comportement alimentaire normal. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable des effets anxiolytiques de la leptine, et soutient l'hypothèse que la leptine communique l'état d'énergie du corps (i.e. la relation entre la dépense et les apports énergétiques) pour les régions mésolimbiques pour atténuer les effets de motivation et de récompense de plusieurs comportements qui servent à réhabiliter ou à épuiser les réserves d'énergie. En outre, ce travail souligne l'importance d'étudier la modulation de la signalisation de la leptine dans différente types de cellules, afin d'identifier les voies de signalisation et les mécanismes cellulaires impliqués dans les différentes fonctions neuro-comportementales de la leptine. / The adipocyte-derived hormone leptin circulates in proportion to the body fat content and transduces its signal through the long form of its receptor via a number of neural pathways, including MAPK, PI3-K, AMPK and JAK2-STAT3. Of note, STAT3 constitutes a key pathway downstream to the leptin receptor by which leptin modulates the expression of genes involved in energy balance. Most research has focused on leptin receptor function within the hypothalamus, in particular leptin receptor function within the arcuate nucleus. However, leptin receptors are also expressed on dopaminergic neurons of the ventral tegmental area, and leptin has been shown to target this brain region to influence feeding, motivation, locomotion, anxiety and dopamine tone. Moreover, leptin activates STAT3 in both dopaminergic and GABAergic neuronal populations. Although these findings contribute to our understanding of the multiple actions of leptin in the central nervous system, it remains to be resolved which cells and leptin receptor signaling pathway mediates the neurobehavioral effects of leptin in the midbrain. Aiming at determining the contribution of STAT3 signaling in midbrain DA neurons, we generated a line of conditional knockout mice in which the main activation site of STAT3 gene (tyr 705) is absent specifically in dopaminergic neurons (STAT3DAT-KO mice). Using this genetic mouse model, we assessed the impact of ablation of STAT3 signaling in dopaminergic neurons on a number of dopamine-related functions, including feeding, locomotion, reward-related behaviors, emotion and nucleus accumbens dopamine release. Interestingly, we observed a sexual dimorphism in the phenotype of STAT3DAT-KO mice. STAT3 signaling in DA neurons mediates the actions of leptin in the midbrain to decrease locomotion and running reward, and to increase dopamine release and availability in male mice. However, it does not modulate emotional behavior. On the other hand, STAT3DAT-KO female mice exhibited increased anxiety-like behavior accompanied by increased plasma corticosterone levels, without changes in behavioral despair relative to littermate controls. However, loss of STAT3 activation in dopaminergic neurons does not modulate locomotor behavior in female mice. Notably, the actions of leptin in the midbrain to influence feeding behavior are not mediated by STAT3 signaling in dopaminergic neurons, as both male and female STAT3DAT-KO mice have normal feeding behavior as compared to littermate controls. Our results demonstrate that STAT3 signaling in dopaminergic neurons mediates the anxiolytic actions of leptin, and support the hypothesis that leptin communicates body energy status (defined as a relationship between energy intake and energy expenditure) to mesolimbic regions to adjust the motivational and rewarding effects of multiple behaviors that serve to either restore or deplete energy stores. In addition, this work highlight the importance of studying cell-type specific modulation of leptin signaling molecules to tease apart pathways and the mechanisms involved in the different neurobehavioral functions of this adipocyte-derived hormone.

La dépression est une maladie chronique, récurrente et potentiellement mortelle qui affecte plus de 20 % de la population à travers le monde. Les mécanismes sous-jacents de la dépression demeurent incompris et la pharmacothérapie actuelle, largement basée sur l’hypothèse monoaminergique, fait preuve d’une efficacité sous optimale et d’une latence thérapeutique élevée. Par conséquent, la recherche est amenée à élaborer de nouveaux traitements pharmacologiques. Pour détecter leur action, il est avant tout nécessaire de développer des outils expérimentaux adéquats. Dans cette optique, notre but a été de mesurer l’anhédonie, un symptôme cardinal de la dépression, chez le rat de laboratoire. L’anhédonie a été définie comme une réduction de la récompense et a été mesurée avec le test de consommation de sucrose et la technique d’autostimulation intracérébrale. En vue d’induire l’anhédonie, nous avons effectué une bulbectomie olfactive, une procédure qui entraîne divers changements biochimiques, cellulaires et comportementaux similaires à ceux de l’état dépressif et qui peuvent être renversés par un traitement antidépresseur chronique. Nos résultats montrent que la bulbectomie olfactive produit également l’anhédonie, reflétée par une réduction durable de la consommation de sucrose et par une réduction de l’efficacité de l’amphétamine dans le test d’autostimulation intracérébrale. Ces effets ont été présents jusqu’à trois à quatre semaines suivant la chirurgie. La bulbectomie olfactive a aussi été associée à une augmentation de l’élément de réponse liant l’AMPc dans le striatum, un index moléculaire associé à l’anhédonie. Ces découvertes suggèrent que l’anhédonie peut être produite et étudiée de façon fiable dans le modèle de bulbectomie olfactive et que le circuit de récompense pourrait constituer une cible cohérente pour de nouvelles drogues en vue du traitement de la dépression. / Depression is a chronic, recurrent and potentially deadly disorder that affects over 20 % of the population worldwide. The mechanisms underlying depression are still not understood and current pharmacotherapy, based largely on monoaminergic hypotheses, is plagued by suboptimal efficacy and delayed therapeutic latency. This has lead to a search for novel pharmacological treatments. To achieve this, it is first necessary to develop adequate experimental tools. With this in mind, we aimed to measure anhedonia, a cardinal symptom of depression, in laboratory rats. We defined anhedonia as a reduction in reward, and measured it with the sucrose intake test and in the intracranial self-stimulation paradigm. In order to induce anhedonia, we surgically removed the olfactory bulbs, a procedure that results in a host of behavioral, cellular and biochemical changes that are qualitatively similar to those observed in clinical depression. These changes are long-lasting and reversed by chronic antidepressant treatment, validating olfactory bulbectomy as an animal model of depression. Our results show that olfactory bulbectomy also produces anhedonia, reflected by a stable and long-lasting reduction in sucrose intake as well as a reduction in the rewarding effectiveness of amphetamine in the self-stimulation paradigm. These effects were present even after three to four weeks post-surgery. Olfactory bulbectomy was also associated with increased striatal cAMP response element binding, a molecular index associated with depressive-like behaviour. These findings suggest that anhedonia can be reliably produced and studied within the olfactory bulbectomy model and that reward circuitry may comprise a logical target for novel drugs to treat depression.

L’habenula, un noyau épithalamique, est située au centre de la voie dorsale diencéphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du mésencéphale. En particulier, l’habenula latérale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de l’aire tegmentale ventrale (ATV). L’ATV est le site d’origine de la voie mésolimbique dopaminergique, une voie impliquée de façon cruciale dans la manifestation des comportements dirigés. L’importance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore méconnue. Ainsi, l’objectif de cette étude est d’approfondir notre compréhension du rôle de régulation de l’HbL sur les comportements dépendants de la neurotransmission dopaminergique. MATÉRIEL ET MÉTHODES: Des rats adultes mâles Sprague-Dawley ont été anesthésiés avec de l’isofluorane et installés sur un appareil stéréotaxique. L’acide iboténique, une neurotoxine agoniste des récepteurs glutamatergiques, était infusée bilatéralement dans l’HbL (0,25 μg/0,25 μl/côté). Les rats du groupe contrôle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de l’expérience d’autostimulation intracérébrale (ASIC) étaient aussi implantés d’une électrode monopolaire dans le mésencéphale postérieur. Un groupe de rats était testé pour leur réponse de locomotion à l’amphétamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapéritonéal), dix jours suivant la lésion de l’HbL. La locomotion était mesurée dans des chambres d’activité, chacune équipée de deux faisceaux parallèles infrarouges. Le jour du test, les rats étaient pesés et placés dans la chambre d’activité puis leur activité locomotrice de base était mesurée pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose d’amphétamine ou le véhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapéritonéale et l’activité locomotrice était mesurée pendant deux heures supplémentaires. Un groupe de rats distinct a été utilisé dans l’expérience d’ASIC. Commençant sept jours suivant la lésion, les rats étaient entraînés à appuyer sur un levier afin de s’autoadministrer des stimulations électriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesuré chacun des taux de réponses d’une série de stimulations aux fréquences décroissantes. À partir d’une courbe réponses-fréquences, le seuil de récompense était inféré par la fréquence de la stimulation nécessaire pour produire une réponse semi-maximale. Les seuils de récompense étaient stabilisés à un niveau similaire pour l’ensemble des rats. Enfin, l’effet sur la récompense de l’amphétamine était testé aux mêmes doses employées pour l’expérience de locomotion. RÉSULTATS: Une lésion neurotoxique de l’HbL n’a pas altéré les niveaux de base de l’activité locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lésion a potentialisé l’effet de locomotion de l’amphétamine (1 mg/kg) pendant la première heure suivant son administration, et une tendance similaire était observable pendant la seconde heure. À l’inverse, nous n’avons observé aucune interaction entre une lésion à l’HbL et l’effet amplificateur sur la récompense de l’amphétamine. CONCLUSION: Nos résultats révèlent une importante contribution fonctionnelle de l’HbL à la locomotion induite par l’activation de la voie mésolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg d’amphétamine. À l’opposé, aucun effet sur la récompense n’a été observé. Ces résultats suggèrent que l’activation psychomotrice et l’amplifiation de la récompense produite par l’amphétamine dépendent de substrats dissociables, chacun étant différentiellement sensible à la modulation provenant de l’HbL. / The habenula, an epithalamic nucleus, is centrally located within the dorsal diencephalic conduction system. This dorsal pathway connects the limbic forebrain and basal ganglia to midbrain monoaminergic cell groups intricately involved in the control of behavior. In particular, the lateral habenula (LHb) projects to, among other sites, the ventral tegmental area (VTA). Indeed, recent work has revealed direct LHb innervation of VTA dopamine as well as GABA cells. Little is known, however, about the behavioral relevance of this innervation but this knowledge is of potential importance, since the VTA gives rise to the mesolimbic dopamine pathway, a system critically involved in goal-directed behavior. Our aim here was to begin to understand the contribution of the LHb to dopamine-dependent behaviors. To do this, we produced neurotoxic lesions of the LHb and measured amphetamine-enhanced locomotion and intracranial self-stimulation (ICSS), two behaviors highly sensitive to mesolimbic dopamine neurotransmission. METRIALS AND METHODS: Adult male Sprague-Dawley rats were anesthetised with isoflurane and mounted onto a stereotaxic apparatus. Ibotenic acid, an excitatory neurotoxin at glutamatergic receptors, was infused bilaterally into the LHb (0.25 μg/0.25 μl/side). Sham-lesioned rats received infusions of 0.9% sterile saline. Rats in the ICSS experiment were additionally implanted with a monopolar stimulation electrode in the posterior mesencephalon. One group of rats was tested for their locomotor response to amphetamine (0, 0.5 or 1 mg/kg, i.p.), ten days after LHb lesion. Locomotion was measured in rectangular activity chambers, each equipped with two parallel infrared photobeams. On test day, rats were weighed, placed in the activity chamber and baseline locomotor activity was measured for 1 hour. Rats then received amphetamine or vehicle (0.9% saline) and locomotor activity was measured for 2 more hours. A separate group of rats was used in the ICSS experiment. Beginning seven days post-lesion, rats were trained to press a lever in order to self-administer trains of stimulation pulses. We then measured response rates at each of a series of pulse frequencies during daily sessions. From these response-frequency curves, we obtained estimates of reward thresholds, defined as the pulse frequency necessary for half-maximal responding. Baseline reward thresholds were matched across all rats and once stable, we tested the reward-enhancing effect of amphetamine, at the same doses tested in the locomotion experiment. RESULTS: Neurotoxic lesions of the LHb did not alter baseline locomotor activity in either group. Amphetamine enhanced locomotor activity throughout the entire 2 hour test. Importantly, the locomotor stimulant effect of amphetamine (1 mg/kg) was significantly greater in lesioned rats during the first hour, and a similar tendency was observed during the second hour. On the other hand, we did not observe any difference in amphetamine-induced enhancement of reward between lesioned and sham rats, at any dose or any time post-injection. CONCLUSION: Our findings reveal an important functional contribution of the LHb to dopamine-mediated locomotion. On the other hand, the clear dissociation between the locomotor-stimulant and rewarding effects of amphetamine suggests that the neural substrates mediating these two are dissociable and differentially sensitive to LHb modulation.

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau. / The contribution of nucleus accumbens dopamine neurotransmission to reward and reinforcement has been the focus of many years of study. Other terminal sites have received comparatively less research attention, but may be potentially important. One of these sites is the lateral habenula, which receives dopaminergic innervation from cells arising from the ventral tegmental area. Very little is known about the contribution of this pathway to reward in general and to the rewarding effect of electrical brain stimulation in particular. The goal of this study was to study the contribution of mesohabenular dopamine to reward induced by electrical stimulation of the dorsal raphe. Male Sprague-Dawley rats were implanted with bilateral cannulae in the lateral habenula and a stimulation electrode aimed at the dorsal raphe nucleus. Using the curveshift paradigm, we measured the rewarding effect of intra-habenular infusions of amphetamine (10-40 μg). Control rats received amphetamine infusions into nucleus accumbens core or shell subregions (1-20 μg). Our findings show that regardless of concentration, intra-habenular amphetamine did not alter brain stimulation reward. Infusions into the nucleus accumbens enhanced the rewarding effectiveness of the stimulation, as previously shown. Our findings suggest that dopaminergic neurotransmission within the lateral habenula does not contribute significantly to the circuitry that mediates the rewarding effect of electrical brain stimulation.

La course d’endurance active le système de récompense (SR) et est reliée aux comportements de recherche alimentaire. L’influence de la leptine sur l’activité physique (AP) volontaire est bien documentée d’un point de vue physiologique, mais très peu en termes d’impact hédonique. La leptine inhibe l’effet récompensant lié à la consommation de nourriture et joue un rôle semblable pour d’autres types de stimuli. La leptine s’arrime à la forme longue du récepteur à la leptine (Leprb) situé sur les neurones à dopamine (DA) et GABA de l’aire tegmentale ventrale (ATV) dans le mésencéphale. Signal transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) est un facteur de transcription important de la cascade de signalisation de la leptine. La phosphorylation de STAT3 n’est détectée que dans une parcelle des neurones DA positifs pour le Leprb, conférant aux neurones DA STAT3-spécifiques des caractéristiques uniques. Nous avons généré un modèle murin invalidé pour STAT3 sélectivement dans les neurones DA (STAT3DAT-KO). La première expérience consistait à évaluer les paramètres métaboliques de base de notre modèle en utilisant les chambres métaboliques Comprehensive Lab Animal Monitoring System (CLAMS), incluant l’activité ambulatoire, le ratio d’échanges respiratoires (RER) et la production de chaleur. Les STAT3DAT-KO sont hyperactives, démontré par une activité locomotrice augmentée, mais aucune variation entre les deux groupes n’est observée pour le RER et la production de chaleur, en plus d’un gain de poids identique. Une stratégie de récupération ciblant la réinsertion de STAT3 dans les neurones DA du système mésolimbique normalise l’AP anciennement plus élevée des STAT3DAT-KO à celle des contrôles, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines, suivant l’accès libre à une roue d’exercice (RE) pour une durée de 4 semaines. L’injection d’un psychostimulant (agoniste du récepteur DA de type 1 (D1R), le Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflète une fonction dopaminergique réduite chez les STAT3DAT-KO. Un test de recherche compulsive de nourriture révèle une suppression de la prise alimentaire chez les deux groupes expérimentaux. Nous démontrons pour la première fois que la motivation alliée à la course d’endurance, indépendamment de la régulation de la prise alimentaire par la leptine, est dépendant d’une signalisation leptine-STAT3 amoindrie dans les neurones DA du système mésolimbique, révélant STAT3 comme élément clé dans la régulation du tonus dopaminergique et des propriétés récompensantes de l’AP. / Endurance running is rewarding and related to food seeking behaviors. Influence of leptin on voluntary physical activity is well documented from a physiological point of view, but little is known about its hedonic impact. Leptin inhibits the rewarding aspects of food consumption and plays a similar role for other types of stimuli. Leptin binds to the long form of the leptin receptor, situated on dopamine (DA) and GABA neurons of the ventral tegmental area (VTA) in the midbrain. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is an important transcription factor of the leptin signalling cascade. Phosphorylation of STAT3 is detected only in a subset of neurons that are positive for the leptin receptor, conferring unique properties to DA STAT3 neurons. We generated a mouse model invalidated for STAT3 selectively in dopamine neurons (STAT3DAT-KO). We first assessed basic metabolic parameters of our model using CLAMS metabolic chambers, including ambulatory acitivity, respiratory exchange ratio (RER) and heat production. STAT3DAT-KO are hyperactive as seen by a higher locomotor activity, but there is no inter-group variation of RER and heat production, and the weight gain is the same. A rescue strategy targeting the reinsertion of STAT3 in DA neurons of the mesolimbic system normalizes physical activity of the STAT3DAT-KO - which was previously much higher - to that of the control mice, following free access to a running wheel for a period of 4 weeks. The injection of a psychostimulant (agonist of the type1 DA receptor (D1R), Chloro-APB-Hydrobromide (SKF 82958)) reflects a reduced DA signalling STAT3DAT-KO. A compulsive food seeking test reveals a suppression of sucrose intake in both experimental groups. We demonstrate for the first time that the motivation allied to endurance running, independently of food intake regulation by leptin, is dependent upon a diminished leptin-STAT3 signalling in DA neurons of the midbrain, revealing STAT3 as a key player in the regulation of DA tone and the rewarding properties of physical activity.

Les récompenses possèdent plusieurs fonctions importantes, liées au plaisir, à la motivation et à l’apprentissage, qui façonnent notre comportement au quotidien. Il est aujourd’hui bien établi que ces fonctions sont prises en charge par un ensemble de régions cérébrales appelé « système de récompense », dont la perturbation peut générer des comportements inadaptés tels que l’addiction. Néanmoins, toutes les récompenses ne sont pas équivalentes, et il n’y a pas lieu de penser que le cerveau répond de façon identique à chacune d’entre elles. Nous avons testé cette hypothèse à l’aide de l’Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf), en adoptant trois angles d’approche différents. Une première expérience s’est concentrée sur la distinction entre récompenses primaires (i.e. ancestrales et concrètes) et secondaires (i.e. évoluées et abstraites), étudiée ici à travers l’exemple des images érotiques et de l’argent. En plus d’un réseau cérébral activé en commun par ces récompenses, nos résultats ont montré une dissociation au sein du cortex orbitofrontal (OFC), recruté spécifiquement dans sa partie postérieure par les récompenses primaires, et spécifiquement dans sa partie antérieure par les récompenses secondaires. Ce résultat soutient l’idée générale d’un gradient de complexité croissante le long de l’axe postéro-antérieur de l’OFC. Dans la deuxième étude, nous avons comparé, au moyen d’une approche méta-analytique quantitative, les activités cérébrales rapportées dans la littérature en réponse à des gains monétaires, des goûts plaisants et des stimuli érotiques visuels. Les résultats obtenus étayent les conclusions de la première étude, et confirment parallèlement l’existence de réponses cérébrales spécifiques à chaque type de récompense. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés au jeu pathologique, en formulant l’hypothèse d’un déséquilibre de la sensibilité aux récompenses monétaires versus non-monétaires. Les résultats obtenus confortent cette prédiction, en suggérant principalement une perturbation du traitement des récompenses non-monétaires dans le striatum ventral des joueurs. Dans l’ensemble, ces résultats apportent un éclairage nouveau sur l’architecture fonctionnelle du système de récompense, à la fois chez des individus sains et des individus joueurs pathologiques / Rewards serve several important behavioural functions related to motivation, pleasure and learning. At the cerebral level, reward processing is thought to rely on a well-defined set of brain regions known as the “reward system”, whose disruption has been linked to maladaptive behaviours such as addiction. However, a wide variety of rewards exists, and there is no reason to think that the brain responds equivalently to all of them. In order to test this assumption, we used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), with three different perspectives. In a first experiment, we investigated the distinction existing between so-called primary (i.e. primitive and concrete) rewards and secondary (i.e. evolved and abstract) rewards, studied here through the examples of erotic pictures and monetary gains. In addition to a common brain network recruited regardless of reward type, our results revealed a functional dissociation within the orbitofrontal cortex (OFC), whose posterior part responded specifically to primary rewards, while its anterior part responded specifically to secondary rewards. Interestingly, this finding supports the idea of a complexity gradient along the postero-anterior axis of the OFC. In a second study, we used a quantitative meta-analytic approach to compare the brain activations reported in the literature in response to monetary gains, pleasant tastes and erotic pictures. The results are in line with the conclusions drawn from the first experiment, and confirm the existence of reward-type-specific responses in the brain. Finally, we conducted a third study focusing on pathological gambling, and aiming to test the hypothesis of an imbalance in the sensitivity to monetary versus non-monetary rewards. The results bring evidence supporting this view, and essentially demonstrate an impaired processing of non-monetary rewards in the ventral striatum of gamblers. Overall, this work sheds new light on the functional architecture of the reward system, both in healthy subjects and pathological gamblers

La récompense a toujours été associée à l’exercice d’un pouvoir sur autrui. Elle est le moyen, conjugué avec la sanction, d’obtenir d’un individu qu’il adopte la conduite attendue par un décideur. La récompense s’est en effet affirmée dans de nombreux systèmes disciplinaires tels que la discipline scolaire, militaire ou encore carcérale. Au sein des rapports de travail, des ouvrages de gestion des ressources humaines de même que des théories de « l’incitation » ou « des motivations » ont bien intégré l’idée d’une récompense comme moyen d’obtenir des salariés une conduite attendue par l’employeur. Sont organisés à cette fin concours d’entreprise ou classement des salariés en fonction de leurs performances ; sont distribués cadeaux, gratifications, primes d’ancienneté, primes d’assiduité, primes d’objectifs, ou encore stock options ; sont enfin favorisées les évolutions professionnelles au moyen de formations, de promotions ou de « parcours de carrière ». Le pouvoir qu’exerce l’employeur sur ses salariés comporte alors une dimension : la récompense. Pourtant, malgré sa banalité pratique et théorique, la récompense paraît avoir été injustement oubliée par le droit et les juristes du travail. L’objet de cette étude est de tâcher de combler cette lacune. La révélation d’un pouvoir de récompenser conduit à revenir sur une certaine conception, largement admise, selon laquelle le pouvoir en droit privé s’exprime par des actes juridiquement contraignants pour autrui. Après avoir livré une définition de la récompense, l’étude a pour ambition de déterminer les qualités de ce pouvoir et d’en décrire le régime. / Reward has always been linked to the exercise of power over others.Combined with sanction, this is the way a decision-maker uses to get somebody to behave properly.Reward has indeed become asserted in many disciplinary systems, such as school, military or prison discipline.Within work relations, human resources studies and “incitative”, or “motivations” theories have perfectly understood the idea of reward as a means for the employer to get the expected behavior from their employees.Thus, contests and employees rating based on their performance are organized; gifts, gratuities, seniority bonus, attendance bonus, premium bonus or stock options may be given; at last, career evolution is facilitated by vocational training, promotions, and career pathways.The power that an employer has on their employees will then have a dimension: reward. However, reward seems to have been unfairly forgotten by law and work jurists despite its practical and theoretical casualty.The aim of this study is to fill this gap.Rewarding leads back to a particular conception, which has largely been accepted, that power within private law is expressed by legally binding acts. After giving a definition of reward, the ambition of this study is to define the qualities of this ability, and then, to describe its functions.

La neurobiologie à l'origine d'un comportement social des consommateurs d'opiacés et des personnes dépendantes reste largement méconnue, entravant le développement de nouveaux traitements efficaces contre les troubles de l'utilisation des opiacés. Cependant, des preuves précliniques récentes suggèrent que le système du facteur de libération de la corticotrophine (CRF) pourrait être impliqué. Dans cette optique, nous avons utilisé la méthode des tâches à trois chambres (3-CH) ainsi qu'une méthode génétique et pharmacologique pour évaluer l’impact de l’administration de la morphine et du sevrage sur le comportement social des souris vis-à-vis de l'utilisation du système CRF. Dans une première série d'expériences, nous avons constaté que les sujets mâles manifestaient un intérêt pseudo-social accru suscité par l'hostilité pendant le sevrage des opiacés, ce qui indiquait les effets à long terme de l'administration chronique de médicaments sur le fonctionnement social normal. Par ailleurs, les femelles ont manifesté moins d’intérêt social lors du sevrage aux opiacés, un phénotype qui reproduit plus facilement ce qui a été observé chez l’homme. Notamment, le déficit en récepteurs CRF1 a complètement sauvé ce dernier déficit social, ajoutant ainsi aux preuves croissantes liant le système CRF aux dysfonctionnements comportementaux induits par la substance. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons étudié plus largement les effets initiaux de la morphine sur les activités « naturellement » gratifiantes. Nous avons constaté qu'une seule et même administration aiguë d'une dose relativement faible du médicament suffisait à la fois à générer une récompense cérébrale et à induire de profonds déficits en intérêt social et en motivation liée à l'alimentation, fournissant ainsi des preuves expérimentales initiales du « détournement » du cerveau. Il est intéressant de noter que l'administration systémique d'antalarmine, antagoniste du récepteur de la CRF, a complètement inversé ce dernier déficit social, ce qui indique que le système CRF joue un rôle essentiel dans la médiation de la diminution de l'intérêt suscité par les substances pour des activités rémunératrices «naturellement» et renforce la notion de potentiel thérapeutique du ciblage de la CRF. / The neurobiology underlying poor social behavior of opiate users and dependent individuals remains largely unknown, hampering the development of noveleffective therapies for opiate use disorders. However, recent pre-clinical evidence suggests that the corticotropin-releasing factor (CRF) system might be involved.In this light, we employed the three-chamber (3-CH) task and genetic/pharmacological approaches to assess the impact of morphine administrationand withdrawal upon social behavior in mice with regard to the CRF system. In a first set of experiments, we found that male subjects displayed increasedhostility-driven pseudo-social interest during opiate withdrawal, indicative of longlasting effects of chronic drug administration upon normal social functioning. On theother hand, female subjects displayed lower social interest during opiate withdrawal, a phenotype that more straightforwardly replicates what observed in humans.Notably, CRF1 receptor-deficiency completely rescued the latter social deficit, adding to the growing evidence linking the CRF system to substance-induced behavioraldysfunctions. In a second set of experiments, we investigated the initial effects of morphine more widely on naturally” rewarding activities. We found that a single, acuteadministration of a relatively low dose of the drug was sufficient to produce brain reward and at the same time to induce profound deficits in social interest and fooddriven motivation, providing initial experimental evidence of “hijacking” of brain reward systems by substances of abuse. Interestingly, systemic administration of the CRF receptor antagonist antalarmin completely reversed the latter social deficit, indicating a critical role of the CRF system in mediating substance-induced decreased interest for “naturally” rewarding activities and strengthening the notion of a therapeutic potential for CRF-targeting pharmacological agents.