Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

Background: It has been suggested that there is an association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and the neuropathology of Alzheimer’s disease (AD). However, little is known about the role of BDNF in subjects with mild cognitive impairment (MCI). In the present study, we investigated BDNF serum levels in healthy elderly, amnestic MCI, and mild to moderate AD patients in order to identify a possible role for this neurotrophin in preclinical and early stages of AD. Methods: BDNF serum levels were measured by sandwich-ELISA in healthy elderly (n=20), amnestic MCI patients (n=15) and AD patients (n=25), 12 mild and 13 moderate. MMSE scores, level of education and age were analyzed for a possible correlation with BDNF levels. Results: BDNF serum levels were significantly different between MCI patients and healthy subjects (p=0.003); MCI and mild AD patients (p=0.023); and MCI and moderate AD patients (p=0.050). BDNF showed no correlation with MMSE scores, age or level of education. Limitations: The small sample size in the present investigation could be a limitation. However, we carried out a power calculation that showed values higher than 80% for a confidence level of 95%. Conclusion: The fact that BDNF serum levels differentiated amnestic MCI patients from healthy elderly and AD patients suggests a possible role for BDNF as a preclinical biomarker of AD.

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:05:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000438183-Texto+Completo-0.pdf: 1878896 bytes, checksum: 1f08bfc6e7ffe54e3816aea2d06e7d3a (MD5) Previous issue date: 2012 / Introduction: Aging is a life cycle stage that may be associated with higher or lower limits imposed by the years. Among these limitations we find the presence of different degrees of cognitive impairment, particularly memory, affecting the daily activities and may interfere with the functioning of the individual. Despite the knowledge that the aging indicate a positive association between serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), hippocampal volume and cognitive functions, very few studies explore these aspects together. However the association between these three aspects and their relationship to changes in activities of daily living was not found in the literature reviewed. Objectives: To investigate the relationship between serum levels of BDNF, hippocampal volumes, memory performance and functionality in a sample of elderly. Subjects and Methods: Forty-nine subjects of both sexes, right handed, aged from 60 years were selected from examinations of hippocampal volumetry (Magnetom Vision Plus 1. 5 T) requested by the neurologist from complaints of forgetfulness. To the exclusion criteria was applied a short scale in Portuguese-validated Structured Clinical Interview, SCID-IV-TR (Structured Clinial Interview For DSM-IV-TR) that allows the diagnosis of major mental disorders (mood episodes, psychosis, abuse substances, anxiety and somatoform disorders). It was also an exclusion criterion: deafness, blindness and mental retardation. To assess cognitive deficits was administered the mini mental state examination (MMSE). In the evaluation of verbal memory (logical memory) and visual (visual reproduction), early and late was applied to the Wechsler Memory Scale (WMS-R), and the Verbal Learning Test of Rey assessing learning immediate recall and recognition later. For the functional assessment of activities of daily living scales were applied functional Katz and Lawton. After application of these tests were submitted to the elderly collection, fasting, 5 ml of blood by venipuncture and forwarded it to the laboratory of immunology at the industry-HSL PUCRS to be subsequently carried out the analysis of BDNF serum using sandwich Kit - ELISA. Thus, this study examined the relationship between the levels of BDNF with the results of hippocampal volumetry and memory performance and functionality that this sample of elderly. Results: Considering the comparison between BDNF and volume of the hippocampus was detected statistically significant positive correlation, indicating that the lower serum levels of BDNF was related with shrinkage of the hippocampus, both on the right (r = 0. 407, p <0. 001) and the left (r = 0. 593, p <0. 001). When BDNF was compared to MMEE, there was also a significant correlation (r = 0. 493, p <0. 001). In the analysis between BDNF and tests related to memory, all associations were significant and positive, indicating that poor performance on memory tests Rey Verbal, and WMS-R (ML) I was significantly correlated to lower values of serum levels of BDNF, respectively, (r=0,555; p<0,001) and (r=0,589; p<0,001). A similar correlation was observed comparisons between BDNF and Lawton (r = 0. 511, p <0. 001). Considering the comparison between volumetry of the hippocampus and tests related to memory, there was a significant positive association in virtually all tests assessed, namely, REY Verbal (r = 0. 555, p <0. 001) REY VERBAL R (r = 0. 531, p <0. 001), functional scale (r = 0. 374, p 0, 008) and MMEE (r = 0. 358, p 0. 012). A volumetric reduction of the hippocampus was associated with decrease of memory. Conclusion: Our findings suggest a possible association between reductions in BDNF serum levels, shrinkage of the hippocampus, episodic memory deficits, and dysfunction in activities of daily living. It should be noted, therefore, the potential diagnostic power of BDNF, when associated with hippocampal volumetric MRI, memory test and evaluation functional. They will become reliable biomarkers of neurodegenerative diseases associated with aging, especially in its early stages, as a rule, there are only changes in memory. / Introdução: O envelhecimento é uma fase do ciclo vital que pode cursar com maior ou menor limitação imposta pelo decorrer dos anos. Dentre estas limitações podemos encontrar a presença de diferentes graus de declínio cognitivo, particularmente da memória, comprometendo as atividades de vida diária e interferindo na funcionalidade do indivíduo. Estudos do envelhecimento indicam uma associação entre os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), volume hipocampal e funções cognitivas. No entanto a associação entre esses três aspectos e suas correspondências nas modificações das atividades de vida diária, não foi encontrada na literatura revisada. No entanto a associação entre esses três aspectos e suas correspondências nas modificações das atividades de vida diária, não foi encontrada na literatura revisada. Objetivos: Verificar a relação entre os níveis séricos do BDNF e os volumes hipocampais, o desempenho de memória e a funcionalidade em uma amostra de idosos. Sujeitos e Métodos: Quarenta e nove sujeitos de ambos os sexos, destros, com idade a partir de 60 anos foram selecionados a partir dos exames de volumetria hipocampal (Magnetom Vision Plus de 1,5 T) solicitados pelo neurologista a partir de queixas de esquecimentos. Para os critérios de exclusão foi aplicada uma escala breve validada em português– Entrevista Clínica Estruturada, SCID- IV-TR (Structured Clinial Interview For DSM-IV-TR) que permite o diagnóstico dos principais transtornos mentais (episódios de humor, psicose, abuso de substâncias, transtorno de ansiedade e somatoformes). Também foi critério de exclusão: surdez, cegueira e retardo mental. Para avaliar os déficits cognitivos foi aplicado o mini exame do estado mental (MMEE). Na avaliação da memória verbal (memória lógica) e visual (reprodução visual), imediata e tardia foi aplicada a Escala de Memória de Wechsler (WMS-R), além do teste do Aprendizado Verbal de Rey que avalia aprendizado de memória imediata e de reconhecimento tardio. Para a avaliação funcional das atividades da vida diária foram aplicadas as escalas funcionais de Katz e de Lawton. Após a aplicação destes testes os idosos foram submetidos à coleta, em jejum, de 5 ml de sangue por venopunção e este encaminhado ao laboratório do setor de imunologia do HSL-PUCRS para, posteriormente, ser realizada a análise do BNDF sérico utilizando o Kit sandwich – ELISA. Desta maneira, este estudo analisou a relação dos níveis de BDNF com os resultados da volumetria hipocampal e o desempenho da memória e da funcionalidade nesta referida amostra de idosos. Resultados: Considerando a comparação entre BDNF e volumetria do hipocampo, foi detectada correlação estatística significativa e positiva (p<0,001), indicando que, quanto menor os níveis séricos do BDNF menor o volume do hipocampo, tanto o direito (r=0,407; p<0,001) quanto o esquerdo (r=0,593; p<0,001). Quando o BDNF foi comparado ao MMEE, a correlação positiva e significativa também ocorreu (r=0,493; p<0,001). Nas análises das associações entre o BDNF e os testes referentes à memória, todas estas se mostraram significativas e positivas, indicando que um pior desempenho nos testes de memória do REY Verbal R (evocação tardia) e na memória verbal (evocação imediata), se correlacionaram a valores menores dos níveis séricos do BDNF, respectivamente (r=0,555; p<0,001) e (r=0,589; p<0,001). Correlação semelhante foi evidenciada nas comparações entre BDNF e Lawton (r=0,511; p<0,001). Considerando a comparação entre volumetria do hipocampo e os testes referentes à memória, houve associação positiva significativa em praticamente todas as relações avaliadas, REY VERBAL (r=0,555; p<0,001), e REY VERBAL R (r=0,531; p<0,001), na escala funcional (r=0,374; p=0,008) e MMEE (r=0,358; p=0,012) menor a volumetria do hipocampo. Conclusão: Nossos resultados mostram que as reduções observadas nos níveis de BDNF séricos se associam com a diminuição do volume do hipocampo, com déficits da memória episódica e disfunções nas atividades da vida diária. Destaca-se, portanto, o potencial do BDNF, quando associado à volumetria hipocampal por RM, e aos testes de memória e de avaliação funcional, como marcadores importantes na identificação precoce de déficits cognitivos-funcionais, frequentemente presentes nas doenças neurodegenerativas relacionadas ao processo de envelhecimento.

Existem crescentes evidências sobre a contribuição da liberação de noradrenalina (NA) central na consolidação das memórias. Teoricamente, o Núcleo do Trato Solitário (NTS) recebe informações e diversos estímulos periféricos, que são então projetados ao Núcleo Paragigantocelular (PGi). Este, por sua vez, utiliza neurotransmissores, predominantemente excitatórios, para influenciar a ativação do Locus Coeruleus (LC). Então, o LC envia projeções noradrenérgicas ao hipocampo e à amígdala, influenciando os processos mnemônicos. Aqui nós demonstramos que a inibição pelo muscimol do NTS, PGi ou LC até 3 horas após o treino na tarefa de reconhecimento de objetos (RO) impede a consolidação da memória medida 24 h após o treino. Adicionalmente, a infusão de timolol, um antagonista de receptores β-adrenérgicos, na região CA1 do hipocampo também impede a consolidação deste tipo de memória. A infusão de NA na região CA1 do hipocampo não altera a retenção da memória, mas, reverte o prejuízo causado pela inibição do NTS, PGi ou LC. A infusão de NMDA no LC após a inibição do NTS ou PGi também reverte essa amnésia. Concomitantemente, verificamos que a inibição NTS, PGi ou LC bloqueia o aumento da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês brain-derived neurotrophic factor) que ocorre 120 min após o treino na tarefa de reconhecimento de objetos na região CA1 do hipocampo. Também a infusão de NA na região CA1 do hipocampo após a inibição do NTS, PGi ou LC ou de NMDA no LC após a inibição do NTS ou PGi promovem novamente o aumento do BDNF120 min após o treino no RO. Com isso conclui-se que a ativação da via NTS-PGi-LC-Hipocampo é necessária para que ocorra consolidação da memória de RO, na qual desempenha um papel o BDNF hipocampal. / There is evidence of the contribution of brain noradrenaline release (NA) to memory consolidation. The Nucleus of the Solitary Tract (NTS) receives information originated by peripheral stimuli and projects to the Paragigantocellularis Nucleus (PGi), which influences the Locus Coeruleus (LC) through excitatory neurotransmitters. The LC sends noradrenergic projections to the hippocampus and amygdala, influencing the memory processes. Here we show that inhibition by muscimol of NTS, PGi or LC up to 3 h after object recognition training impairs the consolidation of the memory measured 24 h later. Additionally, the infusion of timolol in the CA1 region of hippocampus also inhibits consolidation of this type of memory. The infusion of NA into the CA1 region of hippocampus does not alter memory consolidation of this task, but reverts the deleterious effect of NTS, PGi or LC inhibition. The infusion of NMDA in LC after inhibition of NTS or PGi also reverts the amnesia. Concomitantly, the inhibition of NTS, PGi or LC blocks the increase of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression in CA1 that occurs 120 min after training in the object recognition task. Further, the infusion of NA in CA1 after inhibition of NTS, PGi or LC; or of NMDA in LC after inhibition of NTS or PGi promotes the BDNF increase seen 120 min after object recognition training. Thus, it is concluded that the activation of NTSPGi- LC-Hippocampus pathway is necessary for consolidation of the object recognition memory, and hippocampal BDNF is involved in this process.

Diferentes modelos experimentais podem ser empregados no estudo da injúria às fibras nervosas periféricas, sendo este um modelo de dor neuropática. Inúmeros estudos vêm relatando a participação de espécies reativas de oxigênio (EROs) no processamento da informação nociceptiva e na perpetuação de anormalidades decorrentes da secção nervosa periférica (Kim et al, 2004; Gao et al, 2007). A informação nociceptiva percorre desde centros de processamento espinais até as regiões mais superiores do neuroeixo, incluindo o córtex cerebral. Neste sentido, alguns pesquisadores observaram que a axotomia periférica promove alterações em regiões supraespinais (Pankova, 2009; Taschibana et al, 2008). Porém são escassos ou mesmo inexistentes os trabalhos que avaliam o envolvimento das espécies reativas e das defesas antioxidantes neste modelo experimental, nas regiões encefálicas e, especialmente, em distintas espécies animais, o que proporcionaria uma abordagem comparativa. Assim, este trabalho avaliou parâmetros de estresse oxidativo e defesas antioxidantes em regiões encefálicas de duas espécies distintas de vertebrados, rãs e ratos, em condições basais e após a secção do nervo isquiático. Para tanto se empregaram ratos Wistar e rãs Rana catesbeiana, machos, adultos, os quais foram separados nos seguintes grupos experimentais: controle (animais sem qualquer manipulação cirúrgica) e desnervados (animais com secção do nervo isquiático). As diferentes espécies foram mortas por decapitação aos três e sete dias após os procedimentos cirúrgicos. Nos ratos ainda separou-se um grupo sham (animais onde o nervo foi exposto, porém não seccionado), sendo estes mortos nos mesmos intervalos de tempo. As estruturas nervosas centrais escolhidas para estudo foram o neocórtex e tronco encefálico, nos ratos, e prosencéfalo e tronco encefálico nas rãs. Para avaliação dos parâmetros oxidativos realizaram-se as medidas das atividades antioxidantes das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa transferase (GST), além da quantificação do teor de ácido ascórbico e grau de lipoperoxidação nas regiões encefálicas das diferentes espécies. No encéfalo de ratos e rãs em estado basal, a SOD e o ácido ascórbico apresentaram valores semelhantes entre as espécies, com concentração de ácido ascórbico ligeiramente maior em tronco encefálico de rãs. As atividades da GST e CAT foram peculiares entre as espécies de animais, sendo o valor da atividade da CAT aproximadamente o dobro daquele observado em rato nas duas regiões encefálicas, e o da GST maior apenas no prosencéfalo de rãs. Aos três dias após a secção do nervo isquiático, observou-se aumento significativo da lipoperoxidação nas duas regiões encefálicas de ratos, porém nas rãs este acréscimo foi observado aos 3 e 7 dias no prosencéfalo e apenas aos 3 dias no tronco encefálico. Nos ratos a atividade da CAT aumentou apenas no córtex, não mostrando qualquer modificação significativa nos tecidos de rãs. A enzima SOD mostrou aumento em sua atividade nas duas regiões encefálicas de ratos nos períodos experimentais em estudo, mas teve esta atividade reduzida nas regiões encefálicas de rãs aos 3 dias após a axotomia periférica. Os ratos do grupo sham também mostraram aumentos em seus valores de lipoperoxidação nas regiões estudadas, mas apenas aos 3 dias após a lesão. Os valores de ácido ascórbico não variaram significativamente nas regiões do encéfalo de ratos, mas tiveram aumento significativo nas regiões de rãs aos 7 dias. Diferentemente dos ratos, as regiões encefálicas de rãs diminuíram a atividade da GST aos 3 dias após a secção nervosa periférica. Estes resultados mostram que a secção nervosa periférica, bem como as diferentes intensidades de estimulação nociceptiva (grupos sham e desnervado), é capaz de alterar o estado redox das células em estruturas encefálicas de distintas espécies de vertebrados. Além disso, a injúria nervosa periférica parece ativar diferentes mecanismos de defesa antioxidante no encéfalo de rãs e ratos.

O uso abusivo e a dependência de álcool têm sido definidos e redefinidos por várias organizações. O que se pode observar é que a compulsão por ingerir álcool, com diminuição do controle para limitar a ingesta, são características comuns à maioria das definições de dependência e adição de álcool. Este comportamento é o resultado da associação entre propriedades reforçadoras positivas e negativas obtidas com o uso crônico de uma dada substância. Nesse contexto, as intersecções entre dependência química e dor são frequentes, e dessa co-morbidade surgem novas complexidades, até então inexistentes nas apresentações isoladas de dor e adição. Entre os pacientes com dor crônica, o álcool aparece como a substância mais comumente abusada. Podemos verificar também que diversos fatores modulam tanto a resposta nociceptiva quanto os aspectos relacionados ao alcoolismo, entre esses fatores podemos citar BDNF e IL-10. BDNF é uma neurotrofina envolvida na sobrevivência e na recuperação neuronal, já a IL-10 é uma interleucina que exerce um importante papel na recuperação e reparo de processo inflamatório, sendo, portanto, anti-inflamatória. Para tratar o alcoolismo e prevenir recaídas, faz-se necessário o uso de tratamentos que possam englobar o máximo de sintomas relacionados à abstinência e, nesse contexto, a Passiflora incarnata L. é uma planta que possui atividade terapêutica em potencial visto que apresenta vários usos tradicionais, muitos deles coincidentes. Nossos resultados demonstraram que a retirada de álcool aumenta o limiar nociceptivo e decresce a resposta nociceptiva, levando a analgesia. Este efeito pode estar relacionado ao aumento nos níveis centrais de BDNF e IL-10. O tratamento com extrato de Passiflora incarnata pode reverter a analgesia observada após a retirada de álcool, mas este efeito não tem correlação com níveis de BDNF e IL-10. / The alcohol abuse and addiction have been defined and redefined by various organizations. The compulsion to drink alcohol with a decreased control to limit the intake, are common characteristics observed to most definitions of alcohol dependence and adding. This behavior is the result of the association between positive and negative reinforcing properties obtained with the chronic use of a substance. In this context, the intersections between addiction and pain are frequent, and from this comorbidity new complexities arise that did not exist in isolated presentations of pain and addiction. Among patients with chronic pain, alcohol appears as the most commonly abused substance. We also found that several factors modulate both the nociceptive response and the matters related to alcoholism among these factors we can mention BDNF and IL-10. BDNF is a neurotrophin involved in neuronal survival and recovery, while IL- 10 is an interleukin that plays an important role in the recovery and repair of an inflammatory process, thus being anti-inflammatory. To treat alcoholism and prevent relapses, it is necessary to use treatments that may encompass as much related to withdrawal symptoms as possible and, in this context, Passiflora incarnata L. is a plant that has potential therapeutic activity since it present several traditional uses, many of them coincident. Our results showed that the removal of the alcohol increases nociceptive threshold and decreases the nociceptive response, leading to analgesia. This effect may be related with increased central levels of BDNF and IL-10. Treatment with Passiflora incarnata extract can reverse the analgesia observed after alcohol withdrawal, however this effect does not correlate with levels of BDNF and IL-10.

Meduloblastoma é o tumor maligno intracranial mais comum em crianças. A desregulação da sinalização BDNF/TrkB tem sido associada a aumento da proliferação, invasão e resistência a quimioterapia, em diversos tipos de câncer, incluindo tumores de sistema nervoso. No entanto, seus efeitos biológicos e relevância clínica em meduloblastoma não estão compreendidos. Neste estudo foram analisados os efeitos do inibidor seletivo de TrkB, ANA-12, na viabilidade, sobrevivência e ciclo celular de linhagens de meduloblastoma humano. Este estudo demonstrou que o bloqueio seletivo de TrkB reduziu significativamente a viabilidade e sobrevivência de linhagens celulares representativas de diferentes subgrupos moleculares de meduloblastoma. Estes resultados fornecem uma base racional para investigar a inibição de TrkB como uma nova e potencial estratégia para o tratamento de meduloblastoma. / Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor. Deregulation of BDNF/TrkB signaling has been associated with increased proliferative capabilities, invasiveness and chemo-resistance in several types of cancer. However, the relevance of this pathway in MB remains unknown. Here, we show that the selective TrkB inhibitor ANA-12 markedly reduced the viability and survival of human cell lines representative of different MB molecular subgroups. These findings provide a rationale to further investigate TrkB inhibition as a potential novel strategy for MB treatment.

Introdução: A epilepsia é uma doença caracterizada principalmente pela recorrência espontânea de crises não provocadas que podem ser desencadeadas por vários fatores. A relação entre epilepsia e comorbidades psiquiátricas é reconhecida há séculos, no entanto, o amplo espectro de comorbidades neuropsiquiátricas tem sido mais apropriadamente investigado ao longo dos últimos anos. É plausível pensar em mecanismos genéticos e epigenéticos que possam estar ligados ao desenvolvimento da epilepsia e/ou pelo menos aos transtornos psiquiátricos na epilepsia, uma vez que a associação entre algumas formas de epilepsia e comorbidades psiquiátricas são altamente prevalentes. BDNF é membro da família das neurotrofinas, sendo crucial nos sistemas neurotransmissores. Acredita-se que pode desempenhar um papel na patogênese e resposta a tratamentos em diferentes doenças neuropsiquiátricas. A serotonina tem influência sobre o equilíbrio inibitório/excitatório cortical e subcortical, participando em vários processos fisiológicos e patológicos do cérebro, fato que, acredita-se que pode estar relacionado a epileptogênese. A metilação é o mecanismo de mudança epigenética mais estudado e sua ocorrência na região promotora de um gene pode levar ao silenciamento das suas funções. Objetivos: Avaliar o perfil de metilação da região promotora dos genes BDNF e SLC6A4 em uma amostra de pacientes com diagnóstico de epilepsia do lobo temporal e um grupo controle, comparando esse perfil com características clínicas e psiquiátricas que podem estar associadas à doença. Métodos: Foram analisados 172 pacientes com epilepsia do lobo temporal (ELT), selecionados no Ambulatório de Epilepsia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Nesta amostra, um total de 139 foram avaliados por entrevista estruturada de acordo com os critérios comtemplados pelo DSM-IV. Primeiramente averiguou-se a relação entre o status de metilação dos promotores dos exons I e IV do gene BDNF e a possível correlação com ELT. Outra análise realizada buscou avaliar o perfil de metilação nos promotores dos genes BDNF e SLC6A4 em pacientes com epilepsia do lobo temporal com ou sem comorbidades psiquiátricas associadas. A análise de metilação foi realizada pelo método de High Resolution Melting seguido por sequenciamento. Resultados: Pacientes com epilepsia mostraram ter o promotor do éxon I do gene BDNF mais metilado enquanto que o éxon IV mostrou uma prevalência do perfil não metilado quando comparado aos controles. Não houve diferenças entre o status de metilação e as características clínicas dos pacientes com epilepsia estudados. Com relação à segunda análise, o status metilado em relação aos promotores do gene SLC6A4 e BDNF foi encontrado em 17 pacientes (12,2%) e o não metilado ocorreu em 122 pacientes (87,8%). Não houve diferenças estatísticas entre status de metilação dos promotores e as principais características do TLE. Não houve diferenças significativas em relação as comorbidades neuropsiquiátricas estudadas. Conclusão: Observamos alterações seletivas na metilação do DNA em regiões promotoras do gene BDNF. Não houve diferenças significativas quanto ao padrão de metilaçao e as características clínicas dos pacientes com epilepsia. A contribuição da metilação seletiva em BDNF e SLC6A4 para epileptogênese, características da epilepsia ou comorbidades psiquiátricas associadas à epilepsia precisa ser melhor explorada. / Background: Epilepsy is a disorder primarily characterized by the spontaneous recurrence of unprovoked seizures that can be triggered by multiple factors. The relationship between epilepsy and psychiatry comorbidities has been recognized for centuries. However, the wide spectrum of neuropsychiatric comorbidities has been more precisely investigated over the past years. It is plausible to think that genetic and epigenetic mechanisms may be linked to the development of psychiatric disorders in epilepsy, since the association between some forms of epilepsy and psychiatric comorbidities are highly prevalent. BDNF is a member of the neurotrophin family, being crucial in neurotransmitter systems. It is believed that it may play a role in pathogenesis and treatment response in different neuropsychiatric disorders. Serotonin has an influence on the inhibitory / excitatory cortical and subcortical balance participating in various physiological and pathological processes in the brain, and it is believed that may be related to epileptogenesis. Methylation mechanism is the epigenetic change most studied and its occurrence in the promoter region of a gene can lead to the silencing of their functions. Objectives: To evaluate the methylation profile of the promoter region of BDNF and SLC6A4 genes in a sample of patients diagnosed with temporal lobe epilepsy and a control group, comparing this profile with clinical and psychiatric characteristics that may be associated with disease. Methods: A total of 172 patients with temporal lobe epilepsy (TLE) were analyzed, selected at the Epilepsy Outpatient Clinic of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). In this sample, a total of 139 structured interview were evaluated according to the criteria contemplated by the DSM-IV. First analysis examined the relationship between the methylation status of the promoter of exons I and IV of the BDNF gene with TLE. Further analysis was sought to evaluate the methylation profile in the promoters of BDNF and SLC6A4 genes in patients with temporal lobe epilepsy with or without psychiatric comorbidities associated. Analyses were performed by High Resolution Melting method followed by sequencing. Results: Patients with epilepsy showed more methylated status in exon I promoter of BDNF gene and exon IV showed a prevalence of unmethylated profile when compared with controls. There were no differences between the methylation status and clinical characteristics of the patients with epilepsy. Regarding the second analysis, methylated status at the promoters of SLC6A4 and BDNF genes was found in 17 patients (12.2%) and non-methylated status occurred in 122 patients (87.8%). There were no statistical differences between methylation status of the promoters and the main features of TLE or the presence of neuropsiquiatrric comorbidities. Conclusion: It is believed that selective changes in DNA methylation in BDNF promoter regions may turn out to highlight the relation of epigenetic factors in epilepsy. The contribution of selective BDNF and SLC6A4 methylation to epileptogenesis, epilepsy characteristics or psychiatric comorbidities in epilepsy needs to be further explored.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Desportos, Programa de Pós-graduação em Educação Física, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-25T21:50:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 293189.pdf: 1744133 bytes, checksum: f7f77a6d86f30d1eb6c52f839f229b38 (MD5) / Indivíduos que sofrem de depressão frequentemente apresentam uma hiperatividade no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal resultando em concentrações elevadas de cortisol sanguíneo. Um dos principais sintomas dessa condição é a anedonia. Há evidências que o treinamento físico pode ser utilizado como tratamento para desordens depressivas. Nesse contexto, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito de um protocolo de treinamento aeróbio no comportamento depressivo, anedonia, induzida pela administração repetida de dexametasona. O estudo foi realizado com ratos adultos Wistar machos divididos em quatro grupos: controle (C), exercício (E), dexametasona (D) e dexametasona + exercício (DE). O treinamento físico consistiu de nado (1 h/dia, 5 dias/semana) por três semanas, com sobrecarga correspondente a 5% da massa corporal (esta intensidade é correspondente a 70% da máxima fase estável de lactato, portanto, exercício físico aeróbio). Os animais receberam injeções diárias e subcutâneas de dexametasona (D/DE; 1,5mg / Kg) ou salina (C/E). Foi realizado em paralelo, como controle, um experimento com antidepressivo clássico, fluoxetina, no qual os animais foram divididos em 2 grupos, fluoxetina (F) (10mg / Kg via gavagem) e dexametasona + fluoxetina (DF) (10mg / Kg de fluoxetina via gavagem 1,5mg / Kg de dexametasona via administração subcutânea). Os animais tratados com dexametasona caracterizaram-se pela redução na massa corporal, nas concentrações de corticosterona no sangue, na síntese de colesterol e na massa das glândulas adrenais, bem como, demonstraram anedonia, medida comportamental avaliada através do teste de preferência pela sacarose. Adicionalmente, foi observado no hipocampo destes animais oxidação do DNA, aumento no conteúdo e na expressão de BDNF, acompanhado este por um aumento no mRNA da citocina IL-10. O protocolo de treinamento previniu estas alterações de forma similar ao antidepressivo fluoxetina, provavelmente por um mecanismo que envolve o aumento nas concentrações de testosterona. Estes dados apontam que o treinamento físico pode ser uma importante ferramenta para a prevenção e tratamento de desordens depressivas. Palavras-chave: Treinamento físico; teste de preferência a sacarose; dexametasona; BDNF; testosterona; IL-10 elevada.