Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2013-04-08T15:22:25Z No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-04-08T16:25:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-08T16:25:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_MariaCarolinaCambraiaGuimaroDiniz.pdf: 3847057 bytes, checksum: 0125863da5f90bb3fcf083c0aadcc000 (MD5) / A base da teoria autoimune da doença de Chagas é a rejeição acelerada das células do coração pelos linfócitos efetores do sistema imune. Estudos do nosso Laboratório sugerem que uma transferência de minicírculos de kDNA de T. cruzi para o genoma do hospedeiro pode explicar a origem da patogênese da doença. Mas, como o hospedeiro mamífero retém a infecção chagásica ao longo da vida, decidimos empregar um modelo trans-filo que elimina a infecção e permite analisar com segurança a transferência do kDNA e sua possível relação com a rejeição autoimune do coração chagásico. Aves são refratárias ao Trypanosoma cruzi, mas a infecção pode ser estabelecida na primeira semana, antes do desenvolvimento do embrião. Pintos que eclodem de ovos inoculados com formas tripomastigotas de T. cruzi são livres da infecção, mas retêm DNA do cinetoplasto (kDNA) do parasita no genoma; os exames de PCR revelam positividade para kDNA na ausência de DNA nuclear (nDNA). O kDNA integrado no genoma das aves parentais foi transferido verticalmente para as progênies. A identificação das seqüências de minicírculos integradas no genoma das aves foi feita com auxilio da técnica tpTAIL PCR, e as quimeras kDNA-DNA hospedeiro foram mapeadas em vários cromossomos. Esses resultados também mostraram o kDNA integrado em retroelementos CR1 em 28% das sequências. As mutações foram localizadas em diversos loci, e as mutações nos genes CNNM2, tetraspaninas-18, e distrofina foram analisadas. As bandas desses genes nas hibridizações pelo Southern blot mostraram variações no padrão de migração, e este achado foi atribuído a recombinações e deleção na progênie. Ademais, as estruturas das seqüências nas regiões variáveis dos minicírculos de kDNA nos genes CNNM2 e distrofina dos parentais diferia daquelas presentes nas progênies. Tais diferenças, decorrentes da diversidade dos minicírculos, hitchhiking, recombinações, e mosaicismos sugerem um tipo de herança semiconservativa, não-Mendeliana. As aves kDNA-mutadas desenvolveram cardiomegalia e o exame histopatológico revelou lesão típica da doença de Chagas, com destruição de células cardíacas pelos linfócitos efetores do sistema imune. Aves controle não tinham lesão. Os resultados apresentados sugerem que as mutações de kDNA nos parentais são transferidas verticalmente e fixadas no genoma das progênies, podendo estar associadas às lesões autoimunes no coração do hospedeiro. A origem genética da patogênese da cardiopatia autoimune explica a variabilidade das manifestações clínicas semelhantes à doença de Chagas no modelo das aves sem o parasitismo. / The autoimmune theory suggests an accelerated rejection of heart cells by immune system effectors lymphocytes and Chagas heart disease. Studies of our Laboratory shows that transfer of Trypanosoma cruzi kDNA minicircles to the host genome may explain the origin of the autoimmunity. To eliminate any role played by parasite persistence in the chronic Chagas disease, we used the chicken model to shed light further on the origin of the autoimmune rejection of target cells in the heart. Birds are refractory to T. cruzi but the infection can be established in the early embryo. The inoculation of T. cruzi trypomastigotes into the air chamber of fertile egg generates parasite-free chickens at hatching: The exams revealed the presence of kDNA and absence of nuclear DNA (nDNA). Crossbreeding vertically transferred the kDNA mutations to progeny. The sequencing of minicircle kDNA was made by the tpTAIL PCR technique, and the chimera sequences showed kDNA conserved and variable regions at several chromosomes. These results also revealed that the kDNA integrated into retrotransposons CR1 in 28% of those sequences. The kDNA mutations were mapped to several loci, but the CNNM2, tetraspanin-18 and dystrophin genes were analised with more detail. Southern blot hybridization revealed bands with various migration patterns, possibly, due to recombination and deletion occurring over time. The kDNA mutations in CNNM2 and dystrophin loci showed structural differences in kDNA variable regions in parental and progeny. Additionally to mutation differences stemming from minicircle diversity, hitchhiking, recombination and mosaicisms also account for the semi-conservative, non-Mendelian, pattern observed. The kDNA-mutated birds showed cardiomegaly and the histopathology documented typical Chagas disease lesions, whereby parasite-free target heart cells were rejected by the immune system mononuclear cells. Control birds did not show these lesions. These findings highlight the association between the heart disease and genotype modifications, resulting from the kDNA integrations in the chicken genome. The genetically driven pathogenesis of Chagas-like heart disease explains a gamut of clinical manifestations in the parasite-free chicken model.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / Tradicionalmente o controle da transmissÃo humana do Trypanosoma cruzi à realizado pela aplicaÃÃo de inseticidas de aÃÃo residual. Entretanto, o conhecimento sobre o papel desempenhado por hospedeiros domÃsticos, peridomiciliares e silvestres sÃo fundamentais para a determinaÃÃo da manutenÃÃo e/ou dispersÃo do T. cruzi. Esta pesquisa teve por objetivo caracterizar a importÃncia dos reservatÃrios domÃsticos, peridomiciliares e silvestres na transmissÃo de T. cruzi na zona rural do municÃpio de Tauà (CE), inserido em Ãrea de Caatinga, com Ãnfase nos ambientes colonizados por Triatoma brasiliensis. Dentre os animais domiciliares e peridomiciliares foram considerados cÃes, gatos, suÃnos, caprinos e ovinos de 83 unidades domiciliares (UDs). No ambiente silvestre foi realizada captura e exame de pequenos mamÃferos em trÃs locais, com diferentes graus de antropofizaÃÃo, e tambÃm a captura de triatomÃneos. A pesquisa de infestaÃÃo domiciliar por triatomÃneos foi realizada em 251 UDs. Foram realizados exames parasitolÃgicos diretos em insetos e mamÃferos, sorolÃgicos em animais domiciliares e peridomiciliares, PCR Multiplex em reservatÃrios silvestres e pesquisa de fonte alimentar em insetos silvestres. A proporÃÃo de infecÃÃo para os suÃnos foi de 6% (2/34), ovinos 1% (1/102), gatos 2,4% (1/41), cÃes 38% (20/53). Foram capturados nove espÃcies dentre roedores e marsupiais. O Trichomys laurentius, com 74% (83/112), foi a mais abundante e amplamente distribuÃda no ambiente silvestre, seguida por Kerodon rupestres 10% (11/112) e Didelphis albiventris 3,5% (4/112). Foram capturados 749 triatomÃneos na pesquisa domiciliar, sendo 369 (49,3%) de T. brasiliensis e 377 (50,3%) de Triatoma pseudomaculata. Apenas espÃcimes de T. brasiliensis estavam infectados por T. cruzi (25, 12,8%). Destes 3 (5,9%) estavam no intradomicÃlio e 22 (14%) no peridomicÃlio. Dos 166 triatomÃneos silvestres capturados, 132 (79%) eram ninfas e outros 35 (21%) adultos. Destes, uma ninfa de 5 estÃdio e um macho encontravam-se infectados pelo T. cruzi. O T. brasiliensis partilha o ambiente natural com T. laurentius, K. rupestres, D. albiventris, M. domestica, G. spixii, W. pyrrhorinos, C. semistriatus e M. musculus (animais capturados) e com G. spixii, K. rupestres, T. oreadicus e T. merianae (identificados via fonte alimentar), alÃm de animais observados durante as capturas (Athene cuniculariae e Felis catus) e confirmados via fonte alimentar (C. hircus e G. gallus). A circulaÃÃo do T. cruzi entre o ambiente silvestre, peridomiciliar e intradomiciliar em mamÃferos e insetos enfatiza a possibilidade de ocorrÃncia de casos da doenÃa de Chagas na regiÃo estudada, bem como a dificuldade e real necessidade de seu controle em Ãreas do semiÃrido no Nordeste Brasileiro. / Traditionally, the control of human transmission of Trypanosoma cruzi is accomplished by the application of insecticides with residual action. However, knowledge about the role of hosts domestic and wild outdoor environments are critical for determining the maintenance and / or dispersion of T. cruzi. This study aimed to characterize the importance of domestic reservoirs, wild and peridomestic transmission of T. cruzi in the rural municipality of Taua (EC), inserted in Caatinga area, with emphasis on environments colonized by Triatoma brasiliensis. Among the animals household and neighbors were considered dogs, cats, pigs, goats and sheep 83 housing units (DUs). In the wild capture and examination was performed on small mammals at three sites with different degrees of antropofizaÃÃo, and also the capture of insects. The survey of domiciliary infestation by triatomines was performed in 251 DUs. Direct parasitological examinations were performed in insects and mammals, animals in serologic household and neighbors, Multiplex PCR on wild reservoirs and research of wild food source for insects. The proportion of infection of pigs was 6% (2/34), ovine 1% (1/102), cats 2.4% (1/41) dogs 38% (20/53). We captured nine species among rodents and marsupials. The Trichomys laurentius, with 74% (83/112), was the most abundant and widely distributed in the wild, followed by rock Kerodon 10% (11/112) and Didelphis albiventris 3.5% (4/112). 749 triatomines were captured in the household survey, with 369 (49.3%) of T. brasiliensis and 377 (50.3%) of Triatoma pseudomaculata. Only specimens of T. brasiliensis were infected with T. cruzi (25, 12.8%). Of these 3 (5.9%) were inside the home and 22 (14%) outside the home. Of the 166 triatomines captured, 132 (79%) were nymphs and other 35 (21%) adults. These, a fifth instar nymph and one male were infected with T. cruzi. The T. brasiliensis sharing the natural environment with T. laurentius, K. rock, D. albiventris, M. domestica, G. spixii, W. pyrrhorinos, C. and M. semistriatus musculus (captured animals) and G. spixii, K. cave, T. oreadicus and T. merianae (identified via food source), and animals observed during the catch (Athene cuniculariae and Felis catus) and confirmed via food source (C. hircus and G. gallus). The movement of the T. cruzi between sylvatic, peridomestic household in mammals and insects emphasizes the possibility of cases of Chagas disease in the studied region, as well as the difficulty and real necessity for its control in semi-arid areas in Northeast Brazil.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-10T19:00:38Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Elany Barbosa da Silva.pdf: 3944795 bytes, checksum: 728f42b755d4ced3250c864b0161f5b1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:00:38Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Elany Barbosa da Silva.pdf: 3944795 bytes, checksum: 728f42b755d4ced3250c864b0161f5b1 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2014-06-17 / FACEPE / Doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é uma doença protozoária causada por um parasita hemoflagelado, o Trypanosoma cruzi. É uma infecção parasitária crônica e debilitante que afeta milhões de pessoas no México, América Central e América do Sul. Aproximadamente 25% da população da América Latina está em risco de contrair a infecção. Embora o nifurtimox ainda seja utilizado em alguns países, o único fármaco atualmente disponível no Brasil é o nitro-heterocíclico benznidazol. Este medicamento é eficaz na fase aguda da doença, mas a sua eficácia durante a fase crônica é discutível, o que torna imprescindível a busca por novas drogas anti-T. cruzi. Neste trabalho, realizou-se a concepção, síntese e avaliação da atividade tripanocida de alguns derivados piridil-1,3-tiazol. Estes derivados heterocíclicos foram estruturalmente planejados, explorando o conceito de hibridização molecular entre os anéis piridina e tiazol, que tem revelado propriedades tripanocida. Neste contexto, foi planejada a síntese de uma série de 26 inéditos piridil-1,3-tiazol (LpQM 2a-m; 3a-m) por meio da modificação dos substituintes no nitrogênio do anel tiazol e variação dos substituintes ligados ao anel aromático. A elucidação estrutural foi realizada por meio da utilização de técnicas espectroscópicas de RMN 1H, RMN 13C e IV. A fim de avaliar o potencial antichagásico destes compostos, avaliou-se o efeito anti-proliferativo sobre a forma epimastigota do Trypanosoma cruzi (cepa DM28c) e atividade citotóxica frente as formas tripomastigota da Cepa Y, assim como a citotoxicidade deles sobre esplenócitos de camundongos BALB/c, tendo como drogas de referência o benznidazol e nifurtimox. À exceção dos compostos LpQM 2h e 2k, todas as piridil-1,3-tiazol exibiram atividade citotóxica contra a forma evolutiva tripomastigota superior ao medicamento referência benznidazol. Os derivados LpQM 3d e 3k foram os compostos destaques, CC50 = 1.2 e 1.6 μM, respectivamente. Estes compostos não apresentaram efeitos citotóxicos nas suas concentrações tripanocidas, sendo considerado um bom ponto de partida para o desenvolvimento de novos fármacos antichagásicos.

Submitted by Etelvina Domingos (etelvina.domingos@ufpe.br) on 2015-03-10T19:13:06Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-10T19:13:06Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Diogo Rodrigo Magalhaes Moreira_Tese_De_DOutorado_em_Quimica.pdf: 5150507 bytes, checksum: ee304d7229f7bdcfabbb6c78af2af5d8 (MD5) Previous issue date: 2012-07 / CNPq FACEPE INCT-Dengue / A doença de Chagas é uma infecção parasitária sistêmica causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Em torno de 30–40 % dos pacientes infectados evoluem para a fase crônica sintomática, resultando em cardiomiopatias. O benznidazol é o único medicamento disponível para o tratamento durante a fase aguda e crônica assintomática, contudo não possui eficácia comprovada durante a fase crônica sintomática. O desenvolvimento de novos fármacos úteis no tratamento da doença de Chagas é necessário. Diante do exposto, realizamos o planejamento estrutural e a síntese de inéditas 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) e seus análogos estruturais 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) com o intuito de identificar compostos tripanocidas. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram planejadas na tentativa de observar um aumento nas propriedades tripanocidas de compostos com substituíntes localizados nas posições N3 e C5 do anel tiazolidínico e compreender a relação estrutura versus atividade anti-T. cruzi. Já a construção da série de 2-imino-1,3-tiazóis (44a–t) teve como fundamento investigar o efeito na atividade tripanocida da troca bioisostérica do anel tiazolidínico pelo tiazólico. As 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t), em particular os derivados com uma fenila em N3 (43k–q), apresentaram propriedades inibitórias na atividade catalítica da cruzaína, enquanto que os seus análogos 2-imino- 1,3-tiazóis (44a–t) foram destituídos de tais propriedades. Com a triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas dos compostos (43a–t) e (44a–t) em cultura axênica, foi possível identificar a 2-iminotiazolidina-4-ona (43n) e o 2-imino-1,3-tiazol (44j) como compostos tripanocidas tão potentes quanto o benznidazol em inibir a proliferação de epimastigotas e a viabilidade celular de tripomastigotas da cepa Y, com a vantagem de serem destituídos de toxicidade em esplenócitos na concentração de 100 μg/mL (262 μM). Estes compostos foram capazes de reduzir a infecção e a e invasão, in vitro, de tripomastigotas em macrófagos com potência similar ao observado com o benznidazol. O composto (43n), por via oral na dose de 250 μmol/kg, foi eficaz em reduzir a parasitemia sanguínea em um modelo de infecção aguda pelo T. cruzi. Contudo, com eficácia inferior que o tratamento com o benznidazol na mesma dose; denotando assim a necessidade de otimização de suas propriedades tripanocidas. Para alcançar tais objetivos, as 2-iminotiazolidina-4-onas (43a–t) foram quimicamente reestruturadas, culminando assim com o planejamento e síntese das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j). A triagem, in vitro, das propriedades tripanocidas das 2-iminotiazolidina-4-onas (58a–j) permitiu identificar as principais relações estrutura versus atividade anti-T. cruzi destes compostos, bem como permitiu identificar os compostos (58f) e (58i) como agentes tripanocidas, in vitro, tão potentes quanto o benznidazol. Em especial, o composto (58f) demonstrou propriedade inibitória na atividade catalítica da cruzaína e apresentou eficácia superior ao seu protótipo (43n) em reduzir a infecção pelo T. cruzi tanto em modelos in vitro como in vivo. O composto (58f) apresentou uma vantagem em relação ao seu protótipo (43n), pois este apresentou eficácia similar ao benznidazol em reduzir a parasitemia sanguínea. A estratégia empregada na construção da série (58a–j) logrou sucesso na identificação de compostos co

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:28:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2094_1.pdf: 6846002 bytes, checksum: 1564913631919447ceadbb25b79d7dd0 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A doença de Chagas ainda é um problema concreto e impactante na América Latina, sob múltiplos aspectos vinculados às questões da iniqüidade social e ao processo de globalização. A enfermidade, a despeito de dificuldades financeiras e políticas, tem sido controlada, restando um horizonte de duas ou três décadas necessárias à consolidação do controle, aperfeiçoamento da vigilância e terapia adequada aos indivíduos já infectados. Desde a descoberta da doença de Chagas, em 1909, a procura por uma terapia efetiva para os dois estágios da doença, fase aguda e, principalmente, a fase crônica, é um desafio para muitos pesquisadores. Nos dias de hoje, somente duas drogas estão em uso para o combate da doença de Chagas, o Nifurtimox e o Benznidazol, conhecidos comercialmente por Lampit® e Rochagan®, respectivamente. Esta atual terapia não é efetiva principalmente na fase crônica da doença além de proporcionar vários efeitos adversos. Atualmente, vários trabalhos relatam que compostos que possuem a porção tiossemicarbazona apresentam uma potencial atividade antichagásica devido a uma possível inibição da enzima cruzaína do Trypanosoma cruzi (TCC). A cruzaína é uma enzima responsável pela replicação intracelular do T. cruzi e, devido a esta função, é um alvo explorado para o desenvolvimento de novas drogas potencialmente antichagásicas. Neste trabalho, objetivou-se a síntese, estudos de docking na cruzaína e a avaliação antichagásica de derivados tiossemicarbazônicos e tiazolinônicos. Inicialmente foram sintetizadas aril-4- oxotiazolilhidrazonas onde obtivemos nove compostos. Os produtos obtidos foram submetidos a ensaios de atividade antichagásica in vitro e a estudos de docking na TCC. O estudo revelou que os produtos obtidos apresentaram atividade antichagásica e interação com a cruzaína do T. cruzi. Da série obtida, o composto N-(4-oxo-5-etil-2 - tiazolin-2-il)-N -feniltio-(Z)-etilidenohidrazona (6f) foi o mais promissor, onde mostrou-se ativo em concentrações não citotóxicas às células de mamíferos e apresentou atividade antichagásica comparável com a das drogas de uso padrão utilizadas até hoje, o Nifurtimox e o Benznidazol. Os estudos de docking revelaram que há interação do composto 6f com a TCC de modo semelhante ao benzinidazol e ao ligante 186 . Por último, foram sintetizadas novas Aril-4-Oxotiazolil-hidrazonas que foram submetidas à avaliação da atividade antichagásica in vitro. Foram obtidos quatorze compostos, onde o 2-[(p-metilpeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-metil-1,3- tiazol-4(5H)-ona (6f), 2-[(p-bromofeniltio-(Z)-etilideno) hidrazona]-5-etil-1,3-tiazol- 4(5H)-ona (6i) e o 2-[(feniltio-(Z)-3-butilideno)hidrazona]-1,3-tiazol-4(5H)-ona (6j) apresentaram as melhores atividades antichagásicas. O composto 6j, em concentração não citotóxica a células de mamíferos, apresentou atividade semelhante a dos padrões utilizados, o Nifurtimox e o Benznidazol. Nossos resultados demandam continuidade e nos leva a concluir que tais compostos são promissores no combate a doença de Chagas

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo8502_1.pdf: 2911428 bytes, checksum: b7b6a72d58ce9b3d5158cfc4ff7e9e9c (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A dengue tem se tornado um desafiador problema de saúde pública no âmbito mundial que causa um grave impacto social e econômico, especialmente nas populações mais pobres dos países tropicais e subtropicais. Isto se deve principalmente ao ambiente favorável oferecido por estes locais ao desenvolvimento do mosquito da espécie Aedes aegypti, transmissor do arbovírus causador da doença. Estratégias para erradicação desta arbovirose têm sido focadas no controle da disseminação dos mosquitos vetores através, por exemplo, da utilização de larvicidas os quais interrompem o ciclo evolutivo do Aedes Aegypti, como o organofosforado temefós. Entretanto, seu uso constante tem sido associado ao desenvolvimento de resistência e desequilíbrios indesejáveis em sistemas biológicos. Hidrazonas constituem uma classe de compostos bastante empregadas como ingredientes ativos em métodos para o controle de pragas de insetos na agricultura e horticultura. Tiossemicarbazonas e semicarbazonas pertencem a esta classe e são amplamente exploradas no âmbito da Química Medicinal, devido a sua versatilidade química e ampla gama de atividades biológicas. Na busca pelo desenvolvimento de novos inseticidas larvais foi sintetizada uma série de ariltiossemicarbazonas (36a-g e 36j) e novas fenoximetil-tiossemicarbazonas (37a-g), bem como alguns análogos aril-semicarbazônicos (36h e 36i), através da reação de condensação entre diferentes aldeídos e a tiossemicarbazida ou semicarbazida hidroclorada, respectivamente. Os compostos tiveram suas estruturas químicas elucidadas por intermédio da utilização de técnicas espectroscópicas de RMN e IV. Através de bioensaios larvicidas, foi avaliada a mortalidade causada por estas hidrazonas frente ao estágio L4 das larvas do Aedes aegypti em períodos de 24 e 48 h, para definição das suas CL50 e CL100. Em virtude do grande potencial anti-chagásico apresentado por estas classes de compostos, foi testado também o efeito antiproliferativo dos compostos obtidos contra a forma epimastigota do Trypanosoma cruzi, assim como a toxicidade deles sobre esplenócitos de camundongos. Em relação à atividade larvicida, as tiossemicarbazonas contendo os halogênios Cl e Br ligados ao anel fenílico (36d-f, 37c, 37d, 37f e 37g), além do composto 36a mostraram-se, de forma geral, altamente ativos (CL50 < 50 ppm). A fenoximetil-tiossemicarbazona 37g, por sua vez, revelou-se o inseticida larval mais promissor, pois a CL100 apresentada por ele foi cerca de duas vezes inferior à maior concentração atóxica sobre os esplenócitos de camundongo, denotando que este larvicida em potencial poderá ser utilizado nesta concentração sem causar danos a células de mamíferos. Quanto ao efeito anti-T. cruzi, as tiossemicarbazonas 36c-g, 37c e 37g mostraram-se ativas, no entanto, levando em consideração o índice de seletividade no tratamento da doença de Chagas, as fenoximetil-tiossemicarbazonas 37c e 37g foram consideradas as mais promissoras. Pois além de terem apresentado atividade tripanocida bastante superior à droga de referência no tratamento da doença de Chagas (benznidazol), exibiram citotoxicidade frente a esplenócitos de camundongo similar ou inferior a este padrão. Por outro lado, as semicarbazonas sintetizadas demonstraram atividade larvicida e antichagásica desconsiderável, embora não tenham exibido citotoxicidade contra os esplenócitos

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-11-30T10:18:08Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávia Martins Nascente - 2010.pdf: 2391554 bytes, checksum: a7d1ec1134b4fca537c2e14ba5438b54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-11-30T10:18:42Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávia Martins Nascente - 2010.pdf: 2391554 bytes, checksum: a7d1ec1134b4fca537c2e14ba5438b54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-30T10:18:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávia Martins Nascente - 2010.pdf: 2391554 bytes, checksum: a7d1ec1134b4fca537c2e14ba5438b54 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2010-03-30 / Over a hundred years have passed since the discovery of Chagas disease and it is still a serious challenge to public health. Hemoculture has shown to be an important parasitological method aiming the isolation of Trypanosoma cruzi as well as in doubtful diagnosis and in the validation of the specific therapeutic efficacy. Its repetitive performance is another factor that increases its sensitivity. The aim of this study was to evaluate the parasitaemia profile through serial hemocultures from chronically T. cruzi infected individuals without previous treatment. 50 individuals from both genders (60% males) which had venous blood collected three fold with one month of minimum interval between the collections participated of this study. The technique used was of Chiari et al. & Luz et al. with LIT medium resulting in seven tubes per examination. Resulting in one performed hemoculture the sensitivity was of 32% in the first, 32% in the second sample and 34% in the third. When adding up the cumulative results of three samples the positivity increased to 58% (p=0,016). When we analyzed the parasitaemia profile of the positive hemocultures, 42% were of low parasitaemia (none of the three hemocultures were positive), 30% presented median parasitaemia (one hemoculture positive from the three performed), and 28% presented high parasitaemia (two or more positive hemocultures). When we related the parasitaemia level by hemoculture versus the number of positive tubes by hemocultures we found a direct relation between the parasitaemia and the number of positive tubes. Analyze the number of tubes positive blood culture proves to be sufficient to define the profile of individuals with parasitemia middle and high parasitemia, without the need for serial blood cultures. This can be expedited with the release of results when the clinician intends to make specific treatment. / A hemocultura tem demonstrado ser um importante método parasitológico, tanto de isolamento de Trypanosoma cruzi, quanto nos diagnósticos duvidosos e validação da eficácia terapêutica específica. Sua realização repetidas vezes é outro fator que aumenta sua sensibilidade. O objetivo deste trabalho foi avaliar o perfil de parasitemia por hemoculturas seriadas em indivíduos cronicamente infectados pelo T. cruzi, sem tratamento específico prévio. Participaram 50 indivíduos de ambos os sexos (60% sexo masculino), que realizaram três coletas de sangue venoso, com intervalo mínimo de um mês. A técnica foi de Chiari et al. & Luz et al. com meio LIT, semeando sete tubos por exame. Com uma hemocultura realizada a sensibilidade foi de 32% na primeira amostra, 32% na segunda e 34% na terceira. Com os resultados cumulativos das três amostras a positividade aumentou significativamente para 58% (p=0, 016). Analisando o perfil de parasitemia por hemoculturas positivas, 42% dospacientes foram de baixa parasitemia (nenhuma das três hemoculturas positivas), 30% média parasitemia (uma hemocultura positiva das três realizadas), e 28% elevada parasitemia (duas ou as três hemoculturas positivas). Quando relacionado nível de parasitemia por hemocultura versus número de tubos positivos por hemocultura, encontramos relação direta entre parasitemia e número de tubos positivos. Pacientes que apresentaram uma única hemocultura positiva (média parasitemia) tinham um ou dois tubos positivos; com duas ou três hemoculturas positivas (elevada parasitemia) de três a seis tubos positivos por hemocultura. Analisar o número de tubos positivos por hemocultura demonstra ser suficiente para definir o perfil de parasitemia dos indivíduos com média e elevada parasitemia, sem necessidade de proceder à hemocultura seriada. Com isto pode ser agilizada a liberação do resultado quando o clínico pretende fazer tratamento específico.

Orientadores : Eros Antonio de Almeida, Rogerio de Jesus Pedro / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-02T08:25:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Lima_JosueNazarenode_D.pdf: 31678488 bytes, checksum: 55a8c407bfe83c63b8eeec3c9da12078 (MD5) Previous issue date: 2001 / Resumo: A tripanosomíase sul-americana, mais conhecida como doença de Chagas, é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e é transmitida ao homem, principalmente por insetos hemípteros e por transfusões de sangue e derivados. A doença se distribui geograficamente desde o estado do Texas, ao sul dos Estados Unidos, até o sul da Argentina. Estima-se que na América Latina a infeccão crônica ocorra em 16 a 18 milhões de pessoas. No Brasil essa estimativa é de 3 a 5 milhões. A doença de Chagas se divide em fase aguda e crônica. A fase crônica se classifica em forma indeterminada (50%), cardíaca (30% a 40%), digestiva (7,1% a 18,3%) e outras. A reativação da doença pode ocorrer em indivíduos imunossuprimidos, como tem sido observados em alguns pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (aids). A aids é causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e transmitida, principalmente, pela via sexual e sanguinea. Surgiu no início dos anos 80 e acomete todos os países do globo. Na América Latina estima-se que a epidemia acometa 1,6 milhões de pessoas. No Brasil essa estimativa é de 597 mil pessoas. Este estudo se propôs a avaliar a freqüência de indivíduos infectados pelo T. cruzi e HIV (co-infecção), em acompanhamento médico no Hospital de Clínicas da UNICAMP, no período de 03/1994 a 03/2001. Descreve também o perfil clínico, laboratorial e evolução dos pacientes co-infectados atendidos nesse hospital. Entre os 969 pacientes infectados pelo HIV avaliados, foram realizados 1707 exames sorológicos para doença de Chagas (IFI e/ou ELISA e/ou RFC) e encontrados 22 exames reagentes, em 13 indivíduos. Seguindo o critério estabelecido para definir a co-infecção (realização de pelo menos 2 testes), identificamos 9 indivíduos em 716, definindo-se assim uma freqüência de 1,26% pessoas co-infectadas. Esse número coincide com os dados de prevalência da doença de Chagas na população em geral do Brasil e é maior que os índices entre doadores de sangue (0,77%). Não houve diferenças entre os co-infectados e não co-infectados em relação a cor, local de nascimento e de residência, contagem de linfócitos T CD4+ e carga viral do HIV, assim como ter realizado um ou mais exames ou dois ou mais exames. Houve predomínio de mulheres no grupo dos co-infectados. A média de idade apresentada pelos co-infectados foi maior que o outro grupo. Entre os 24 pacientes identificados como co-infectados no HC/UNICAMP, desde 1991, foi possível avaliar a evolução clínica e laboratorial em 20 casos, sendo 12 mulheres. A idade média do grupo foi 43 anos e mais da metade era de cor branca. Esses pacientes, durante o acompanhamento médico, realizaram, em conjunto, 113 exames sorológicos para doença de Chagas, sendo 89 reagentes, 21 duvidosos e 3 não reagentes. Uma paciente apresentou um exame duvidoso e 3 não reagentes, embora o exame de xenodiagnóstico comprovasse a infecção pelo T. cruzi. A positividade acumulada dos exames de xenodiagnóstico nos co-infectados foi alta (81%) e a intensidade de parasitemia elevada, padrões incomuns entre pacientes com doença de Chagas crônica. Dos 20 pacientes acompanhados, 9 permaneceram na forma indeterminada da doença de Chagas, 7 na forma cardíaca, uma evoluiu da forma indeterminada para a digestiva e 3 tiveram reativação da doença em Sistema Nervoso Central(SNC). Essas 3 reativações foram comprovadas parasitologicamente. Em 4 indivíduos, embora sem comprovação da reativação, houve indícios significativos dessa complicação, com acometimentos em SNC (3 casos) e miocárdio (1 caso). O tratamento específico para a reativação da doença de Chagas foi instituído em 6 indivíduos. A evolução clínica e/ou laboratorial da infecção pelo mv ocorreu em 7 indivíduos. Em 4 casos não foi possível fazer essa avaliação. O tempo médio de acompanhamento dos 20 pacientes foi 35,8 meses, variando de 18 dias a 96 meses. Dos 11 casos com óbitos conhecidos foi possível realizar necrópsia em apenas 3. Um desses era um caso de reativação da doença de Chagas em SNC e isso foi claramente observado nos exames histopatológicos do cérebro. O perfil epidemiológico da aids e da doença de Chagas nos últimos anos, pode estar propiciando a aproximação de ambos os agravos e aumentando as possibilidades de aparecimento de reativações da doença de Chagas entre os pacientes com mv /aids. Esses quadros clínicos apresentam grandes chances de não serem diagnosticados adequadamente, aumentando assim a gravidade e letalidade da doença. Embora no Brasil, até o momento, a coexistência desses agravos seja pequena, nos outros países da América Latina essa fteqüência pode ser maior. Existe, ainda, a possibilidade do aparecimento de casos da co-infecção em países desenvolvidos, devido a grande imigração de indivíduos oriundos de regiões endêmicas para a doença de Chagas. Os exames sorológicos para a doença de Chagas, mesmo quando duvidosos, devem ser valorizados e os exames parasitológicos devem ser realizados / Abstract: The South-American trypanosomiasis, also known as Chagas' disease, is caused by the Trypanosoma cruzi protozoan and is transmitted to human-beings mainly by hemipterous insects ( "bicho barbeiro") and through blood transfusions and blood products. The disease is distributed from the state of Texas, in the south of the United States, to the south of Argentina. In the South America the chronic infection by this disease is estimated to occur in 16 to 18 million people. In Brazil the estimation is from 3 to 5 million people. The disease is divided in two fases the chronic and the acute. The chronic fase can appear, mainly, with undetermined symptoms (50%), cardiac (30% to 40%), digestive (7,1% to 18,3%) and others. The disease reactivation may occur in imunosupressed individuais, as it has been observed in some aids patients. This epidemic, caused by the mv virus, is mainly transmitted by sexual "routes" and through the blood. It appeared in the early 80's and today undertakes 1.6 million people in Latin America. In Brazil it is estimated that 597 thousand people are infected by this virus. This study has a proposal of evaluating the frequency of T. cruzi infected individuaIs and mv co-infection, followed at UNICAMP' s Clínical Hospital, in the period from 03/1994 to 03/2001. It also, describes the clínical, laboratorial profile and the evolution of the co-infected patients being followed in this hospital. It was done 1707 serological exams for Chagas' disease (IFI and/or ELISA and/or RFC) among the 969 mv infected patients evaluated, and 22 reactive exams were found in 13 individuaIs. Following the same criteria established for the co-infection (realization of at least 2 tests), 9 individuaIs out of 716 were identified as co-infected, determining a frequency of 1,26%. This number is the same as the one found in the data for Chagas disease in the general population in Brazil, and higher than the incidence among blood donors (0,77%). There was no differences among the co-infected and not co-infected patients related to color, birthplace or home address, CD4+ T cells, viralload, nor the fact ofhaving done 1 or more exams or 2 or more exams. There was a prevalence ofwomen in the group of co-infected. The average age of the co-infected was higher than in the other group. Among the 24 cases identified as co-infection at UNICAMP's Clínical Hospital since 1991, it was possible to evaluate the clínicaI and laboratorial evolution of20 patients, being 12 of them women. The average age was 43 years old, and more than half of the patients were white. These individuaIs did 113 serological exams, all together, for Chagas' disease. 89 were "reactive", 21 were doubtful and 3 were "no reactive". One ofthe patients had 1 doubtful exam and 3 "no reactive", although the xenodiagnosis showed an infection by T. cruzi. The accumulation ofpositive exams found from the xenodiagnosis in the coinfected individuaIs was high (81%) and the parasitemia intensity was, also, high which is uncommon among Chagas' disease patients. From the 20 patients that were followed, 9 showed the undetermined form ofChagas' disease, 7 showed the cardiac form, 1 developed from the undetermined form to the digestive form, and 3 had a reactivation of the disease in the CNS. These 3 reactivations had parasitological confirmation. In 4 individuais, although there was no laboratorial confnmation of the reactivation, there were significant evidences ofthis complication, with reactions in the CNS (3 cases) and in the myocardio (1 case). The specific treatment for reactivation of Chagas' disease was given to 6 individuais. The clínical and/or laboratorial evolution of the mv infection was observed in 7 individuaIs. It was not possible to make this evaluation in 4 cases. The average time of the follow-up of these patients was 35,8 months, varying from 18 days to 98 months. There was 11 cases of death and it was possible to make necropsi in on1y3 of the cases. One of them was a case of reactivation of Chagas' disease in CNS and that could be clearly observed in the brain histopatologic exams. The epidemiological profile of aids and Chagas' disease in the 1ast years, could be facilitating the approximation of both diseases and increasing the possibilities of reactivation of Chagas' disease in mv patients. These cases have a great chance of not being correctly diagnosed, and therefore seriousness and lethality of the disease. Although in Brazil, up to this moment, the coexistence of these two diseases is little, in other Latin American Countries the ftequency can be higher. There is, also, a possibility of appearance of co-infection cases in developed countries, due to the great immigration of individuals from Chagas' disease endemic regions. The serological exams for Chagas' disease, even when doubtful, must be taken seriously and parasitological exams must be done / Doutorado / Clinica Medica / Doutor em Clínica Médica

Orientador : Humberto de Araujo Rangel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-14T08:35:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Corsini_AntonioCarlos_M.pdf: 2453146 bytes, checksum: b67a778446b3d92cdf1583c84cc8463c (MD5) Previous issue date: 1975 / Resumo: Não informado / Abstract: Not informed. / Mestrado / Imunologia / Mestre em Ciências Biológicas

Orientador : Humberto de Araujo Rangel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-07-14T12:43:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Loureiro_IvanaVieiradeMello_M.pdf: 5425204 bytes, checksum: a58fd97e6a7727ce38a09eb4a462b8be (MD5) Previous issue date: 1985 / Resumo: O trabalho teve a finalidade de verificar o efeito da variação da dose do inoculo de T. cruzi (entre ¿10 POT. 1¿ e ¿10 POT. 5¿) sobre: a) O tempo de evolução necessário para atingir o pico parasitêmico; b) O nível de parasitemia; c) O tempo médio de sobrevida a infecção. Numa segunda etapa estudou-se a interferência do soro anti-T. cruzi sobre a mortalidade, parasitemia e tempo de evolução necessário para atingir o pico parasitêmico. Os resultados demonstraram que: 1) Existe uma relação linear entre o logaritmo da dose e o dia do pico parasitêmico. Esta relação pode ser expressa pela seguinte fórmula: y=b.ax; 2) Não há diferença significativa entre os níveis de parasitemia dos animais inoculados com diferentes doses de tripomastigotas sanguícolas, exceto com o inoculo de ¿10 POT. 5¿ parasitas; 3) O tempo de sobrevida é função do número de parasitas inoculados; 4) A inoculação do soro anti-T. cruzi (obtido em camundongos (CBA X 'C IND. 57¿BL)¿F IND. 1¿ em fase crônica (6 semanas de infecção), mostraram que: 4a) Animais tratados com 0,25 ml de soro anti-T. cruzi, 1 hora antes de receber ¿10 POT. 5¿ tripomastigotas não mostraram alterações significativas no tempo para a parasitemia atingir o pico embora o número de parasitas tenha sido significativamente menor. Entretanto, apresentaram um aumento na média de sobrevivência à infecção... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Not informed. / Mestrado / Imunologia / Mestre em Ciências Biológicas